Các thuốc gặp trong mẫu nghiên cứu đều là những thuốc được IDF, ADA khuyến cáo sử dụng trong điều trị ĐTĐ typ 2.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, metformin được chỉ định với tần suất nhiều nhất chiếm 69,1%. Không những hiệu quả trong việc kiểm soát tốt đường máu, metformin còn không gây tăng cân, không gây hạ glucose máu, giảm lipid máu và làm giảm nguy cơ tim mạch [51]. Đồng thời, giá thành của metfomin rất hợp lý. Đó là lý do tại sao metformin được lựa chọn đầu tay trong điều trị ĐTĐ và sử dụng với tần suất lớn. Hiện nay, 94% các hướng dẫn điều trị ĐTĐ trên thế giới đều lựa chọn metformin là thuốc đầu tay trong điều trị ĐTĐ, bao gồm cả hướng dẫn điều trị của ADA/EASD, IDF [42].
Nhóm sulfonylurea cũng được chỉ định với tỷ lệ khá cao chiếm 41%. Hoạt chất được sử dụng chính là gliclazid. Ưu điểm của gliclazid là tác dụng chọn lọc trên thụ thể SUR1 của tụy, giúp giảm thiểu các tác dụng không mong muốn – là hoạt chất được sử dụng phổ biến nhất trong nhóm sulfonylurea hiện nay. Gliclazid được bào chế dưới dạng viên nén tác dụng kéo dài nên bệnh nhân chỉ cần dùng 1 lần/ngày - rất thuận tiện trong sử dụng.
Insulin cũng được sử dụng với tần suất lớn, đặc biệt là insulin hỗn hợp 70/30 chiếm 51,4%. Bên cạnh đó, trong nghiên cứu của chúng tôi có 5 bệnh nhân sử dụng các thuốc điều trị ĐTĐ mới bao gồm vildagliptin(1,2%) và sitagliptin (0,8%). Hai thuốc này đã được FDA Hoa Kỳ phê chuẩn chỉ định sử dụng trong điều trị ĐTĐ typ 2 và đưa ra thị trường vào năm 2006 và 2007 với tên biệt dược Januvia (sitagliptin) và Galvus (vildagliptin). Hiện nay có thêm chế phẩm Saxagliptin với tên biệt dược Onglyza cũng được FDA chấp thuận trong điều trị ĐTĐ vào tháng 7/2009. Như vậy, trong vòng 3 năm FDA đã chấp thuận cho 3 thuốc mới nhóm DPP4 trong điều trị ĐTĐ typ 2. Tuy nhiên, hiện nay chưa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả và an toàn của các thuốc này. Hơn thế, giá thành sản phẩm còn đắt và nằm ngoài danh mục bảo hiểm y tế của viện nên thuốc được sử dụng với tần suất nhỏ.
4.1.2.3. Đặc điểm của phác đồ điều trị ĐTĐ lúc bệnh nhân mới nhập viện
Khác với phác đồ điều trị ngoại trú trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2, insulin được khuyến cáo sử dụng trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 phải nhập viện, ngay cả trên những bênh nhân chưa từng được sử dụng trước đó [43],[74].Trên những bệnh nhân cấp cứu, những bệnh nhân không ăn được, bệnh nhân cần cải thiện đường máu (bệnh nhân phẫu thuật), hướng dẫn điều trị của ADA và IDF khuyến cáo sử dụng insulin tiêm truyền tĩnh mạch chậm ngay từ đầu và duy trì đường huyết ở mức 7,8-10 mmoL/l [44],[15],[74]. Đường máu của bệnh nhân nên được giám sát chặt chẽ mỗi 1-2 giờ cho đến khi ổn định. Sau đó, bệnh nhân sẽ được chuyển sang dùng insulin tiêm dưới da. Với insulin nhanh được tiêm dưới da trước 1-2 giờ trước khi ngừng insulin tiêm truyền tĩnh mạch chậm; với insulin tác dụng trung bình và chậm nên tiêm trước 2-3 giờ [43]. Trên đối tượng bệnh nhân ĐTĐ vào viện với nguyên nhân từ một bệnh cấp tính khác, do lo ngại trong việc chậm trễ đạt mục tiêu hạ glucose máu mong muốn gây ảnh hưởng xấu đến kết quả điều trị của bệnh nhân, các thuốc đường uống được khuyến cáo ngừng sử dụng và khuyến cáo sử dụng insulin ngay khi bệnh nhân nhập viện [74]. Trong nghiên cứu của chúng tôi 14 bệnh nhân vào
viện trong tình trạng cấp cứu đều được sử dụng insulin nhanh tiêm truyền tĩnh mạch chậm (100%) bằng bơm tiêm điện trong vòng từ 1-2 ngày, sau đó được chuyển sang dùng humulin 70/30 tiêm dưới da. Trong khi đó, trên bệnh nhân ĐTĐ có mắc kèm các bệnh cấp tính thì chủ yếu được dùng humulin 70/30 tiêm dưới da (87,5%) – theo đúng khuyến cáo điều trị.
Trên đối tượng bệnh nhân nhập viện điều trị ĐTĐ thông thường, insulin vẫn được khuyến cáo sử dụng. Nghiên cứu của chúng tôi, insulin được sử dụng với tần suất 30,3% trên những đối tượng bệnh nhân này - nguyên nhân phần lớn là do bệnh nhân có tiền sử sử dụng insulin ở nhà. Lựa chọn phác đồ thuốc uống ngay khi nhập viện cũng chiếm một tỷ lệ lớn, phác đồ đơn trị chiếm 36,4%, phác đồ đa trị 2 thuốc uống chiếm 21,8%. Vấn đề sử dụng thuốc uống trên bệnh nhân điều trị nội trú hiện nay vẫn chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá. Bệnh nhân điều trị nội trú có nhiều chống chỉ định với các thuốc đường uống như trên bệnh nhân cấp cứu không ăn được hay metformin có CCĐ trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, bệnh nhân dùng chất cản quang…Tuy nhiên, trên những bệnh nhân ổn định thì thuốc điều trị ĐTĐ đường uống có thể được sử dụng tiếp nối với các chỉ định điều trị ngoại trú. Trường hợp bệnh nhân có đường máu không kiểm soát được thì nên ngừng sử dụng các thuốc điều trị ĐTĐ đường uống và chuyển sang dùng insulin kết hợp với điều chỉnh chế độ ăn [43].
Đặc biệt, trong nghiên cứu của chúng tôi có 4 bệnh nhân (1,9%) được chỉ định phác đồ đa trị 3 thuốc có insulin ngay sau khi vào viện – điều này có thể do lựa chọn theo kinh nghiệm điều trị của bác sĩ. Theo hướng dẫn điều trị ĐTĐ của ADA và Canada, với những bệnh nhân vào viện không trong tình trạng cấp cứu, insulin vẫn được ưu tiên khuyến cáo sử dụng nhưng việc điều trị vẫn phải phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm lâm sàng của bác sĩ do ảnh hưởng của nhiều yếu tố. Do đó, việc lựa chọn phương pháp điều trị có thể khác nhau trên từng bệnh nhân.
4.1.2.4. Tương tác thuốc gặp trong mẫu nghiên cứu giữa các thuốc điều trị ĐTĐ với các thuốc điều trị bệnh mắc kèm với các thuốc điều trị bệnh mắc kèm
Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu là bệnh nhân thuộc nhóm người cao tuổi nên ngoài ĐTĐ bệnh nhân còn mắc nhiều bệnh khác. Hơn nữa, điều trị ĐTĐ không chỉ dừng lại ở việc kiểm soát đường huyết của bệnh nhân mà phải kiểm soát cả huyết áp và mỡ máu của bệnh nhân. Do đó, nguy cơ xảy ra tương tác thuốc rất lớn và ở các mức độ khác nhau. Tỷ lệ bệnh nhân gặp tương tác thuốc chiếm 75,5% và tương tác hay gặp phải chủ yếu là tương tác giữa các thuốc điều trị ĐTĐ với thuốc điều trị THA, điều trị suy tim và điều trị rối loạn lipid máu.
