Từ cơng thức đã được tối ưu cũng như các bước pha chế ở quy mơ thí nghiệm (cân - trộn khơ - trộn ướt/ nhào – xát hạt – sấy – sửa hạt – đĩng nang), quy trình sản xuất ở
quy mơ pilot với cỡ lơ 30.000 viên được xây dựng trên thiết bị sản xuất cơng nghiệp. Cỡ lơ này bằng khoảng 1/10 với cỡ lơ thực tế (150 kg). Quá trình sản xuất được tiến hành đồng thời với việc thẩm định các thơng số của quy trình trên 3 lơ sản phẩm liên tiếp. Việc thẩm định được thực hiện theo quy định của Bộ Y Tế [1] và tương thích với các quy định của WHO [81] về GMP. Kết quả của việc thẩm định sẽ là cơ sở quan trọng cho việc ứng dụng vào thực tiễn sau này.
Theo đĩ các giai đoạn trộn ướt, trộn hồn tất, phân bố cỡ hạt, đĩng nang được xác
định là các giai đoạn trọng yếu. Đồng thời những biện pháp giám sát, kiểm sốt chặt chẽ cũng được thiết lập để đảm bảo cho việc thực thi đúng quy trình sản xuất. Các phương pháp phân tích, đánh giá cĩ độ chính xác cao cũng đã đảm bảo cho độ tin cậy của các thơng số thẩm định. Quy trình lấy mẫu cũng được xây dựng và sử dụng phân tích thống kê để xử lý kết quả thẩm định.
Quá trình thẩm định đã đạt được hai mục tiêu quan trọng: thứ nhất là các thơng số của quy trình sản xuất được thẩm định là phù hợp (RSD < 2%), thứ hai là sản phẩm sản xuất đạt được các tiêu chí chất lượng đã đề ra. Sản phẩm của các lơ pilot được ép vỉ nổi (Alu-PVC) để tiếp tục nghiên cứu độổn định và sinh khả dụng.
Sản phẩm của quá trình này được kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn cơ sở Gilanka® và so sánh với sản phẩm pha chế ở phịng thí nghiệm. Kết quả cho thấy tính chất của sản phẩm pha chế ở hai quy mơ (labo và pilot) là giống nhau và đáp ứng đúng và đầy đủ
các chỉ tiêu chất lượng đã xây dựng. Như vậy, quy trình sản xuất được xây dựng là phù hợp với thực tiễn và đáp ứng được mục tiêu đề ra.
Đối với Gilanka® nĩi riêng, và các thuốc nĩi chung, độ ổn định được tác động bởi nhiều yếu tố: tính chất của hoạt chất, tính chất của hệ tá dược và đặc biệt là sự tác động tương hỗ giữa các thành phần cĩ trong cơng thức dưới ảnh hưởng của các yếu tố mơi trường (nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng). Quy định của Bộ Y Tế [1] vềđiều kiện và phương pháp nghiên cứu độ ổn định mang tính chuẩn mực, phù hợp với quy định của Thế giới [42], [50], [81] giúp các nhà nghiên cứu cĩ một cơng cụ hữu hiệu khi tiến hành nghiên cứu độổn định của thuốc. Theo đĩ thuốc được nghiên cứu ở hai điều kiện:
- Điều kiện thứ nhất là lão hĩa cấp tốc: theo dõi độ ổn định của thuốc ở nhiệt độ 400C ± 20C, độ ẩm tương đối 75% ± 5% trong 6 tháng. Đây là điều kiện mang tính dự báo độ ổn định của sản phẩm trong điều kiện khí hậu nước ta ( vùng IV b).
- Điều kiện thứ hai là điều kiện hiện thực: theo dõi độ ổn định của thuốc ở nhiệt độ
300C ± 2 C, 0 độ ẩm tương đối 75% ± 5% trong khoảng thời gian từ 1 năm trở lên. Đây mới là kết quả chính xác khi quy định tuổi thọ cho sản phẩm.
Kết quả theo dõi độổn định của Gilanka®ởđiều kiện lão hĩa cấp tốc trong 6 tháng cho thấy: trong suốt và sau khi kết thúc thời hạn nghiên cứu, Gilanka® vẫn đạt tồn bộ các chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm như là hình thức cảm quan, độ hịa tan ở các thời
điểm và hàm lượng CBQ trong viên. Tuổi thọđược ước tính theo biểu thức Van’t Hoff là 23 tháng cũng dự báo tính ổn định của sản phẩm để lập kế hoạch theo dõi ở điều kiện dài hạn sau này.
Về theo dõi độổn định của Gilanka® ở điều kiện hiện thực, kết quả cũng cho thấy sau 12 tháng: Gilanka®đạt tồn bộ các chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm như là hình thức cảm quan, độ hịa tan ở các thời điểm và hàm lượng CBQ trong viên. Độ ổn định của Gilanka® tiếp tục được theo dõi theo kế hoạch đã đề ra trong 36 tháng.