Luận án Tiến sĩ Khoa học vật liệu: Nghiên cứu cải thiện khả năng mang thuốc chống ung thư cisplatin của chất mang nano dendrimer - Trường Đại học Công nghiệp Thực phẩm Tp. Hồ Chí Minh

Hiện nay, số lượng các công trình nghiên cứu về dendrimer được công bố ngày càng nhiều, tập trung vào khảo sát khả năng của dendrimer trong việc vận chuyển các hoạt chất sinh học [r]

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

NGUYỄN NGỌC HÒA

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN KHẢ NĂNG MANG THUỐC CHỐNG UNG THƯ CISPLATIN CỦA

CHẤT MANG NANO DENDRIMER

LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC VẬT LIỆU

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

NGUYỄN NGỌC HÒA

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN KHẢ NĂNG MANG THUỐC CHỐNG UNG THƯ CISPLATIN CỦA CHẤT MANG

NANO DENDRIMER

Chuyên ngành: Vật liệu cao phân tử tổ hợp Mã số: 44 01 25

LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC VẬT LIỆU

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC GS TS NGUYỄN CỬU KHOA PGS TS TRẦN NGỌC QUYỂN

LỜI CAM ĐOAN

Cơng trình thực phịng Vật liệu Hóa dược - Viện Khoa học Vật liệu ứng dụng - Viện Hàn Lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Thành phố Hồ Chí Minh phịng thí nghiệm Trung tâm Cơng nghệ Việt Đức - trường Đại học Công nghiệp Thực phẩm Thành phố Hồ Chí Minh Tơi xin cam đoan là cơng trình nghiên cứu tơi hướng dẫn khoa học GS TS Nguyễn Cửu Khoa PGS TS Trần Ngọc Quyển Các nội dung nghiên cứu, kết quả đề tài trung thực, hoàn thành dựa kết nghiên cứu kết nghiên cứu chưa dùng cho luận văn cấp khác

Tác giả luận án

LỜI CÁM ƠN

Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Cửu Khoa PGS TS Trần Ngọc Quyển, dành cho động viên giúp đỡ tận tình định hướng khoa học hiệu suốt trình thực luận án

Tôi xin cảm ơn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi Học viện Khoa học Công nghệ, Khoa Khoa học vật liệu Năng lượng, Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng tơi q trình thực luận án

Tôi xin cảm ơn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi trường Đại học Cơng Nghiệp Thực phẩm TP Hồ Chí Minh tơi q trình thực luận án

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU

Mục tiêu luận án

Ý nghĩa khoa học luận án

Đóng góp luận án

Chương TỔNG QUAN

1.1 Giới thiệu dendrimer

1.1.1 Khái niệm phân loại

1.1.2 Tính tương hợp sinh học dendrimer 10

1.1.2.1 Độc tính tế bào in vitro dendrimer 11

1.1.2.2 Độc tính tế bào in vivo dendrimer 12

1.1.3 Phương pháp tổng hợp dendrimer 12

1.1.3.1 Các phương pháp tổng hợp 13

1.1.3.2 Tổng hợp dendrimer polyamidoamine 14

1.1.4 Các phương pháp xác định tính chất dendrimer 17

1.1.5 Ứng dụng dendrimer trị liệu 18

1.1.5.1 Hoạt tính trị liệu dendrimer 18

1.1.5.2 Cải thiện độ hòa tan thuốc 19

1.1.5.3 Dendrimer dùng vận chuyển thuốc qua da 20

1.1.5.4 Dendrimer dùng vận chuyển thuốc uống 20

1.1.5.6 Dendrimer vận chuyển gen 21

1.1.5.7 Dendrimer vận chuyển vaccine 22

1.2 Thuốc chống ung thư chứa Platin 22

1.2.1.1 Tính chất Cisplatin 22

1.2.1.2 Cơ chế tác động Cisplatin tế bào 24

1.2.1.3 Cơ chế kháng thuốc Cisplatin 27

1.2.1.4 Độc tính Cisplatin 28

1.2.2 Sử dụng Cisplatin để điều trị ung thư 29

1.2.3 Các thuốc chống ung thư khác có chứa Platin 31

1.2.4 Điều trị kết hợp Cisplatin với thuốc ung thư khác 32

1.2.5 Các hệ chất mang thuốc Cisplatin 33

1.2.5.1 Liposome mang thuốc Cisplatin 35

1.2.5.2 Viên nang nano chứa phức Cisplatin phủ lipid 36

1.2.5.3 Các polymer mang thuốc chứa platin 37

1.2.5.4 Ống nano carbon mang thuốc Cisplatin 38

1.2.5.5 Polymer mixen mang thuốc platin 39

1.2.5.6 Hệ chất mang dendrimer - platin 41

1.3 Polymer nhạy nhiệt - poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM) 45

1.4 Polymer nhạy pH - Poly Acrylic Acid (PAA) 46

Chương NGHIÊN CỨU 48

2.1 Nội dung phương pháp nghiên cứu 48

2.1.1 Nội dung nghiên cứu 48

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 48

2.2 Thực nghiệm 50

2.2.1 Hóa chất 50

2.2.2 Dụng cụ thiết bị 51

2.3.1 Tổng hợp PAMAM dendrimer đến hệ G4.5 từ tâm ethylenediamine

(EDA) 53

2.3.2 Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3.0, G4.0 với Cisplatin 56

2.3.3 Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G2.5, G3,5, G 4.5 với Cisplatin 57

2.3.4 Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G2.5, G3,5, G 4.5-Cisplatin SA (có sử dụng siêu âm) 58

2.3.5 Tổng hợp PAMAM dendrimer G 3.0 biến tính với PNIPAM 59

2.3.6 Tổng hợp PAMAM dendrimer G 3.5 biến tính với PNIPAM 60

2.3.7 Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM với Cisplatin 61

2.3.8 Tổng hợp PAMAM dendrimer G3.0 biến tính với PAA 63

2.3.9 Tổng hợp PAMAM dendrimer G4.0 biến tính với PAA 64

2.3.10 Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3.0-PAA, PAMAM dendrimer G4.0-PAA với Cisplatin 64

2.3.11 Thử nghiệm khả mang thuốc 5-FU phức PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM-Cisplatin 65

2.3.12 Xác định hàm lượng Pt phương pháp ICP-MS 66

2.3.13 Khảo sát giải phóng thuốc in vitro 67

2.3.14 Nang hóa giải phóng thuốc 5-FU 67

2.3.15 Động học dược động học giải phóng thuốc 68

2.3.16 Kiểm tra độc tố tế bào 70

Chương KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 72

3.1 Tổng hợp PAMAM Dendrimer hệ G-0.5 đến G4.5 72

3.1.1 Xác định cấu trúc dendrimer PAMAM dựa vào phổ khối lượng MS 72 3.1.2 Xác định cấu trúc dendrimer PAMAM dựa vào phổ 1H-NMR 73

3.2.1 Phổ FTIR PAMAM Dendrimer G2.5, G3.5, G4.5 phức G2.5-CisPt,

G3.5-CisPt, G4.5-CisPt 80

3.2.2 Phổ FTIR phức PAMAM Dendrimer G3.0-Cisplatin, G4.0-Cisplatin 83 3.3 Phổ FTIR phức G3.0-PAA với Cisplatin 85

3.4 Phổ FTIR phức G4.0-PAA-Cisplatin 86

3.5 Kết phổ 1H-NMR PAMAM G3.0 G 3.5 biến tính với PNIPAM 87

3.6 Kết 1H-NMR PAMAM G3.0 biến tính với PAA 90

3.7 Kết 1H-NMR PAMAM G4.0 biến tính với PAA 91

3.8 Kết đo hàm lượng Pt 92

3.8.1 Kết đo hàm lượng Pt phức PAMAM dendrimer hệ chẵn-Cisplatin 93

3.8.2 Kết đo hàm lượng Pt phức PAMAM dendrimer hệ lẻ– Cisplatin (không thủy phân) 93

3.8.3 Kết đo hàm lượng Pt phức PAMAM hệ lẻ– Cisplatin (thủy phân) 94

3.8.4 Kết đo hàm lượng Pt phức G3.0-PAA-Cisplatin G4.0-PAA-Cisplatin (thủy phân) có sử dụng siêu âm 96

3.9 So sánh khả mang thuốc Cisplatin hệ chất mang điều kiện khơng thủy phân có thủy phân Cisplatin 96

3.10 Thử nghiệm khả mang đồng thời hai thuốc 5-FU Cisplatin hệ chất mang PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM 98

