Hướng dẫn điều trị của ADA/EASD đều nhấn mạnh tầm quan trọng trong việc kiểm soát đường huyết tích cực trên bệnh nhân nhập viện điều trị ĐTĐ typ 2, đặc biệt trên các đối tượng bệnh nhân cấp cứu và có bệnh cấp tính mắc kèm. Việc kiểm soát đường huyết sẽ ảnh hưởng đến kết quả điều trị cũng như các biến chứng gặp phải trên bệnh nhân ĐTĐ và làm kéo dài thời gian điều trị của bệnh nhân. Kiểm soát đường huyết tích cực sẽ làm giảm tỷ lệ tử vong do nhồi máu cơ tim, giảm nguy cơ biến chứng vi mạch và làm giảm nguy cơ biến chứng gặp các bệnh như bệnh lý võng mạc, bệnh thận và thần kinh [40]. Nghiên cứu UKPD-nghiên cứu lớn nhất và dài nhất thực hiện trên bệnh nhân tiểu đường typ 2-chỉ ra mỗi 1% HbA1C giảm làm giảm 21% bệnh nhân tử vong liên quan đến ĐTĐ, 14% tử vong do mọi nguyên nhân và nhồi máu cơ tim, 43% trong phẫu thuật cắt bỏ hoặc tử vong do bệnh mạch máu ngoại biên, 37% giảm nguy cơ biến chứng vi mạch [72]. So với các thuốc điều trị ĐTĐ đường uống thì insulin làm giảm HbA1C với tỷ lệ cao nhất (1,5-3,5%) [28], do đó insulin được khuyến cáo sử dụng trên các bệnh nhân ĐTĐ
typ 2 điều trị trong viện đặc biệt bệnh nhân nhập viện ở tình trạng cấp cứu hoặc có bệnh cấp tính, các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 đường uống chỉ được sử dụng khi bệnh nhân được kiểm soát đường máu ổn định [15],[74],[44]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, insulin được chỉ định lựa chọn trên 139 bệnh nhân chiếm 55,8%, vẫn có một tỷ lệ lớn bệnh nhân được sử dụng các thuốc điều trị ĐTĐ đường uống. Nguyên nhân là do bệnh nhân được sử dụng insulin để đưa đường máu về mức chấp nhận được, sau đó sẽ được chuyển sang điều trị các thuốc ĐTĐ đường uống. Bên cạnh đó, tại khoa phần lớn bệnh nhân vào viện vì bệnh lý tim mạch là chính nên đường máu của bệnh nhân đã được kiểm soát ổn định, vì thế các thuốc điều trị ĐTĐ đường uống vẫn được chỉ định với tỷ lệ lớn.
Như đã phân tích ở mục 4.1.2.3 – đặc điểm của phác đồ lúc bệnh nhân mới nhập viện, insulin tiêm truyền tĩnh mạch chậm được khuyến cáo sử dụng trên bệnh nhân ĐTĐ vào viện với tình trạng cấp cứu. Trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có bệnh cấp tính mắc kèm thì khuyến cáo ngừng sử dụng các thuốc ĐTĐ đường uống mà sử dụng insulin trong quá trình điều trị. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 14 bệnh nhân cấp cứu (10,1%) được chỉ định insulin tiêm truyền tĩnh mạch chậm, trên bệnh nhân có bệnh cấp tính tỷ lệ này chiếm 17,2%.
Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng insulin do đã sử dụng insulin trước đó chiếm tỷ lệ lớn nhất chiếm 29,5%. Bệnh nhân đã điều trị bằng insulin ở nhà được khuyến cáo tiếp tục điều trị bằng insulin khi nhập viện. Sử dụng chế độ SSI (sliding scale insulin) trong thời gian dài không được khuyến cáo sử dụng do nguy cơ gây hạ đường huyết, thay vào đó chế độ insulin “basal-bolus-correction” được khuyến cáo sử dụng với tính hiệu quả và an toàn được chứng minh trên nhiều nghiên cứu. Trên những bệnh nhân này cần khai thác và đánh giá chế độ liều và mức liều insulin sử dụng ở nhà để có lựa chọn liều hợp lý khi sử dụng insulin trong bệnh viện. Người ta nhận thấy một tỷ lệ bệnh nhân bị hạ đường huyết khi điều trị với insulin ở bệnh viện cùng với mức liều insulin điều trị ở nhà [43],[74]. Như vậy, việc khai thác tiền sử, thuốc đã sử dụng của bệnh nhân trong điều trị ĐTĐ typ 2 một cách cụ thể và
chi tiết - bao gồm cả loại thuốc và mức liều sử dụng - khi bệnh nhân nhập viện một lần nữa khẳng định vai trò trong việc đánh giá bệnh nhân và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp nhằm đạt hiệu quả điều trị cao và hạn chế nguy cơ hạ đường huyết.
Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi vẫn có 14 bệnh nhân không rõ lý do sử dụng insulin. Việc lựa chọn thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố, cách sử dụng này căn cứ nhiều vào kinh nghiệm điều trị của bác sĩ. Hơn thế, do đề tài được tiến hành hồi cứu nên mức độ thu thập thông tin của chúng tôi không thể tránh khỏi những hạn chế.
4.2.5. Phân tích sử dụng metformin 4.2.5.1. Lựa chọn metformin 4.2.5.1. Lựa chọn metformin
Những CCĐ nghiêm ngặt của metformin đã gây ra một số hạn chế sử dụng metformin trong điều trị bệnh ĐTĐ. Những nghiên cứu ở Anh đã chỉ ra rằng các bác sĩ có xu hướng không tuân thủ các chống chỉ định của metformin. Tại Southampton, 54% trong tổng số 89 bệnh nhân điều trị với metformin có CCĐ. Trong phân tích gần đây của Dundee trên 1.847 bệnh nhân được điều trị với metformin cho thấy 24,5% (452 bệnh nhân) có CCĐ với metformin [37]. Tại Đức, 73% trong tổng số 308 bệnh nhân sử dụng metformin có ít nhất một CCĐ và không có trường hợp nào nhiễm toan acid lactic [41]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân sử dụng metformin có CCĐ là 30,2%.
Các CCĐ của metformin đều có liên quan đến nguy cơ nhiễm toan acid lactic. Phần lớn các trường hợp metformin gây nhiễm toan acid lactic là trên các đối tượng bệnh nhân có tình trạng thiếu oxy mô như nhồi máu cơ tim, suy tim, shock, hoặc nhiễm trùng cấp.
Trong nghiên cứu có 44 bệnh nhân ĐTĐ kèm suy tim được chỉ định metformin chiếm một tỷ lệ khá cao 25,6%. Những bệnh nhân này sẽ có nguy cơ cao nhiễm toan acid lactic. Ở Mỹ, năm đầu tiên khi metformin được sử dụng trên thị trường đã ghi nhận được 47 bệnh nhân điều trị với metformin có nhiễm toan acid lactic (tỷ
