1.1. ĐẶC TÍNH HÓA LÝ VÀ SINH HỌC CỦA QUERCETIN
1.2.4. Cơ chế tác dụng trên in vivo của quercetin
Đã có nhiều b ng chứng cho thấy, quercetin vừa có đặc tính chống oxy hóa vừa là gốc oxy hóa, phụ thuộc vào liều sử dụng. Ở liều lƣợng thấp quercetin có hoạt tính chống oxy hóa mạnh, liều vừa có tác dụng kích thích hệ thống chống oxy hóa nội sinh nhƣng ở liều cao quercetin lại trở thành gốc tự do, tiêu tốn nhiều chất chống oxy hóa nội sinh nhƣ GSH, SOD, từ đó gây hủy hoại tế bào gan [18, 130]. Hoạt tính chống oxy hóa của quercetin in vivo chủ yếu đƣợc biểu hiện thông qua quá trình chuyển hóa chất lạ xenobiotic trong cơ thể, tác động đối với glutathion (GSH), hoạt tính của một số enzym, tác động đến đường dẫn truyền tín hiệu. Quercetin có hoạt tính chống chống oxy hóa mạnh b ng cách duy trì cân b ng oxy hóa [166].
1.2.4.1. Tác động trực tiếp của quercetin lên hàm lượng GSH
Khi sử dụng ở mức liều phù hợp (liều thấp , quercetin làm tăng khả năng chống oxy hóa của cơ thể b ng cách điều ch nh mức độ GSH. Khi các gốc tự do gốc oxy đƣợc tạo ra trong cơ thể, enzym superoxide dismustase (SOD) sẽ nhanh chóng bắt giữ O2- và chuyển hóa thành H2O2. Enzym này tiếp tục xúc tác cho sự phân hủy H2O2 thành H2O không độc hại. Phản ứng này đòi hỏi GSH là chất cho nguyên tử hidro (H).
Các nghiên cứu trên động vật và tế bào cho thấy quercetin ở mức liều thấp kích thích sự tổng hợp GSH [82]. Các nghiên cứu cũng cho thấy r ng việc áp dụng liệu pháp quercetin trong thiếu máu cục bộ /tái tưới máu thận I/R làm tăng nồng độ GSH, giúp
15
tăng cường khả năng chống oxy hóa trong nghiên cứu ở chuột [81]. Tuy nhiên, khi quercetin được sử dụng ở liều cao, cân b ng động của GSH dưới tác dụng của các enzym GSH peroxidase) bị ảnh hưởng. Trong đó, H2O2 được chuyển đổi thành H2O và GSH bị oxy hóa thành GSSG (glutathione disulfid thành dạng oxy hóa). GSH reductase xúc tác cho việc giảm GSSG ở gan và hồng cầu (b ng cách cung cấp H để tạo thành GSH. Khi đó, cân b ng động của GSH đƣợc hình thành, làm giảm nồng độ GSH. Sự giảm nồng độ GSH do sử dụng quercetin dài ngày đƣợc phát hiện ở chuột khi sử dụng thức ăn có bổ sung 0,5% quercetin liên tục trong 6 tuần [57]. Kết quả này là minh chứng cho hiệu ứng tác dụng theo đặc tính pro-oxidant (tiền oxy hóa) của quercetin.
1.2.4.2. Tác động của quercetin lên hoạt tính của enzym
Các nhóm -OH trên vòng phenyl của quercetin liên kết với nhóm axit amin tại vị trí hoạt động của enzym. Theo cách này, quercetin có tác dụng ức chế mạnh hơn đối với các enzym chủ chốt acetylcholinesterase (AChE) và butyrylcholinesterase (BChE) là các enzym có liên quan đến quá trình oxy hóa [13]. Quercetin đã đƣợc chứng minh là hạn chế sự suy giảm chất chống oxy hóa do mangan hoạt động của enzym (nhóm cofactor của enzym) b ng cách ức chế hoạt động AChE, hạn hình thành hydro peroxid và mức độ peroxid hóa lipid ở chuột, do đó ngăn ngừa ngộ độc do Mn [16]. Các nghiên cứu cho thấy r ng tiền xử lý với quercetin dùng trước làm tăng cường đáng kể mức độ biểu hiện của các enzym chống oxy hóa nội sinh nhƣ Cu/Zn SOD, Mn SOD, catalase (CAT) và GSH peroxidase trong các tế bào thần kinh hình chóp CA1 của động vật bị tổn thương do thiếu máu cục bộ. Điều này cho thấy r ng quercetin có hoạt tính mạnh trong bảo vệ các tế bào thần kinh hình chóp CA1 khỏi tổn thương I/R.
