Chương 4 BÀN LUẬN
1.9. Mơ hình cấu trúc lipoprotein
Có ít nhất 9 loại a po p r ot e in k hác nhau được tìm thấy trong các huyết tương người.
+ ApoA-I: cofactor trong HDL.
+ ApoA-II: chất hoạt hóa lipase của gan, tham gia cấu trúc HDL. + ApoA-IV: có trong chylomicron, chưa rõ chức năng.
+ ApoB-48: có trong VLDL, IDL giúp gắn lipoprotein với thụ thể đặc hiệu ở mô.
+ ApoB-100: tham gia cấu trúc LDL và VLDL, liên kết với receptor. + ApoC-I: là apolipoprotein của VLDL.
+ ApoC-II: hoạt hóa lipoprotein lipase (enzym LPL - thủy phân chất béo trung tính trong lipoprotein như c hyl o m i c r o n s và V L D L ).
+ ApoC-III: ức chế thanh lọc chylomicron và những phân tử tàn dư. + ApoE: liên kết receptor [36].
Cấu trúc và chức năng của apolipoprotein A-I
ApoA-I là một protein gồm 243 axit amin. Gen mã hóa apoA nằm trên nhiễm sắc thể 11 và là một phần của cụm gen APOA1/C3/A4/A5. Nó được tổng hợp ở gan và ruột. Nồng độ apoA-I được kiểm soát bởi mức độ thối biến của nó (apoA-I khơng có lipid thì sẽ thoái biến rất nhanh). ApoA-I chiếm đến 70% apolipoprotein của HDL, giúp hoạt hóa LCAT (Lecithin- cholesterol acyl transferase-enzym este cholesterol) và cũng là một phân tử chống viêm và chống oxy hóa [37].
Cấu trúc và chức năng apolipoprotein B
- Apolipoprotein B-100
ApoB-100 có 4536 axit amin và khối lượng phân tử là 550000 Da. Sau khi phân tách 27 axit amin từ đầu tận N, khối lượng phân tử giảm xuống cịn 513000 Da. Nó chứa một miền amino tận hình cầu, có nhiệm vụ tương tác với các protein chuyển phân tử triglycerid trong tế bào chất [37].
- Apolipoprotein B-48
ApoB-48 có 2152 axit amin và khối lượng phân tử là 264000 Da. Nó là một dạng rút gọn (40% amino tận) của apoB-100. ApoB-100 và apoB-48 được mã hóa từ một gen duy nhất. Trong q trình mã hóa mRNA để sản xuất apoB, cytidine nucleotide 6666 khử amin thành uridine làm chuyển đổi đơn vị mã đó thành đơn vị mã kết thúc, dẫn đến chuyển sang tổng hợp apoB-48.
ApoB-48 được tổng hợp bởi các tế bào ruột, được tiết ra trong chylomicron và được giữ lại trong chylomicron tàn dư. Vì một phân tử apoB 48 có trong mỗi hạt chylomicron, nên nó đóng vai trị chỉ điểm số lượng chylomicron và tàn dư của chúng [37], [38].
1.6.2. Vai trò của apolipoprotein A-I trong xơ vữa động mạch
Các nghiên cứu đã cho thấy, HDL và apoA-I có tác dụng chống xơ vữa. Tại các mô ngoại vi (gồm cả mảng xơ vữa), HDL sẽ lấy cholesterol dư thừa và vận chuyển trở lại gan. Tại đây cholesterol được tái sử dụng hoặc được bài tiết qua mật. Cơ chế vận chuyển ngược của HDL là cách duy nhất để các tế bào có thể loại bỏ cholesterol dư thừa và giúp bảo vệ động mạch, loại bỏ sự tích tụ, lắng đọng lipoprotein gây xơ vữa động mạch. Sử dụng cholesterol tự do trong HDL liên quan đến enzym lecithin cholesterol acyltransferase, enzym này được hoạt hóa bởi apoA-I. ApoA-I hoạt hóa các enzym vận chuyển cholesterol từ các mô vào HDL và cho phép HDL nhận biết và gắn kết với các thụ thể trong gan khi kết thúc quá trình vận chuyển.
ApoA-I là mục tiêu của các thay đổi oxy hóa, đặc biệt là với enzyme myeloperoxidase trong mảng xơ vữa động mạch. ApoA-I có thể bị clo hóa tại Tyr192, cùng q trình chuyển hóa hợp chất chứa sulffur ở Met148 và q trình oxy hóa ở Trp72. Những thay đổi này làm suy giảm hoạt tính sinh học của HDL dẫn đến giảm đào thải cholesterol tế bào. Sử dụng kháng thể đơn dòng đặc hiệu nhắm vào nhóm oxindolyl alanine tại Trp72 của apoA-I, tác giả
HuangL và cs cho thấy apoA-I đã biến đổi và không thể làm trung gian cho quá trình đào thải cholesterol khỏi tế bào phụ thuộc vào ABCA1 (ApoA-I bề mặt trên phân nhóm của HDL là pre-bHDL lấy cholesterol tự do thông qua chất vận chuyển adenosine triphosphate (ATP) - gắn cassette (ABC) transporter-A1 (ABCA1) trên các đại thực bào thành động mạch) [39].
Tiến hành một loạt thí nghiệm, Didonato và cs phát hiện apoA-I và cholesterol khơng HDL có nhiều trong các mảng xơ vữa với nồng độ gấp hơn 100 lần trong động mạch chủ bình thường. Hầu hết các apoA-I phân lập được nghèo lipid hoặc khơng có lipid và các apoA-I này giảm rõ rệt khả năng đào thải cholesterol tế bào [40].