lệ xấp xỉ 5 ca/100000 bệnh nhân), trong đó có 18 bệnh nhân bị suy tim [58]. Ghi nhận con số này từ năm 1980-1995 ở Saskatchewan, Canada là 9/100000 bệnh nhân/1 năm [71]. Người ta cho rằng, trên bệnh nhân suy tim thường có kèm rối loạn về chức năng thận và bệnh nhân thường chỉ vào viện khi có các rối loạn về hệ thống tuần hoàn - thời gian đó vừa đủ dẫn tới tăng nồng độ acid lactic. Đồng thời, trên bệnh nhân suy tim thường có dùng các thuốc lợi tiểu quai – làm giảm thể tích và giảm lưu lượng máu đến thận. Những nguyên nhân này làm tăng nguy cơ nhiễm toan acid lactic trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 kèm suy tim khi sử dụng metformin. Hơn nữa, bài học kinh nghiệm từ phenformin-1 dẫn chất biguanid ra đời trước metformin - bị rút khỏi thị trường do nguy cơ cao gây nhiễm toan acid lactic (40- 64/100000 bệnh nhân/1 năm), nên metformin bị chống chỉ định trên bệnh nhân suy tim. Tuy nhiên, một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng metformin không chỉ an toàn mà còn làm giảm tỷ lệ tử vong trên bệnh nhân suy tim. Một nghiên cứu hồi cứu tiến hành trên 16.417 bệnh nhân ĐTĐ nhập viện với những triệu chứng đầu tiên của suy tim với thời gian theo dõi trong vòng 1 năm, kết quả cho thấy ở nhóm bệnh nhân sử dụng metformin nguy cơ tử vong thấp hơn 13% và nguy cơ tái nhập viện thấp hơn 8% so với nhóm bệnh nhân không được nhận thuốc điều trị ĐTĐ - nhóm làm tăng nhạy cảm của insulin. Hơn nữa, tỷ lệ tái nhập viện do nhiễm toan acid lactic là tương tự nhau ở nhóm bệnh nhân không sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ (2,6%) và nhóm bệnh nhân sử dụng metformin trong suốt quá trình điều trị (2,3%, p = 0.4) [56]. Tương tự, một nghiên cứu khác tiến hành trên 1.833 bệnh nhân ĐTĐ kèm suy tim cũng ghi nhận tỷ lệ tử vong trên bệnh nhân sử dụng đơn trị metformin hay kết hợp metformin và sulfonylurea thấp hơn so với sử dụng đơn trị sulfonylurea [32]. Tiếp đó có hàng loạt các nghiên cứu chứng minh sự an toàn và vai trò làm giảm tỷ lệ tử vong của metformin trên bệnh nhân ĐTĐ có kèm suy tim [33],[67],[34]. Người ta cho rằng cơ chế cải thiện đường máu của metformin có thể cải thiện được các triệu chứng của suy tim. Metformin không chỉ làm giảm đề kháng insulin, giảm cân mà còn cải thiện chức năng nội mô, quá trình chuyển hóa
lipoprotein, stress oxy hóa và sự bất thường các yếu tố đông máu. Do đó, metformin làm giảm những yếu tố nguy cơ gây ra những biến chứng mạch máu lớn trên bệnh nhân suy tim. Điều này đã được ghi nhận trong nghiên cứu của UKPDS trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 bị thừa cân [73]. Đồng thời, quá trình hoạt hóa AMP- kinase làm tăng hấp thu glucose ở cơ tim sẽ làm cải thiện chức năng tâm thất và tăng năng lượng hoạt động cho tim. Mặt khác, tỷ lệ bệnh nhân nhiễm toan acid lactic trên bệnh nhân ĐTĐ kèm suy tim có điều trị metformin ghi nhận được rất ít và chưa có một cơ chế rõ ràng nào nên chống chỉ định metformin trên bệnh nhân suy tim đã gây ra những hạn chế trong điều trị trên bệnh nhân ĐTĐ kèm suy tim – tỷ lệ bệnh nhân này ngày càng gia tăng, chiếm 25-40% bệnh nhân ĐTĐ [21]. Mặc dù, các nghiên cứu này mới chỉ dừng lại ở mức độ hồi cứu, chưa thể rút ra một kết luận nào chắc chắn, nhưng hiện nay Canada và FDA đã rút chống chỉ định này trên nhãn của metformin. Như vậy, vấn đề sử dụng metformin trên bệnh nhân suy tim vẫn còn đang có rất nhiều tranh cãi và metformin vẫn được coi là “vô tội cho đến khi được chứng minh là có tội” khi sử dụng trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có kèm suy tim.