Trong nghiên cứu này, tương tác gặp với tần suất lớn là tương tác giữa gliclazid, insulin và các thuốc ACE với tỷ lệ tương ứng là 33,5% và 41,5%. Hiện nay, cơ chế của tương tác này vẫn chưa được hiểu rõ và vẫn còn gây nhiều tranh cãi. Một số báo cáo đã được ghi nhận về nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng ACE cùng insulin và nhóm sulfonylurea. Ngược lại có một vài nghiên cứu can thiệp đã chỉ ra rằng ACE không liên quan đến nguy cơ hạ đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ. Nghiên cứu UKPD đã chỉ ra rằng số lượng bệnh nhân hạ đường huyết không khác nhau giữa nhóm sử dụng atenolol 50-100mg/ngày và nhóm sử dụng captopril 25- 50mg/ngày. Nhiều tác giả cho rằng nguy cơ hạ đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường sử dụng ACE là rất thấp và không đáng kể so với lợi ích mà nhóm thuốc này mang lại trong bệnh tiểu đường [20]. Hơn nữa, rất nhiều hướng dẫn điều trị THA ở bệnh nhân tiểu đường hiện nay đã khuyến cáo sử dụng ACE trong điều trị [44],[15]. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi tần suất gặp tương tác này là tương đối lớn vì vậy để đảm bảo tính an toàn cho bệnh nhân nên giám sát chặt chẽ đường huyết của bệnh nhân trong quá trình điều trị kết hợp các thuốc điều trị ĐTĐ và ACE, đặc biệt trên bệnh nhân có chức năng thận suy giảm.
Tương tác giữa metformin, insulin và indapamid gặp với tỷ lệ nhỏ (6,4% và 3,2% tương ứng). Các thuốc lợi tiểu làm ảnh hưởng đến quá trình kiểm soát đường huyết do chúng có thể gây tăng đường huyết, gây không dung nạp glucose và làm
trầm trọng hơn bệnh tiểu đường. Thêm nữa, các thuốc lợi tiểu làm giảm sự thải trừ ở thận gây tăng nguy cơ nhiễm toan acid lactic trên bệnh nhân dùng metformin. Do đó cần giám sát đường huyết của bệnh nhân chặt chẽ khi sử dụng các thuốc này đồng thời. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này tỷ lệ gặp tương tác này nhỏ.
Tương tác giữa metformin và furosemid gặp với tần suất lớn 31,9% - tương tác ở mức độ nhẹ. Cơ chế của tương tác tương tự cơ chế giữa metformin và indapamid.Một nghiên cứu được tiến hành trên người khỏe mạnh đã chỉ ra rằng furosemid làm tăng Cmax và AUC của metformin tương ứng 22% và 15% mà không có bất kỳ sự thay đổi nào về độ thanh thải. Khi nồng độ metformin tăng có nguy cơ làm tăng nguy cơ nhiễm toan acid lactic [25]. Cần giám sát bệnh nhân khi sử dụng đồng thời hai thuốc này. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ gặp tương tác này tương đối lớn nên cần lưu ý giám sát bệnh nhân khi có sự kết hợp các này thuốc này.
Tương tác giữa metoprolol với insulin gặp với tần suất 7,4%. Các thuốc chẹn beta thường ức chế một số phản ứng sinh lý bình thường và gây ra hạ đường huyết. Cụ thể, ức chế quá trình phân giải glycogen và quá trình huy động glucose. Do đó, khi sử dụng kết hợp với insulin có thể gây ra hạ đường huyết. Nguy cơ hạ đường huyết gặp ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ sử dụng thuốc chẹn beta không chọn lọc cao hơn là nhóm bệnh nhân ĐTĐ sử dụng thuốc chẹn beta chọn lọc. Bên cạnh đó, sự kết hợp hai thuốc có thể gây ra nguy cơ tăng huyết áp [20]. Do đó, cũng cần giám sát bệnh nhân trong quá trình điều trị.
Tương tác metformin và digoxin gặp với tần suất 5,9%. Digoxin là một thuốc cation, cạnh tranh bài tiết ở ống thận với metformin nên làm giảm thải trừ metformin, làm tăng nồng độ metformin. Tương tác này hiện nay vẫn chưa có một báo cáo nào cụ thể nhưng trên các bệnh nhân suy tim thường có khả năng xuất hiện cao nguy cơ nhiễm toan acid lactic nên cũng cần phải giám sát bệnh nhân trong quá trình điều trị và điều chỉnh mức liều metformin [25].
Tương tác giữa metformin, insulin với nhóm quinolon (ciprofloxacin và levofloxacin) chiếm tỷ lệ tương ứng 5,9% và 7,4%. Các kháng sinh nhóm quinolon khi dùng cùng với insulin và các thuốc điều trị ĐTĐ sẽ dẫn tới nguy cơ hạ đường huyết. Hiện nay, cơ chế này chưa được rõ ràng nhưng người ta cho rằng quinolon có thể làm tăng bài tiết insulin từ tụy và có liên quan tương tác dược động học hoặc dược lực học với các thuốc điều trị ĐTĐ đường uống. Tương tác này được ghi nhận cả trên bệnh nhân dùng quinolon đường tiêm truyền tĩnh mạch và đường uống điều trị nội trú và ngoại trú. Khắc phục tương tác này bằng cách ngừng dùng quinolon hoặc dùng octreotide [49],[39].
4.2. Phân tích sử dụng thuốc
4.2.1. Phân tích tính tiếp nối trong việc quản lý bệnh nhân ĐTĐ trên cơ sở so sánh phác đồ tiếp tục điều trị ngoại trú với phác đồ điều trị trước khi bệnh nhân sánh phác đồ tiếp tục điều trị ngoại trú với phác đồ điều trị trước khi bệnh nhân nhập viện
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 50% bênh nhân có tiền sử sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ có phác đồ trước khi ra viện không thay đổi so với tiền sử cũ. Những bệnh nhân còn lại, phác đồ điều trị trước khi ra viện có xu hướng thay đổi chính theo từng bậc trong khuyến cáo điều trị của IDF và ADA. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi vẫn có một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân có phác đồ điều trị trước khi ra viện đi ngược lại so với bậc thang điều trị trong khuyến cáo điều trị của IDF và ADA. Nguyên nhân có thể do đặc thù của bệnh viện là tuyến TW nên có nhiều bệnh nhân từ tuyến dưới chuyển lên và những bệnh nhân này khi điều trị ở tuyến dưới chưa được đánh giá đầy đủ để lựa chọn thuốc điều trị phù hợp.
ĐTĐ typ 2 là bệnh mạn tính, quá trình điều trị là một quá trình liên tục và tiếp nối nhau. Phần lớn trong các hướng dẫn điều trị ĐTĐ typ 2, quá trình điều trị đều tuân theo bậc thang từ thấp đến cao, từ phác đồ điều trị điều chỉnh chế độ ăn và lối sống chuyển sang dùng thuốc điều trị ĐTĐ, từ điều trị đơn trị liệu sang đa trị liệu, từ điều trị bằng thuốc uống sang điều trị insulin, và sự thay đổi này chỉ được khuyến cáo khi bệnh nhân không đạt mục tiêu điều trị với phác đồ điều trị trước
đó. Như vậy, trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 việc lựa chọn thuốc, điều chỉnh mức liều không chỉ phụ thuộc vào tình trạng hiện tại của bệnh nhân mà còn phải căn cứu vào phác đồ điều trị ĐTĐ trước đó của bệnh nhân. Sự tiếp nối trong phác đồ điều trị ĐTĐ sẽ giúp bác sĩ kiểm soát đường huyết của bệnh nhân một cách có hệ thống và sát với mục tiêu điều trị đặt ra, đồng thời cũng có những điều chỉnh kịp thời và hợp lý trong việc lựa chọn thuốc cũng như phác đồ điều trị của bệnh nhân.
