Sau khi lên ngơi vua, muốn tránh nạn nước lớn Trung Quốc mượn cớ giúp Lê đem quân xâm lược, Mạc Đăng Dung cho sứ sang Trung Quốc, nĩi với triều đình nhà Minh rằng: "Con cháu nhà Lê khơng cịn ai thừa tự, nên di chúc cho đại thần họ Mạc tạm quản việc nước để yên nhân dân".(Lê Quý Đơn: Đại việt thơng sử)
Nhà Minh biết là khơng phải như vậy nên thường vặn hỏi, hạch sách, đe dọa. Mạc Đăng Dung đem vàng bạc cho các tướng nhà Minh ở vùng biên giới để ngăn chặn những hành động quấy rối của chúng.
Năm 1533, nhà Lê Trung hưng chưa thu phục được Bắc Hà đã cho tả đơ đốc Trịnh Duy Liệu theo đường biển đi sứ Trung Quốc cầu khẩn nhà Minh đem quân sang nước ta đánh Mạc. Nhà Minh chưa quyết. Năm 1536 nhà Lê Trung hưng lại cho sứ sang Trung Quốc, một lần nữa xin Minh ra quân đánh Mạc .
Năm 1538, nhà Mạc cho sứ sang Trung Quốc xin quy thuận. Nhà Minh nắm lấy cơ hội, tổ chức một đạo quân giao cho Mao Bá Ơn lên đường chuẩn bị tiến sang nước ta.
Thấy đạo quân Minh xâm lược của Mao Bá Ơn tới biên giới, Mạc Đăng Dung cử một đồn hơn 40 người đến quân doanh Mao Bá Ơn xin dâng đất sáu động ở Vĩnh An (thuộc vùng Quảng Ninh bây giờ). Tướng Minh ra lệnh buộc Mạc Đăng Dung phải bỏ đế hiệu và đích thân đến cửa trại quân Minh nộp đất đựng mốc.
Mạc Đăng Dung tuân theo, làm điều nhục nhã đĩ.
Nhà Mạc cứ thế, ngày càng suy yếu. Nối ngơi Mạc Đăng Dung là Mạc Đăng Doanh. Tiếp theo Mạc Đăng Doanh là Mạc Phúc Hải. Khi Mạc Phúc Hải chết, nội bộ nhà Mạc chia rẽ, tách thành hai phái. Một phái ủng hộ con Phúc Hải cịn nhỏ tuổi là Mạc Phúc Nguyên lên làm vua. Một phái ủng hộ Mạc Chính Trung là con thứ Mạc Đăng Dung, em ruột Mạc Phúc Hải lên ngơi (vì Mạc Chính Trung đã lớn tuổi, nhiều lần ra trận). Hai phái đánh phá lẫn nhau. Năm 1547, Mạc Chính Trung thất thế, đem gia quyến và những người thân cận, tất cả hơn 100 người chạy sang Khâm Châu xin cư trú. Nhà Minh lại cĩ cơ hội đe dọa nhà Mạc, đưa văn thư hạch sách Mạc Phúc Nguyên khơng phải là dịng dõi Mạc Đăng Dung. Triều thần nhà Mạc phải đưa Mạc Phúc Nguyên lên cửa quan biên giới trình diện và làm tờ trạng cam kết khơng giả dối.
Năm 1548, nhà Mạc cho sứ là Lê Quang Bí sang nộp cống nhà Minh, bị quan lại nhà Minh khơng cho lên Bắc Kinh, giữ lại ở Nam Ninh, đến năm 1563 mới được đưa lên Bắc Kinh. Lê Quang Bí phải ở Trung Quốc 18 năm mới trở về nước. Sử viết: "Lúc ra đi tĩc mây xanh mướt, khi trở về râu tuyết bạc phơ! Người Minh ví ơng như Tơ Vũ đi sứ khi xưa đến lúc bạc đầu mới được trở về (Tơ Vũ làm chức Trung lang tướng thời Hán Vũ đế (Trung Quốc) đi sứ sang Hung Nơ, bị Hung Nơ giữ lại phải đi chăn dê 19 năm mới được trở về nước.). Khi Quang Bí trở về tới Đơng Kinh, Phúc Nguyên tỏ lời an ủi, thấy việc đi sứ của ơng giống hệt Tơ Vũ, bèn phong cho tước Tơ quận cơng” (Lê Quý Đơn; Đại Việt thơng sử.).