3.11 Kết đo TEM, DLS zeta 100

3.12 Kết bàn luận khả giải phóng thuốc in vitro 106

3.12.1 Khả giải phóng thuốc phức PAMAM hệ lẻ - Cisplatin (thủy phân) 106

3.12.3 Khả giải phóng thuốc Cisplatin hệ chất mang PAMAM dendrimer

G4.0-PAA 111

3.13 Động học trình giải phóng thuốc Cisplatin 112

3.14 Dự đốn mơ hình dược động học hệ mang thuốc 115

3.15 Kết bàn luận khả gây độc tế bào 117

3.15.1 Kết bàn luận khả gây độc tế bào ung thư phổi NCI-H460 hệ chất mang PAMAM G4.5 117

3.15.2 Kết bàn luận khả gây độc tế bào hệ chất mang G4.0-PAA 117

3.15.3 Kết bàn luận khả gây độc tế bào hệ chất mang PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM mang hai thuốc cispaltin 5-FU 122

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 124

KẾT LUẬN 124

KIẾN NGHỊ 126

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

Bảng 1.1 Độc tính gây điện tích bề mặt dendrimer [6] 12

Bảng 1.2 Điều trị phối hợp Cisplatin loại thuốc ung thư khác [35] 33

Bảng 1.3 Các hệ chất mang liposome – platin [60] 35

Bảng 2.1 Các hóa chất tinh khiết dùng nghiên cứu thực nghiệm 51

Bảng 3.1 Khối lượng phân tử dendrimer PAMAM dựa vào phổ MS 73

Bảng 3.2 Kết tính tốn KLPT Dendrimer theo 1H-NMR 80

Bảng 3.3 Phổ FTIR PAMAM Dendrimer G2.5, G3.5, G4.5 phức G2.5-CisPt, G3.5-CisPt, G4.5-CisPt 82

Bảng 3.4 Kết phổ FTIR PAMAM dendrimer G3.0, G4.0 phức G3.0-Cisplatin, G4.0-Cisplatin 83

Bảng 3.5 Phổ FTIR G3.0-PAA phức G3.0-PAA-Cisplatin 85

Bảng 3.6 Phổ FTIR G4.0-PAA phức G4.0-PAA-Cisplatin 86

Bảng 3.7 Số nhóm PNIPAM gắn vào G3.0 ước lượng KLPT 89

Bảng 3.8 Hàm lượng Pt phức PAMAM hệ chẵn - Cisplatin (không thủy phân) 93

Bảng 3.9 Hàm lượng Pt phức PAMAM hệ lẻ - Cisplatin (không thủy phân) 93

Bảng 3.10 Hàm lượng Pt phức G2.5-Cisplatin, G3.5-Cisplatin G4.5-Cisplatin 94

Bảng 3.11 Hàm lượng Pt phức G3.0-PAA-Cisplatin (thủy phân) G4.0-PAA-Cisplatin (thủy phân) 96

Bảng 3.12 Khả mang thuốc Cisplatin (không thủy phân) hệ chất mang PAMAM dendrimer 97

Bảng 3.13 Khả mang thuốc Cisplatin (thủy phân) hệ chất mang PAMAM dendrimer 98

Bảng 3.15 Kết giải phóng thuốc in vitro của phứcPAMAM dendrimer: G2.5-Cisplatin, G3.5-Cisplatin G4.5 - Cisplatin 107

Bảng 3.16 Khảo sát khả giải phóng thuốc 5FU hệ chất mang G3.5-PNIPAM-CisPt G3.5-PNIPAM-CisPt 110

Bảng 3.17 Kết giải phóng thuốc Cisplatin hệ chất mang PAMAM dendrimer G4.0-PAA 111

Bảng 3.18 Giá trị AIC R2

hc theo mơ hình động học hệ mang thuốc

Cisplatin pH 5,5 pH 7,4 113

Bảng 3.19 Các thông số dược động học hệ mang thuốc Cisplatin 116

Bảng 3.20 Độc tính tế bào in vitro của Carboxylate PAMAM dendrimer G4.5, Cisplatin phức chất PAMAM G4.5-Cisplatin 117

Bảng 3.21 Độc tính tế bào in vitro của PAMAM G4.0-PAA, Cisplatin phức chất PAMAM G4.0-PAA-Cisplatin 118

Bảng 3.22 Tỷ lệ (%) gây độc tế bào ung thư vú MCF-7 mẫu 122

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cấu tạo phân tử Dendrimer

Hình 1.2 Cấu trúc phân tử Random Hyperbranched, dendrigraft, dendron dendrimer

Hình 1.4 Dendrimer cầu nối N dendrimer cầu nối aryl

Hình 1.5 Dendrimer với tâm NH3 (a) tâm BDA (b)

