Sử dụng kháng sinh trong phòng và trị bệnh đem lại nhiều thành công và có hiệu quả kinh tế nhưng đồng thời đã tạo sự chọn lọc đối với vi khuẩn. Việc dùng kháng sinh đã tạo ra sự đề kháng với chính kháng sinh đó ở một mức độ nhất định trong quần thể vi khuẩn. Trước thập niên 1990, sự gia tăng về kháng kháng sinh chưa gây lo ngại trong điều trị các bệnh nhiễm trùng, nhưng ngày nay vấn đề này trở thành mối lo ngại rất lớn trên thế giới do hiệu quả của kháng sinh trong điều trị bệnh ngày càng giảm.
Đề kháng kháng sinh có thể chia làm 2 loại: đề kháng tự nhiên và đề kháng thu được. Đề kháng tự nhiên là tình trạng giống hoặc loài vi khuẩn nào đó không nhạy cảm với tác nhân diệt khuẩn là kháng sinh. Điều này có thể do vi khuẩn thiếu cấu trúc đích cho tác động của kháng sinh. Chẳng hạn, vi khuẩn không có thành tế bào như Mycoplasma thì đề kháng tự nhiên với kháng sinh nhóm β-lactam. Ngoài ra, đề kháng tự nhiên còn có thể do thành tế bào không cho kháng sinh thấm qua. Vi khuẩn Gram âm đề kháng tự nhiên với glycopeptide vì phân tử thuốc quá lớn, không qua màng vi khuẩn. Đề kháng thu được là kết quả của sự thay đổi trong hệ thống gene bởi đột biến hoặc sự truyền ngang thông tin di truyền từ vi khuẩn khác (Guardabbasi et al., 2004). Vi khuẩn phát triển nhiều cơ chế đề kháng để tạo nên sự kháng kháng sinh.
Sự đề kháng này đã được nghiên cứu và ghi nhận với các cơ chế chủ yếu sau: (1) sản xuất enzyme làm bất hoạt kháng sinh; (2) thay đổi điểm tiếp nhận làm giảm gắn kết của kháng sinh với điểm tiếp nhận; (3) giảm hấp thu kháng sinh vào tế bào vi khuẩn; (4) đẩy kháng sinh ra ngoài bằng bơm thoát dòng, làm giảm nồng độ kháng sinh trong tế bào vi khuẩn khuẩn (Guardabbasi
34
Kháng sinh nhóm β-lactam có đặc điểm để nhận biết là vòng β-lactam (penicillin, cephalosporin, carbapenem, oxapenam và cephamycin). Vòng β- lactam quan trọng cho hoạt động của nhóm kháng sinh này vì nó làm bất hoạt enzyme transpeptidase- chất xúc tác của giai đoạn cuối trong quá trình tổng hợp peptidoglycan của vi khuẩn. Hoạt động của nhóm này dựa vào khả năng tiếp cận và phong bế PBP (penicillin binding protein). Đề kháng với kháng sinh nhóm β-lactam chủ yếu do: (1) Enzyme khử hoạt tính thuốc: Sự hiện diện của enzyme β-lactamase phá hủy vòng lactam hoặc (2) Thay đổi điểm đích của thuốc: Sự hiện diện của các PBP biến đổi, thay thế PBP (penicillin binding protein) của vi khuẩn làm penicillin không thể gắn kết được hoặc (3) Bơm thuốc ra: Thuốc được bơm ra ngoài với bơm được mã hóa bởi gene MexAB- OprM.
2.6.2.1 Cơ chế enzyme khử hoạt tính thuốc:
Vi khuẩn sản xuất enzyme có thể thay đổi hoặc làm giảm tác dụng của kháng sinh, bằng cách này chúng phá hủy hoạt tính của kháng sinh. Cơ chế này được biết đến nhiều nhất và sớm nhất với penicillinasephá hủy vòng β- lactam, biến penicillin thành penicilloic acid, làm mất tác dụng của thuốc (Võ Thị Trà An và cs, 2010).
2.6.2.2 Cơ chế thay đổi điểm đích của thuốc:
Mỗi chất kháng sinh có đích tác động, điểm gắn kết khác nhau ở vi khuẩn. Các đích cho kháng sinh có thể bị thay đổi hoặc được bảo vệ bởi sự gắn kết của một protein, do đó thuốc không thể gắn vào và tác động đến vi khuẩn. Cơ chế đề kháng này xảy ra với hầu hết kháng sinh. Kháng sinh nhóm β-lactam tác động bằng cách gắn vào cấu trúc trên thành tế bào vi khuẩn gọi là penicillin binding protein (PBP). Các chủng Staphylococcus aureus kháng methicillin có một yếu tố di truyền gọi là SCCmec (Staphylococcal cassette chromosome mec) chứa gene meA mã hóa cho sự sản xuất một PBP biến đổi (PBP2a), không bị tác động bởi sự gắn kết của kháng sinh nhóm β-lactam. Những vi khuẩn có gene này có khả năng đề kháng nhiều kháng sinh nhóm β- lactam, ngay cả carbapenem (Võ Thị Trà An và cs, 2010).
2.6.2.3 Cơ chế bơm thuốc ra (efflux pumps):
Hệ thống bơm thoát dòng có tác dụng chuyển kháng sinh ra ngoài, làm giảm nồng độ thuốc trong tế bào của vi khuẩn. Trước đây, cơ chế này được biết đến như là một trong những cơ chế chính của vi khuẩn kháng với kháng sinh nhóm tetracycline (tetracycline, minocycline, doxycyc-line) mã hóa bởi gene Tet (Tet-pump). Hiện nay, cơ chế này được đề cập đến như là một cơ chế đề kháng nhiều nhóm kháng sinh (đa đề kháng) với các bơm được mã hóa bởi
35
các gene MefA/E (đề kháng nhóm macrolides), AmrAB-OprA, MexXY- OprM và AcrD (đề kháng nhóm aminoglycosides), MexAB-OprM (đề kháng nhóm β-lactam), AcrAB-TolC và Mex (đề kháng nhóm flouroquinolones) (Võ Thị Trà An và cs, 2010).
2.6.2.4 Cơ chế lan truyền gene kháng kháng sinh:
Vi khuẩn mang gene kháng kháng sinh sẽ được truyền dọc từ thế hệ này sang thế hệ khác qua sự nhân lên của tế bào hoặc có thể được truyền ngang từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác. Cơ chế lan truyền gene đề kháng có thể xãy ra ngay trong tế bào và có thể truyền từ phân tử ADN này sang phân tử ADN khác nhờ cơ chế của gene nhảy; hoặc lan truyền giữa các tế bào thông qua các hình thức vận chuyển di truyền như tiếp hợp, biến nạp, tải nạp, gene đề kháng chuyển từ tế bào này sang tế bào khác trong cùng một loài hoặc khác loài; hoặc lan truyền trong quần thể vi sinh vật thông qua sự chọn lọc dưới tác dụng của kháng sinh, những vi khuẩn đề kháng được chọn lọc và phát triển sẽ thay thế những vi khuẩn nhạy cảm; sự lan truyền cũng xãy ra trong quần thể đại sinh vật, vi khuẩn đề kháng sẽ được lây lan từ người này sang người khác qua con đường trực tiếp hoặc gián tiếp (Guardabbasi et al., 2004).