Ngày nay, nhờ sự tiến bộ mạnh mẽ của các khoa học và cơng nghệ, trong đĩ cĩ cơng nghệ thơng tin (đặc biệt là các phần mềm thơng minh), nhà bào chế cĩ thể xây dựng cơng thức hay quy trình theo một quy trình đan xen giữa thực nghiệm theo truyền thống và hỗ trợ máy tính. Mơ hình thực nghiệm được thiết kế với phần mềm chuyên dụng (FormData) định hướng cho cơng việc điều chế và kiểm nghiệm sản phẩm, giúp cho dữ liệu thực nghiệm được thu thập đầy đủ và cĩ hệ thống. Với dữ liệu này, phần mềm thơng minh với cơng nghệ logic mờ - thần kinh (FormRules) cĩ thể phân tích các khía cạnh của mối liên quan nhân quả, giữa các thành phần cơng thức với các điều kiện sản xuất, như: xu hướng liên quan, mức độ liên quan và quy luật liên quan. Từđĩ, phần mềm thơng minh (INForm) kết hợp 2 cơng nghệ gồm mạng thần kinh và hệ diễn tả gen cĩ thể thiết lập các mơ hình liên quan nhân quả và tối ưu hĩa thành phần cơng thức và/ hoặc điều kiện sản xuất sao cho tính chất của sản phẩm đạt như mong muốn.
Với đặc tính là tá dược sử dụng trong các dạng bào chế tác dụng kéo dài, yếu tố thứ
nhất cho đầu vào được xác định là Eudragit NE 30 D. Kết quả nghiên cứu thăm dị theo mơ hình Gauss-Geidell (chỉ thay đổi 1 yếu tố) cho thấy Eudragit NE 30 D cĩ ảnh hưởng rõ rệt đến độ hịa tan của chế phẩm. Trong đĩ, độ hịa tan của các mẫu E6, E7 (hàm lượng Eudragit NE 30 D trong viên tương ứng là 120 mg, 140 mg) ở thời điểm 45 phút đạt trong khoảng 40 mg, mức mục tiêu của y1 (27-37%). Độ hịa tan ở thời
điểm 6 giờ cũng đạt mức mục tiêu y4 (60-70%) và cũng dự báo khả năng sẽ phĩng thích hồn tồn trong 12 giờ, phù hợp với tiêu chí dùng một liều trong ngày.
Trong cơng thức nghiên cứu, Povidon được sử dụng vừa làm chất gây thấm vừa làm chất dính, cùng với Eudragit NE 30 D để tạo hạt nên được xác định là yếu tố thứ hai cần khảo sát sự ảnh hưởng đến độ hịa tan của chế phẩm. Kết quả thăm dị khi phát triển cơng thức E6 theo mơ hình Gauss-Geidell cũng cho thấy Povidon cĩ ảnh hưởng
đến độ hịa tan của chế phẩm.
Do Eudragit NE 30 D ở dạng chất lỏng (hàm lượng chất rắn là 30%) nên trong cơng thức phải cĩ một tá dược cĩ khả năng hấp thụ một lượng lớn nước. Qua khảo sát, Aerosil là tá dược độn thích hợp với vai trị này vì cĩ kích thước siêu nhỏ, tỷ trọng nhẹ
với khả năng hấp thụ chất lỏng cao nên ít làm thay đổi khối lượng chung của cơng thức pha chế. Lượng Aerosil trong cơng thức tăng tỷ lệ thuận với lượng Eudragit NE 30 D sử dụng nên được lựa chọn là yếu tố thứ ba cần khảo sát ảnh hưởng đến độ hịa tan của chế phẩm nghiên cứu.