Đầu năm 1581, nhà Mạc cho bốn đồn sứ giả sang Minh "nộp bổ túc cống phẩm cịn thiếu trong mấy năm qua" (Lê Quý Đơn: Đại Việt thơng sử(trong Lê Quý Đơn, Tồn tập ) Nxb Khoa học Xã hội, Hà Nội, 1978, tr.327)
Năm 1582, nhà Minh địi xét lại biên giới ở Lạng Sơn. Năm 1584, nhà Mạc cho người đi sứ nộp cống. Lúc này, nhà Mạc đã suy yếu lắm, bị quân của nhà Lê Trung hưng tiến cơng liên tiếp. Vua cuối cùng của nhà Mạc là Mạc Mậu Hợp bị quân Lê Trung hưng bắt ngày 13 tháng 1 năm 1593.
Một số tướng Mạc cố đưa một vài người trong họ Mạc lên ngơi vua. Mạc Kính Chỉ được đưa lên ngơi vua ở Chí Linh (Hải Dương) nhưng chỉ hơn một tháng sau khi Mạc Mậu Hợp bị bắt thì Mạc Kính Chỉ cũng bị bắt. Một người khác là Mạc Kính Cung được một tướng giỏi của nhà Mạc là Mạc Ngọc Liễn đưa lên làm vua vào khoảng tháng 4 năm 1592. Đến tháng 6 năm 1594, quân của Mạc Kính Cung, Mạc Ngọc Liễn bị đánh tan. Mạc Ngọc Liễn chạy ra châu Vạn Ninh, vùng ven biển (khu vực Quảng Ninh ngày nay). Mạc Kính Cung chạy sang Long Châu, Trung Quốc, đưa quân Minh ở Long Châu về đánh cướp Lạng Sơn, nhưng bị quân Lê đánh đuổi, Mạc Kính Cung chạy sang Long Châu lần nữa.
Tháng 8 năm 1594, Mạc Ngọc Liễn ốm chết ở Vạn Ninh. Trước khi chết, ơng đưa thư khuyên Mạc Kính Cung:
"Nay nhà Mạc khí vận đã hết, họ Lê phục hưng, đĩ là số trời vậy. Dân ta vơ tội mà khiến phải chịu nạn binh đao, ai nỡ lịng nào. Chúng ta nên lánh ra ở nước khác, nuơi dưỡng uy lực, chịu khuất đợi thời; chờ khi nhờ mệnh trời trở lại mới làm được, chứ khơng thể lấy lực chọi với lực. Khi hai con hổ cùng tranh nhau, tất nhiên cĩ một con bị thương, khơng cĩ ích gì cho cơng việc. Nếu thấy quân của đối phương tới đây, chúng ta nên tránh đi, cẩn thận chớ cĩ đánh nhau với họ, cốt phải phịng thủ cẩn thận làm chính, lại chớ nên mời người Minh vào nước ta, để cho dân phải lầm than, đĩ là cái tội khơng gì lớn hơn"(Lê Quý Đơn: Đại Việt thơng sử, bản dịch, tr.368 - 369)
Vua tơi nhà Mạc nhờ nhà Minh Trung Quốc can thiệp với nhà Lê, được tạm giữ một khu đất ở Cao Bằng làm nơi trú chân; cho tới năm 1677 thì chính quyền của nhà Mạc bị đánh đổ hẳn. Đất Cao Bằng thuộc quyền thống trị của nhà Lê Trung hưng.