Hình 1.6 Tổng hợp divergent theo mơ hình tạo nhánh 1→2

Hình 1.7 Tổng hợp divergent theo mơ hình tạo nhánh 1→3 10

Hình 1.8 Tương tác sinh học tế bào với dendrimer có điện tích bề mặt khác [9] 10

Hình 1.9 Sơ đồ tổng hợp dendrimer theo phương pháp divergent 13

Hình 1.10 Tổng hợp dendrimer phương pháp covergent 14

Hình 1.11 Tổng hợp dendrimer phương pháp tăng lũy thừa hai 14

Hình 1.12 Cơng thức phân tử G3.0 PAMAM dendrimer 15

Hình 1.13 Phản ứng tổng hợp dendrimer PAMAM G -0.5 16

Hình 1.14 Phản ứng tổng hợp dendrimer PAMAM G 16

Hình 1.15 PAMAM dendrimer G 1.0 16

Hình 1.16 PAMAM dendrimer G 2.0 17

Hình 1.17 Các phương pháp xác định tính chất dendrimer 18

Hình 1.18 Cấu trúc dendrimer SPL7013 (MW 16.581 Da) 19

Hình 1.19 Dendrimer vận chyển DNA tới màng tế bào 21

Hình 1.20 Cấu tạo Cisplatin 22

Hình 1.21 Một số loại thuốc chống ung thư Platin chấp thuận đưa vào sử dụng 24

Hình 1.23 Sơ đồ tạo phức tác động phức Pt-DNA tế bào 26

Hình 1.24 A-Cisplatin; B-Carboplatin; C-Oxaliplatin; D-Ormaplatin; 31

E-Enloplatin 31

Hình 1.25 Các hệ chất mang khác phát triển tiền lâm sàng lâm sàng 34

Hình 1.26 Các hệ liên hợp thuốc polymer - platin 38

Hình 1.27 Hệ chất mang polymer mixen mang thuốc platin 39

Hình 1.28 Sơ đồ tổng hợp phức PAMAM dendrimer hệ chẵn – Pt2+ 43

Hình 1.29 Sơ đồ phản ứng tổng hợp phức PAMAM G 3.5-Cisplatin 43

Hình 1.30 Cơng thức cấu tạo PNIPAM-COOH 45

Hình 1.31 Các polymer nhạy pH có chứa nhóm acid 47

Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp PAMAM dendrimer 53

Hình 2.2 Sơ đồ qui trình tổng hợp PAMAM dendrimer hệ lẻ 54

Hình 2.3 Sơ qui trình tổng hợp PAMAM dendrimer hệ chẵn 56

Hình 2.4 Sơ đồ tổng hợp phức PAMAM G3.0-Cisplatin PAMAM G4.0-Cisplatin 57

Hình 2.5 Sơ đồ qui trình tổng hợp phức PAMAM dendrimer G2.5, G3.5, G4.5-Cisplatin có khơng sử dụng siêu âm 59

Hình 2.6 Sơ đồ quy trình tổng hợp G3.0-PNIPAM 60

Hình 2.7 Sơ đồ quy trình tổng hợp PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM 61

Hình 2.8 Sơ đồ quy trình tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM-CisPt 62

Hình 2.9 Sơ đồ qui trình tổng hợp PAMAM dendrimer G3.0-PAA G4.0-PAA 63

Hình 3.1.Cấu trúc PAMAM Dendrimer hệ 72

Hình 3.2 Phổ 1H-NMR PAMAM Dendrimer hệ từ G-0.5 đến G4.5 79 Hình 3.3 Phổ FTIR PAMAM dendrimer G2.5, G3.5, G4.5 phức G2.5-Cisplatin, G3.5-G2.5-Cisplatin, G4.5-Cisplatin 81

Hình 3.4 Phổ FTIR PAMAM dendrimer G3.0, G4.0 phức G3.0-Cisplatin, G4.0-Cisplatin 84

Hình 3.5 Phổ FTIR G3.0-PAA phức G3.0-PAA-Cisplatin 85

Hình 3.6 Phổ FTIR G4.0-PAA phức G4.0-PAA-Cisplatin 86

Hình 3.7 Phổ 1H-NMR chất mang nano G3.0-PNIPAM (tỉ lệ mol 1:8) 87

Hình 3.8 Kết GPC G3.0-PINIPAM (1:8) 89

Hình 3.9 Phổ 1H-NMR G3.5-PNIPAM 90

Hình 3.10 Phổ 1H-NMR PAMAM dendrimer G3.0 biến tính với PAA (tỉ lệ mol 1:12) 90

Hình 3.11 Phổ 1H-NMR PAMAM dendrimer G 4.0 biến tính với PAA (tỉ lệ mol 1:16) 92

Hình 3.12 Đường chuẩn xác định hàm lượng Pt 93

Hình 3.13 Ảnh TEM phức PAMAM dendrimer hệ lẻ - Cisplatin 100

Hình 3.14 Ảnh TEM mẫu PAMAM dendrimer G3.0, PAMAM dendrimer G3.0-PNIPAM DLS mẫu PAMAM dendrimer G3.0-G3.0-PNIPAM 101