Với 3 biến sốđầu vào kể trên là Eudragit NE 30 D (x1), Povidon (x2) , Aerosil (x3) với các mức khác nhau; phần mềm FormData v3, mơ hình D-Optimal đã bố trí ngẫu nhiên 14 cơng thức khảo sát. Các yếu tốđầu ra (tính chất sản phẩm) bao gồm các độ hịa tan
ở các thời điểm 45 phút, 2 giờ, 3 giờ, 6 giờ và 12 giờ (y – y1 5). Các cơng thức trên đã
được pha chế và kiểm nghiệm trong cùng điều kiện để đảm bảo sựđánh giá đúng ảnh hưởng của các thành phần cơng thức lên tính chất sản phẩm.
và y
Từ dữ liệu thực nghiệm theo thiết kế (xi i), phần mềm FormRules V3.3 được xử
dụng để đánh giá xu hướng, mức độ và quy luật liên quan nhân quả giữa lượng Eudragit NE 30 D, Povidon, Aerosil với độ hịa tan tại các thời điểm của chế phẩm. Kết quả phân tích đã đưa đến những nhận định sau:
- Eudragit NE 30 D (x1) và Povidon (x ) cĩ liên quan rõ ràng (giá tr2 ị R2 > 80%) đến độ
hịa tan của chế phẩm Gilanka® theo những quy luật đơn giản kiểu tuyến tính. Trong
đĩ (x ) gi1 ữ vai trị chủ lực trong tác dụng phĩng thích kéo dài.
- Lượng Aerosil (x3) trong cơng thức khơng cĩ ảnh hưởng đến độ hịa tan của chế
phẩm Gilanka®.
Với vai trị quyết định của Eudragit NE 30 D đối với độ hịa tan của chế phẩm Gilanka® thơng qua việc phân tích mối liên quan nhân quả, một lần nữa đã làm rõ thêm vai trị của Eudragit NE 30 D đối với dạng thuốc phĩng thích kéo dài. Với đặc điểm là tạo cấu trúc khung xốp phĩng thích hoạt chất khơng phụ thuộc vào sự thay đổi pH của mơi trường, điều này đã khắc phục sự tác động của yếu tố pH trong cơ thể đến độ hịa tan của thuốc khi thuốc lưu chuyển trong hệ tràng vị. Gĩp phần quan trọng trong việc giúp cho nhà bào chế kiểm sốt được độ hịa tan của chế phẩm trong quá trình sử dụng - yếu tố quan trọng cốt lõi trong bào chế các dạng thuốc theo kiểu phĩng thích kéo dài. Rõ ràng, đây là một ưu điểm vượt trội so với các tá dược phĩng thích kéo dài khác mà cấu trúc bị thay đổi theo pH mơi trường.
Việc xác định các mối liên hệ nhân quả giữa các yếu tố Eudragit NE 30 D (x1), Povidon (x2) và Aerosil (x ) 3 đến độ hịa tan của chế phẩm Gilanka® cĩ rất nhiều ý nghĩa trong quá trình nghiên cứu. Ngồi việc tối ưu hĩa cơng thức bào chế, nhà nghiên cứu khi đã nắm được mối liên quan nhân quả của các thành phần cơng thức đến tính chất của sản phẩm sẽ dễ dàng trong việc điều chỉnh, nâng cấp cỡ lơ sản phẩm từ quy mơ phịng thí nghiệm lên cỡ lơ pilot hoặc quy mơ sản xuất cơng nghiệp sau này.
Kết quả tối ưu hĩa của phần mềm INForm V4.0 đã xác lập cơng thức tối ưu của Gilanka® với các tỷ lệ xác định của hệ tá dược. Cơng thức tối ưu này đạt độ hịa tan theo thiết kế tại các thời điểm sau 45 phút, 2 giờ, 3 giờ, 6 giờ và 12 giờ. Kết quả kiểm chứng vềđộ hịa tan của hai lơ thực nghiệm với kết quả dự báo khơng khác nhau cĩ ý nghĩa (p>0,05) đã chứng minh hiệu quả dự báo của phần mềm thơng minh.
Như vậy, cĩ thể nĩi bộ 3 phần mềm FormData, FormRules, INForm với các phiên bản mới nhất đã được sử dụng trong các quá trình thiết kế nghiên cứu, phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hĩa cơng thức là bộ cơng cụ hữu hiệu và đồng bộ. Theo đĩ các biến số và dữ liệu thực nghiệm được sử dụng xuyên suốt từ việc bố trí thí nghiệm theo mơ hình D-Optimal đến việc phân tích mối liên quan nhân quả giữa các biến số xác định (x ) và bii ến số phụ thuộc (yi). Từđây việc tối ưu hĩa đã mang lại một kết quả phù hợp với sự kiểm chứng thực tế.