Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.6. Vai trò của các apolipoprotein trong xơ vữa động mạch
1.6.2. Vai trò của apolipoproteinA-I trong xơ vữa động mạch
Các nghiên cứu đã cho thấy, HDL và apoA-I có tác dụng chống xơ vữa. Tại các mô ngoại vi (gồm cả mảng xơ vữa), HDL sẽ lấy cholesterol dư thừa và vận chuyển trở lại gan. Tại đây cholesterol được tái sử dụng hoặc được bài tiết qua mật. Cơ chế vận chuyển ngược của HDL là cách duy nhất để các tế bào có thể loại bỏ cholesterol dư thừa và giúp bảo vệ động mạch, loại bỏ sự tích tụ, lắng đọng lipoprotein gây xơ vữa động mạch. Sử dụng cholesterol tự do trong HDL liên quan đến enzym lecithin cholesterol acyltransferase, enzym này được hoạt hóa bởi apoA-I. ApoA-I hoạt hóa các enzym vận chuyển cholesterol từ các mô vào HDL và cho phép HDL nhận biết và gắn kết với các thụ thể trong gan khi kết thúc quá trình vận chuyển.
ApoA-I là mục tiêu của các thay đổi oxy hóa, đặc biệt là với enzyme myeloperoxidase trong mảng xơ vữa động mạch. ApoA-I có thể bị clo hóa tại Tyr192, cùng q trình chuyển hóa hợp chất chứa sulffur ở Met148 và q trình oxy hóa ở Trp72. Những thay đổi này làm suy giảm hoạt tính sinh học của HDL dẫn đến giảm đào thải cholesterol tế bào. Sử dụng kháng thể đơn dòng đặc hiệu nhắm vào nhóm oxindolyl alanine tại Trp72 của apoA-I, tác giả
HuangL và cs cho thấy apoA-I đã biến đổi và khơng thể làm trung gian cho q trình đào thải cholesterol khỏi tế bào phụ thuộc vào ABCA1 (ApoA-I bề mặt trên phân nhóm của HDL là pre-bHDL lấy cholesterol tự do thông qua chất vận chuyển adenosine triphosphate (ATP) - gắn cassette (ABC) transporter-A1 (ABCA1) trên các đại thực bào thành động mạch) [39].
Tiến hành một loạt thí nghiệm, Didonato và cs phát hiện apoA-I và cholesterol không HDL có nhiều trong các mảng xơ vữa với nồng độ gấp hơn 100 lần trong động mạch chủ bình thường. Hầu hết các apoA-I phân lập được nghèo lipid hoặc khơng có lipid và các apoA-I này giảm rõ rệt khả năng đào thải cholesterol tế bào [40].
Hình 1.10. Mơ hình vi màng sinh chất tương tác với apoA-I ABCA1 tạo
ra các vi màng sinh chất đặc biệt cho apoA-I để liên kết và hịa tan các lipid trong q trình hình thành HDL. Khi DSC1 liên kết với apoA-I sẽ ngăn chặn hoạt động của apoA-I trong HDL để bảo tồn cholesterol trong
DSC1 chứa desmosomes [41].
Khi ở bên trong mảng xơ vữa, apoA-I phải chịu nhiều biến đổi hóa học và các hoạt động đa hướng có lợi của nó bị hạn chế. Các tác giả đã tìm cách giải thích sự lưu giữ apoA-I trong các mảng xơ vữa động mạch, kết quả cho
thấy hoạt tính sinh học của HDL có liên quan đến sự hình thành vùng vi màng đặc hiệu. Tồn bộ protein của vùng vi màng chứa 96 protein. Các thành phần chính của thể liên kết desmosome (kết dính các protein gắn ở bề mặt tế bào với hệ thống sợi keratin nội bào) bao gồm desmoglein (DSG) 1 và 3, desmocollin 1 (DSC1), plakophilin 1, plakoglobin và desmoplakin protein liên kết [41]. DSC1 là một protein liên kết với apoA-I. ApoA-I khi đã liên kết với DCS1 sẽ làm giảm hoạt tính sinh học cũng như khả năng vận chuyển cholesterol ra khỏi tế bào của HDL.
Hình 1.11. Độ tập trung của desmocollin 1 và apoA-I trong các mảng xơvữa động mạch vữa động mạch
Hình ảnh nhuộm hóa mơ miễn dịch apoA-I và DSC1 từ hai động mạch vành xơ vữa của bệnh nhân. Protein ở các giai đoạn khác nhau của tổn thương có
màu nâu. ApoA-I và DSC1 được quan sát thấy ở các tổn thương ở giai đoạn trung gian và tiến triển [41].
Theo tác giả DiDonato, nồng độ apoA-I tăng rõ rệt trong tổn thương xơ vữa động mạch so với ở thành động mạch bình thường. DSC1 cũng xuất hiện rất nhiều trong các mảng xơ vữa động mạch cảnh và động mạch vành, đặc
biệt là trong các tế bào bọt biểu hiện CD68. Hóa mô miễn dịch cho thấy độ tập trung cùng lúc của cả DSC1 và apoA-I [41].