Hình 3.15 Ảnh TEM mẫu PNIPAM-Cisplatin DLS mẫu G3.5-PNIPAM-Cisplatin mẫu G3.5-PNIPAM-Cisplatin 102

Hình 3.16 Ảnh TEM PAMAM dendrimer G4.0 (A), G4.0-PAA (C) DLS PAMAM dendrimer G4.0 (B), G4.0-PAA (D) 102

Hình 3.17 Ảnh TEM hệ PAMAM dendrimer G3.0-PAA-Cisplatin PAMAM dendrimer G4.0-PAA-Cisplatin 103

Hình 3.19 Thế zeta hệ chất mang G4.0-PAA (tỉ lệ mol 1:16) thay đổi theo pH: a pH 7,4; b pH 7,0 c pH 5,5 105

Hình 3.20 Thế zeta hệ chất mang G4.0-PAA (tỉ lệ mol 1:8) thay đổi theo pH: a pH 7,4; b pH 7,0 c pH 5,5 105

Hình 3.21 Độ tan hệ chất mang phụ thuộc vào pH dung dịch 106

Hình 3.22 Khảo sát giải phóng thuốc Cisplatin in vitro hệ chất mang PAMAM G2.5, PAMAM G3.5 PAMAM G4.5 môi trường đệm PBS pH 7,4 đệm ABS pH 5,5 107

Hình 3.23 Lượng Cisplatin giải phóng theo thời gian khỏi hệ chất mang PAMAM dendrimer môi trường đệm pH 5,5 pH 7,4 108

Hình 3.24 Biểu đồ giải phóng thuốc 5-Flourouracil (5-FU) môi trường pH 7,4 pH 5,5 nhiệt độ 37oC 111

Hình 3.25 Biểu đồ giải phóng thuốc Cisplatin mơi trường pH 7,4 pH 5,5 112

Hình 3.26 Mơ hình giải phóng thuốc Korsmeyer-Peppas hệ mang thuốc Cisplatin pH 5,5 pH 7,4 114

Hình 3.27 Nồng độ Cisplatin (dự đoán) plamsa 115

Hình 3.28 Thử nghiệm in vitro độc tế bào dòng tế bào MCF-7 với chất mang khác (PAMAM G4.0, PAMAM G4.5 G4.0-PAA) (A) Đánh giá khả sống tế bào MCF-7 thêm PAMAM dendrimer G4.0, PAMAM dendrimer G4.5, G4.0-PAA DMEM nồng độ 100 ppm 48 giờ, kính hiển vi huỳnh quang (B) Nhuộm kép (AO/EB) áp dụng để xác định tế bào sống, chết theo chương trình apoptosis sớm (E)/muộn (L) (tương ứng màu xanh màu cam/vàng) hoại tử (N, màu đỏ) 119

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

1H-NMR Proton Nuclear Magnetic

Resonance Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

5-FU 5-Fuorouracil

A Absorbance Độ hấp thu

ABS Acetate Buffer Solution Dung dịch đệm acetate

ACN Acetonitrile Acetonitrile

AIC Akaike Information Criterion Tiêu chuẩn thông tin Akaike ATP Adenosine triphosphate Adenosine triphosphate AUC Area Under Curve Diện tích đường cong

CAT Catalase Enzyme Enzyme Catalase

Cisplatin Cis-diamminedichloroplatinum (II)

Cis-diamminedichloroplatinum (II)

Da Dalton Dalton

DACHPt Dichloro(1,2-Diaminocyclohexane) Platinum (II) Dichloro(1,2-Diaminocyclohexane) Platinum (II)