Ngoài ra, trong nghiên cứu của chúng tôi có 8 bệnh nhân ĐTĐ có nhồi máu cơ tim gần đây được sử metformin (4,6%). Phần lớn bệnh nhân được dùng insulin sau đó mới chuyển sang dùng metformin. Nghiên cứu DIGAMI I đã chỉ ra rằng trên bệnh nhân ĐTĐ có nhồi máu cơ tim cấp sử dụng insulin truyền tĩnh mạch chậm, sau đó tiếp tục phác đồ insulin tiêm dưới da sẽ làm giảm tỷ lệ tử vong của bệnh nhân và mặc dù không có lý do cụ thể nhưng metformin không được khuyến cáo sử dụng lại [65]. Tuy nhiên một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng metformin có hiệu quả trên bệnh nhân có ĐTĐ typ 2 có nhồi máu cơ tim, với cơ chế tương tự như trên bệnh nhân suy tim [69]. Do đó, trong một số trường hợp khi bệnh nhân đã ổn định, metformin vẫn được lựa chọn điều trị và không nhất thiết lựa chọn insulin nếu đường máu của bệnh nhân vẫn được kiểm soát tốt bằng metformin. Tuy nhiên, việc
lựa chọn sử dụng metformin trong trường hợp này phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm điều trị của bác sĩ.
4.2.5.2. Giám sát sử dụng metformin căn cứ vào chức năng thận của bệnh nhân
Metformin thải trừ qua thận ở dưới dạng không đổi, khi có bất kỳ sự thay đổi nào về chức năng thận cũng sẽ dẫn tới sự thay đổi nồng độ metformin trong máu và dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm toan acid lactic. Do đó, nhiều hướng dẫn điều trị ĐTĐ đã khuyến cáo giám sát điều trị sử dụng metformin trên bệnh nhân có chức năng thận suy giảm, đặc biệt metformin còn CCĐ trên những bệnh nhân suy thận nặng. Theo ADA/EASD metformin thực sự an toàn trừ trường hợp eGFR < 30ml/phút/1,73m2 [28]. Theo IDF, cần giám sát chức năng thận trên bệnh nhân sử dụng metformin khi eGFR < 45ml/phút/1,73m2
[44]. NICE cho rằng cần giám sát sử dụng metformin khi nồng độ creatinin > 130µmol/l (eGFR<45ml/phút/1,73m2
), dừng metformin khi nồng độ creatinin > 150 µmol/l (eGFR < 30ml/phút/1,73m2
) [62]. Hướng dẫn điều trị ĐTĐ của Canada cần giám sát sử dụng khi eGFR < 60ml/phút/1,73m2, CCĐ khi eGFR < 30ml/phút/1,73m2.Tương tự, hướng dẫn điều trị ĐTĐ của Úc, CCĐ metformin khi eGFR<30ml/phút/1,73m2
, giám sát sử dụng khi eGFR< 30-45ml/phút/1,73m2. Tuy nhiên, việc sử dụng metformin trên bệnh nhân suy thận vẫn chưa được đánh giá một cách toàn diện và thiếu sự thống nhất giữa các hướng dẫn điều trị ĐTĐ. Việc hạn chế sử dụng metformin quá nghiêm ngặt trên những đối tượng bệnh nhân này sẽ dẫn tới một số trường hợp ngừng thuốc sớm cũng như không sử dụng - điều này sẽ gây ra những khó khăn trong việc kiểm soát điều trị ĐTĐ do tỷ lệ bệnh ngày càng gia tăng và metformin là một lựa chọn ưu tiên hàng đầu trong điều trị ĐTĐ. Do đó, việc lựa chọn một căn cứ chuẩn hợp lý để đánh giá sử dụng metfomin với bệnh nhân có chức năng thận suy giảm nhằm hạn chế nhỏ nhất những nguy cơ, những tác dụng không mong muốn cũng như những trường hợp không được sử dụng điều trị metformin không hợp lý là cần thiết. Hướng dẫn điều trị của NICE đảm bảo được các yếu tố đó và đã được để nghị lựa chọn sử dụng để đánh giá sử dụng metformin căn cứ vào chức năng thận