4.2.2. Tính phù hợp của việc lựa chọn phác đồ điều trị ĐTĐ lúc mới nhập viện trên bệnh nhân không có tiền sử dùng thuốc so với Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ typ 2 của Bộ Y Tế năm 2011 và Hướng dẫn điều trị của hội ĐTĐ thế giới IDF 2012
ĐTĐ là bệnh chuyển hóa mạn tính. Theo thời gian, bệnh tiến triển theo hướng đường máu ngày càng xấu đi, đặc biệt nếu bệnh nhân không được kiểm soát tốt, dẫn đến việc tăng liều, chuyển đổi thuốc hay thêm thuốc trong quá trình điều trị ĐTĐ typ 2 là điều không thể tránh khỏi. Do đó, việc lựa chọn thuốc điều trị ĐTĐ phù hợp tại thời điểm bệnh nhân mới được chẩn đoán đóng một vai trò quan trọng - là căn cứ để bác sĩ lựa chọn thuốc cho bệnh nhân trong những lần điều trị tiếp theo nhằm đảm bảo đạt được mục tiêu điều trị cho từng bệnh nhân. Việc lựa chọn các thuốc điều trị ĐTĐ phải đảm bảo được sự cân bằng giữa hiệu quả kiểm soát đường máu và mức độ an toàn của bệnh nhân, cũng như các yếu tố khác như các tác dụng phụ, khả năng dung nạp, dễ sử dụng, dễ tuân thủ và chi phí hợp lý. Hiện nay, với rất nhiều ưu điểm, metformin là thuốc được khuyến cáo sử dụng đầu tiên trong các hướng dẫn điều trị ĐTĐ typ 2. Sulfonylurea chỉ được lựa chọn khi bệnh nhân có CCĐ với metformin. Trong nghiên cứu của chúng tôi khi đánh giá lựa chọn thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 trên 28 bệnh nhân mới được chẩn đoán ĐTĐ typ 2, tỷ lệ bệnh nhân lựa chọn metformin phù hợp và không phù hợp là như nhau. Nguyên nhân là do metformin vẫn được chỉ định trên bệnh nhân suy tim - đây là một trong những CCĐ của metformin do lo ngại về nguy cơ gây nhiễm toan acid lactic. Tuy nhiên, việc sử dụng metformin trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có kèm suy
tim vẫn còn đang có nhiều tranh cãi, CCĐ này đã được rút ra khỏi tờ hướng dẫn sử dụng của Mỹ những vẫn được để trong hộp “black-box”. Điều này sẽ được bàn luận kỹ hơn ở mục lựa chọn metformin trong nghiên cứu này.
Với 4 bệnh nhân được lựa chọn gliclazid ngay khi mới được chẩn đoán, đều có chức năng thận không thuộc CCĐ của metformin. Chỉ có 1 bệnh nhân suy tim có CCĐ với metformin nên được lựa chọn gliclazid là hợp lý. 3 bệnh nhân còn lại không có CCĐ với metformin nhưng vẫn được lựa chọn gliclazid trong phác đồ điều trị ngay khi mới được chẩn đoán ĐTĐ. Hơn thế, có 2 bệnh nhân có chỉ số BMI > 23kg/m2 – thường trên những bệnh nhân này nhóm sulfonylurea không