DI Deionized Nước khử ion

DL% % Drug loading

Hàm lượng thuốc nang hóa tổng trọng lượng chất mang

EDA Ethylenediamine Ethylenediamine

EDC 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride

EE% % drug entrapment

FTIR Fourier transform infrared spectroscopy

Phương pháp quang phổ hồng ngoại

GBM Glioblastoma Khối u não

GPC Gel Permeation

Chromatography

Phương pháp sắc ký thẩm thấu gel

GPX Glutathione Peroxidase Glutathione Peroxidase

GSH Glutathione Glutathione

HPLC High Performance Liquid

Chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao

HSDB Hazardous Substances Data Bank

Ngân hàng liệu chất độc hại

ICP-MS Inductively coupled plasma mass spectrometry

Quang phổ nguồn Plasma cảm ứng cao tần ghép nối khối phổ

LCST Low Critical Solution Temperature

Dung dịch có nhiệt độ tới hạn thấp

MA Methylacrylate Methylacrylate

MCF-7 Michigan Cancer Foudation-7 Tế bào ung thư vú người MPEG Methoxy Polyethylene glycol Methoxy Polyethylene glycol

MW Molecular weight Khối lượng phân tử

MWCO Molecular weight cut-off Molecular weight cut-off NCI-H460 NCI-H460 Human Lung

Carcinoma

Tế bào ung thư phổi người

NER Nucleotide Excision Repair Sửa chữa DNA theo hình thức cắt bỏ

NHS N-hydroxy succinimide N-hydroxy succinimide PAA Acid Poly acrylic Acid Poly acrylic

PAMAM Polyamidoamine Polyamidoamine

PAMAM G2.0

Polyamidoamine generation 2.0

PAMAM G3.0

Polyamidoamine generation 3.0

Polyamidoamine generation 3.0

PAMAM G4.0

Polyamidoamine generation 4.0

Polyamidoamine generation 4.0

PAMAM G5.0

Polyamidoamine generation 5.0

Polyamidoamine generation 5.0

PBS Phosphate Buffered Saline Dung dịch muối đệm photphat PNIPAM Poly N-isopropylacrylamide Poly N-isopropylacrylamide PPI Poly propyleneimine Poly propyleneimine

ROS Radical oxygen species Dạng oxy hoạt động

SA Siêu âm

SCLCs Small Cell Lung Cancers Ung thư phổi tế bào nhỏ SEM Scanning Electron Microscope Kính hiển vi điện tử quét SOD Superoxide Dismutase Superoxide Dismutase

SRB Sulforhodamine B Sulforhodamine B

T Transmittance Độ truyền qua

TEM Transmission Electrons

Microscope Kính hiển vi điện tử truyền qua

UCST Upper Critical Solution Temperature

Dung dịch có nhiệt độ tới hạn cao

UPLC Ultra Performance Liquid

Chromatography Sắc ký lỏng siêu hiệu

1 MỞ ĐẦU

Các polymer tự nhiên polymer tổng hợp đối tượng thu hút nhà khoa học lĩnh vực nghiên cứu đại Các vật liệu nano polymer sinh học tiếp tục nghiên cứu hoàn thiện để ứng dụng lĩnh vực dược phẩm y sinh học Trong số vật liệu này, dendrimer lên chất mang nano polymer đầy triển vọng dùng để mang loại thuốc điều trị

Dendrimer lần tổng hợp từ năm 1970-1990 hai nhóm khác (Buhleier cộng sự; Tomalia cộng sự) Ngược lại với polymer cao phân tử mạch nhánh thẳng thơng thường, dendrimer kiểm sốt chặt chẽ cấu trúc có nhóm chức bề mặt biến tính dễ dàng tùy thuộc vào mục đích sử dụng [1], [2]

Hiện nay, số lượng cơng trình nghiên cứu dendrimer cơng bố ngày nhiều, tập trung vào khảo sát khả dendrimer việc vận chuyển hoạt chất sinh học khác nhau, ví dụ như: thuốc, oligonucleotide, enzyme vaccine [3] Các dendrimer thiết kế để vận chuyển thuốc nhằm gia tăng dược động học phân phối sinh học thuốc tăng cường khả hướng đích thuốc Dendrimer tương tác với phân tử thuốc cách hấp phụ bề mặt, tương tác tĩnh điện liên kết với nhóm chức bề liên kết hóa trị cách bao gói thuốc vào khoang trống dendrimer Các khoang trống bên thường có tính chất kỵ nước, cho phép tương tác với loại thuốc hòa tan Sự tồn nguyên tử nitơ oxy cấu trúc bên dendrimer cho phép tương tác liên kết hydro với thuốc Với số lượng lớn nhóm chức bề mặt dendrimer (như amine -NH2 nhóm cacboxylate -COO-) cho phép gắn lượng lớn loại thuốc khác

nhau tương tác tĩnh điện vận chuyển chúng đến đích [4]