[53]. Vì vậy, nghiên cứu của chúng tôi đã lựa chọn hướng dẫn điều trị của NICE để đánh giá sử dụng metformin căn cứ vào chức năng thận. Kết quả 131/172 bệnh nhân ghi nhận sử dụng metformin được giám sát chức năng thận trong quá trình điều trị. Phần lớn bệnh nhân có nồng độ creatinine ≤ 130 µmol/L trong suốt quá trình điều trị chiếm tỷ lệ 77,1% - liều metformin không cần hiệu chỉnh. Với những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm trong suốt quá trình điều trị hoặc chức năng thận thay đổi trong quá trình điều trị thì liều metformin không được hiệu chỉnh, metformin vẫn được sử dụng trên bệnh nhân có nồng độ creatinh ≥ 150 µmol/L. Tuy nhiên, các bệnh nhân này đều được giám sát chức năng thận.
Nhiều nghiên cứu đã ghi nhận, metformin vẫn được sử dụng trên bệnh nhân có suy giảm chức năng thận. Trong một nghiên cứu cắt ngang của Mỹ, 15,3% bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có eGFR < 60ml/phút/1,73m2
được sử dụng metformin, trong đó có 4,5% bệnh nhân sử dụng metformin có nồng độ creatinin > 1,4 và 1,5 mg/dL tương ứng với nữ và nam [50]. Một kết quả khác được báo cáo bởi Viện sức khỏe và dinh dưỡng quốc gia Mỹ, có 32,2% bệnh nhân được điều trị với metformin có nồng độ creatinin < 1,5mg/dl, trong khi đó có 13,4% bệnh nhân điều trị với metformin có nồng độ creatinin>1,5 mg/dl [48]. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng mức độ lactate không phụ thuộc vào nồng độ metformin. Nhiễm toan acid lactic thường xảy ra trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 và mức độ là như nhau khi sử dụng các thuốc điều trị ĐTĐ khác [23]. Hơn thế, nồng độ metformin cao không tuyến tính với mức độ nặng của nhiễm toan acid lactic cũng như tỷ lệ tử vong gây ra do nhiễm toan acid lactic [70].
Như vậy, việc sử dụng metformin trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận vẫn chưa được nghiên cứu một cách đầy đủ và còn nhiều tranh cãi. Tuy nhiên, để đảm bảo hiệu quả điều trị và tính an toàn cho bệnh nhân, việc lựa chọn và sử dụng metformin căn cứ vào chức năng thận vẫn cần được lưu ý và giám sát chặt chẽ.
KẾT LUẬN
Sau khi đánh giá 249 bệnh án của bệnh nhân điều trị ĐTĐ tại khoa Nội tim mạch bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108, chúng tôi rút ra kết luận như sau:
1. Khảo sát sử dụng thuốc trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2
Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
- Tuổi trung bình của mẫu nghiên cứu là 68,51 ± 11,25 tuổi, bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) chiếm tỷ lệ lớn 63,5%. Tỷ lệ bệnh nhân nam mắc bệnh ĐTĐ typ 2 nhiều hơn bệnh nhân nữ 1,6 lần. 224 bệnh án được ghi nhận đầy đủ về cân nặng và chiều cao, bệnh nhân có thể trạng bình thường chiếm tỷ lệ lớn 47,8%. Các bệnh lý về tim mạch, THA là các bệnh lý thường gặp trên bệnh nhân ĐTĐ với các tỷ lệ tương ứng 49% và 74,7%. Phần lớn bệnh nhân có tiền sử ĐTĐ, chỉ có 30 bệnh nhân (14,3%)