Do đó, quercetin có nhiều tiềm năng trong hỗ trợ bảo vệ tế bào thần kinh trong trường hợp thiếu máu cục bộ thoáng qua [40].
Các nghiên cứu ch ra r ng việc áp dụng quercetin (dùng sau hoặc đồng thời) có thể thúc đẩy chữa lành gãy xương ở những người hút thuốc b ng cách quercetin loại bỏ các gốc tự do và điều ch nh lại biểu hiện của enzym hemeoxiase (HO-)1 và enzym superoxide dismustase (SOD)1, bảo vệ các nguyên bào xương của người tiếp xúc với khói thuốc lá [33]. Quercetin cũng đã được chứng minh là ngăn ngừa tổn thương tim b ng cách làm sạch các gốc tự do oxy đƣợc tạo ra bởi nội độc tố do lipopolysacarid
16
(LPS). LPS chính là một nội độc tố, gây ra thiệt hại cho cơ tim trong mô hình nội độc tố. Trong thí nghiệm mô hình chuột sử dụng LPS cho thấy sự gia tăng đáng kể nồng độ malondialdehyd (MDA) trong các mô và làm giảm SOD và hoạt động enzym catalase CAT trong các mô tim. Ngƣợc lại, điều trị quercetin dùng sau đã làm tăng mức SOD và CAT và giảm mức độ MDA sau khi gây cảm ứng LPS. Điều này cho thấy quercetin đã tăng cường các chất trong hệ thống phòng thủ chống oxy hóa của cơ thể [33].
1.2.4.3. Tác động của quercetin lên các đường dẫn truyền tín hiệu
Quercetin có một số hiệu ứng trên các đường dẫn truyền tín hiệu khác nhau như kích hoạt, ức chế hoặc điều hòa nhiều phân tử trong cơ thể. Quercetin có thể cải thiện tình trạng oxy hóa của cơ thể và sửa chữa chấn thương như chấn thương tủy sống, xơ vữa động mạch và độc tính do nhiễm độc Pb, Cd hoặc viêm gan do paracetamol. B ng cách tác động đến con đường dẫn truyền tín hiệu, quercetin điều ch nh các enzym hoặc chất chống oxy hóa theo hướng tăng cường đặc tính chống oxy hóa của các chất, từ đó ngăn ngừa bệnh phát triển. Một số nghiên cứu đã ch ra r ng cơ chế bảo vệ của quercetin chống lại tổn thương tủy sống cấp tính được trung gian bởi tác dụng ức chế của nó đối với đường dẫn tín hiệu p38MAPK/iNOS, sự điều hòa của mức MDA, và sự điều hòa hoạt động SOD để thúc đẩy hoạt động chống oxy hóa [143]. Trong bệnh vẩy nến (là một bệnh tự miễn dịch do rối loạn hệ miễn dịch người ta thấy r ng quercetin thúc đẩy quá trình phục hồi bệnh b ng cách điều ch nh giảm biểu hiện của NIK và NF- B bao gồm IKK và RelB, và điều ch nh lại biểu thức của TRAF3. Nó cũng làm tăng hoạt động của GSH, CAT, và SOD và giảm mức MDA trong các mô da do imiquymod (IMQ) gây ra. Qua đó tăng cường hiệu suất chống oxy hóa cơ thể của cơ thể [33].
Quercetin đã đảo ngƣợc sự suy giảm do oxLDL gây ra khi kích hoạt AMPK và sự gia tăng do oxLDL gây ra trong biểu hiện NADPH oxiase, do đó duy trì chức năng AKT/eNOS và ngăn chặn sự truyền tín hiệu NF-κB để chống xơ vữa động mạch [70].
Hơn nữa, quercetin có thể thúc đẩy oxy hóa hoặc tăng cường khả năng chống oxy hóa b ng cách điều ch nh đường dẫn tín hiệu. Quercetin kiểm soát sự phát triển của chứng xơ vữa động mạch gây ra bởi chế độ ăn nhiều fructose b ng cách ức chế ROS và tăng cường PI3K/AKT. Quercetin cũng thúc đẩy sự phục hồi chức năng di chuyển của bệnh não thiếu máu cục bộ b ng cách thúc đẩy sự truyền tín hiệu chống oxy hóa, tăng khả năng kháng apoptosis và biến đổi con đường TGFβ-2/PI3K/AKT. Quercetin cũng có
17
thể ngăn ngừa hoặc điều trị nhiễm độc b ng cách tăng cường trực tiếp các đặc tính chống oxy hóa thông qua các đường dẫn truyền tín hiệu [98].