HBx-protein là một protein của HBV có tác dụng hoạt động như một yếu tố phiên dịch mã có thể hoạt hóa rất nhiều promoter của gene tế bào. Chức năng hoạt hóa và sự phân bố dưới tế bào của HBx-protein dường như được
trung gian bởi protein ERK1/2 [18]. Những khám phá này chỉ ra rằng sự phân bố dưới tế bào và tình trạng phosphoryl hóa của HBx sẽ có một vai trò quan trọng làm mất điều hòa chu trình tế bào và bệnh sinh UTG. Trong nghiên cứu gần đây của chúng tôi chứng minh rằng, đột biến mất đoạn HBx-proteins phân bố chủ yếu ở trong nhân tế bào, ngược lại với các chủng HBx hoang dại phân bố chiếm ưu thế ở bào tương của tế bào gan. Hơn thế nữa, các đột biến
điểm trên HBx-protein thu được từ bệnh nhân UTG trên thực nghiệm cho thấy có sự phân bố chủ yếu ở cạnh nhân tế bào nơi có nhiều hệ thống lưới nội sinh chất (ER) tế bào [89]. Trong một báo cáo gần đây cho thấy HBx-protein cộng hợp với các protein của virus trong ER làm tăng cường cưỡng bức ER (ER-stress) và thúc đẩy hoạt hóa các yếu tố sinh ung thư [18]. Các nghiên cứu khác cũng đã chỉ ra rằng, các chủng HBx-protein hoang dại hoạt động như
một yếu tố ức chế ung thư bởi sự chống lại khả năng làm chuyển dạng ung thư. Từ những điều này, chúng ta có thể phỏng đoán rằng, sự phân bố chủ yếu trong nhân tế bào của các đột biến HBx-proteins có thểđóng vai trò nhất định trong quá trình phát sinh ung thư tế bào gan. HBx-wt có khả năng tương tác với JAL1-tyrosine kinase dẫn đến hoạt hóa dòng tín hiệu JAK/STAT [111], [112]. Điều này chứng minh rằng khả năng của HBx phiên mã Src-kinase chứng minh cơ chế chính HBx có thể làm trung gian hoạt hóa dòng tín hiệu JAK/STAT, đặc biệt là STAT3 [111], [112]. Kết quả nghiên cứu gần đây của chúng tôi chứng minh rằng cả chủng hoang dại và đột biến điểm rải rác của HBx có tác dụng hoạt hóa STAT3 trong khi đột biến mất đoạn C-terminal cuối của HBx đã làm giảm khả năng hoạt hóa của chúng. Tuy nhiên, giống như trong lâm sàng tự nhiên, khi cùng biểu hiện đồng thời cả hai dạng đột biến điểm rải rác và đột biến cắt cụt HBx-protein cho kết quả hoạt hóa mạnh mẽ hoạt tính của STAT3 (pSTAT3). Từ những tìm thấy này, chứng minh rằng sự phân bố bất thường trong nhân và cạnh nhân tế bào của các chủng HBx đột
biến, tác động tiếp theo trên hệ thống lưới nội sinh chất (ER) tạo ra phản ứng oxy hóa cưỡng bức (oxydative stress) và thúc đẩy hoạt hóa STAT3.
Trong khi đó, protein truyền tín hiệu nội bào NF-kB đã được chứng minh có tác dụng điều hòa hoạt động các gen của tế bào. Rối loạn hoạt động của NF-kB có vai trò quan trọng trong sự phát sinh và phát triển ung thư, như
gây rối loạn quá trình tăng sinh và chết tế bào theo chương trình. Nghiên cứu gần đây đã cho thấy, HBx có khả năng hoạt hóa NF-kB và tiếp theo ức chế
quá trình tế bào chết theo chương trình [113]. Hậu quả của quá trình này có thể gây biến đổi chức năng tế bào và tế bào sống kéo dài một cách bất thường. Ngược lại, khi ức chế biểu hiện NF-kB đã đưa được tế bào trở lại quá trình chết theo chương trình ở tế bào gan nhiễm HBx [113]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tất cả chủng đột biến và hoang dại của HBx đều có khả
năng gây hoạt hóa rõ rệt dòng tín hiệu NF-kB (p<0,05). Cũng như những công bố trước đây, HBx hoạt hóa dòng tín hiệu NF-kB có thể gây rối loạn quá trình tăng sinh, chết tế bào theo chương trình và cuối cùng có thể phát sinh ung thư tế bào gan ở những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính.