Cơ chế tác dụng của các chất ức chế HDAC

Các chất ức chế HDAC gây ra sự ức chế chu kỳ tế bào, sự phân hóa và chết tế bào ung thư. Hơn nữa, chúng làm giảm sự hình thành mạch và thay đổi đáp ứng miễn dịch. Giả thuyết về “tính dễ bị tổn thương biểu sinh của tế bào ung thư”, đã được đề xuất bởi Dawson và Kouzarides 38, là nguyên nhân dẫn đến tính đặc hiệu tương đối của các chất ức chế HDAC. Giả thuyết này cho rằng các tế bào bình thường trái ngược với các tế bào ung thư mà nhân lên các cơ chế điều hòa biểu sinh. Do đó, HDAC cần thiết cho việc duy tập hợp các gen quan trọng cần thiết cho sự sống còn và tăng trưởng của tế bào ung thư nhưng không cần thiết cho những gen bình thường 38.

4 CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC Các chất ức chế HDAC gây ức chế chu kỳ tế bào, phân hóa chết tế bào ung thư Hơn nữa, chúng làm giảm hình thành mạch thay đổi đáp ứng miễn dịch Giả thuyết “tính dễ bị tổn thương biểu sinh tế bào ung thư”, đề xuất Dawson Kouzarides [38], nguyên nhân dẫn đến tính đặc hiệu tương đối chất ức chế HDAC Giả thuyết cho tế bào bình thường trái ngược với tế bào ung thư mà nhân lên chế điều hòa biểu sinh Do đó, HDAC cần thiết cho việc tập hợp gen quan trọng cần thiết cho sống tăng trưởng tế bào ung thư không cần thiết cho gen bình thường [38] Cơ chế tác dụng chống ung thư chất ức chế HDAC không giống nhau; chúng khác phụ thuộc vào loại ung thư, chất ức chế HDAC đơn lẻ liều chúng số yếu tố khác [39] Ví dụ, VPA cho thấy khả ức chế xâm lấn ung thư bàng quang khơng có tác dụng tế bào ung thư tuyến tiền liệt [40], không gây ức chế tế bào ung thư số dòng tế bào thần kinh SH-SY5Y SK-N-BE [41] 4.1 Ức chế chu trình tế bào Sự ức chế chu kỳ tế bào chất ức chế HDAC gây số chế gây ra; quan trọng biểu tăng gen chu kỳ tế bào CDKN1A (chất ức chế kinase phụ thuộc Cyclin p21) mô tả loạt tế bào ung thư [42-44] Sản phẩm ngăn chặn hình thành dimer từ cyclin cyclin kinase phụ thuộc (CDKs) gây ức chế chu kỳ tế bào ức chế biệt hóa tế bào [43,44] Biểu thức p21 xây dựng protein p53 tương tác với promoter p21, cạnh tranh với HDAC1, làm giảm phiên mã p21 [45] Sau bị tác động chất ức chế HDAC, protein HDAC1 giải phóng từ Sp1 (yếu tố phiên mã ARN polymerase II đặc hiệu promoter), làm tăng biểu p21 Hơn nữa, ức chế HDAC làm tăng q trình acetyl hóa protein p53 dẫn đến tăng chu kỳ bán hủy [46], cải thiện tương tác với promoter p21 [47] Hơn nữa, tương tác protein p53 với yếu tố hoạt hóa nó: ASPPs (Ankyrin-repeat-, SH3-domain- protein giàu prolin), 53BP1 (protein liên kết p53), TiP60 / hMOF (không xuất lần đầu nam giới), hCAS / CSE1L (protein nhạy cảm với chu trình chết tế bào), HZF (nhóm quan trọng chứa kẽm tạo máu), điều chỉnh tình trạng acetyl hóa bị ảnh hưởng chất ức chế HDAC [48] Cuối cùng, p21 tăng lên, trở thành trung gian ngừng chu kỳ tế bào chết tế bào [43,49,50] Các chất ức chế HDAC ức chế biểu gen mã hóa cyclin D cyclin A dẫn đến thiếu vắng hoạt động kinaza tương ứng, CDK2 CDK4 [44,51] Ngoài ra, chất ức chế HDAC làm tăng ổn định hoạt động phiên mã RUNX3, làm trung gian cảm ứng p21 sản phẩm gen ức chế chết tế bào Bim (trung gian tương tác Bcl-2 tế bào bị chết) [52-55] 4.2 Cảm ứng chết tế bào Các chất ức chế HDAC gây chết tế bào khối u cách điều chỉnh gen tiền gây chết tế bào chống gây chết tế bào (xem tài liệu [56-58]) Các chế mà theo chất ức chế HDAC khác gây trình chết tế bào bao gồm việc kích hoạt hai đường dẫn tới chế tế bào nội sinh ngoại sinh Sự khởi đầu trình chết tế bào ngoại sinh chất ức chế HDAC chứng minh nhiều thí nghiệm in vitro Các chất ức chế HDAC chứng minh có ảnh hưởng đến thụ thể gây chết TRAIL (TNF liên quan đến chết tế bào cảm ứng ligand), DR5 (thụ thể gây chết 5), Fas (TNF siêu họ nhóm 6), TNF (yếu tố hoại tử khối u) ligand liên kết với TNF Fas-L, LIGHT (TNF) thuộc siêu họ nhóm14) TLA1 (peptid trong suốt) Sự ức chế thụ thể gây chết ligand chúng ức chế trình gây chết tế bào gây chất ức chế HDAC [57,59-61] Trong thí nghiệm in vivo với xenograft, sử dụng tế bào khối u với TRAIL Fas bị ức chế siRNA cho thấy khả giảm đáng kể chết tế bào sau tác dụng với VPA [62] Chất ức chế HDAC kích hoạt đường gây chết nội sinh Chúng điều hòa phiên mã gen tiền gây chết tế bào Bid (BH3 tương tác với protein chết tế bào), Bad (chất chủ vận liên kết Bcl-2 protein gây chết tế bào) Bim kích hoạt đường gây chế tế bào nội sinh [42,58,63,64] Có thể kết luận tế bào khối u tiếp xúc với chất ức chế HDAC, gen tiền gây chết tế bào tham gia vào đường ngoại sinh (TRAIL, DR5, FAS, FAS-L TNF-a) / đường gây chết tế bào nội sinh (BAX, BAK APAF1) điều hòa lên, gen ức chế gây chết tế bào (Bcl-2 XIAP (chất ức chế liên kết X protein gây chết tế bào) điều hòa xuống [10] Tuy nhiên, chất ức chế HDAC tăng cường mức độ protein ức chế gây chết tế bào Bcl-2 thông qua kích hoạt ERK [65] Bên cạnh đó, ngồi tác động biểu gen, chất ức chế HDAC tăng gốc tự oxy (ROS) gây chết tế bào bạch cầu (Jurkat, ML-1, U937, HL-60, K-562, CEM-CCRF doxorubicin chọn subline có biểu vượt trội P-glycoprotein, FDC-P1 subline biểu vượt trội Bid, Bcl-2 Bid plus Bcl-2) [63,66,67] SAHA biểu tăng entinostat liên kết protein-2 (TBP-2) ức chế thioredoxin ung thư tuyến tiền liệt LNCaP, ung thư bàng quang T24 tế bào ung thư vú MCF7 [68] Thioredoxin chất chống oxy hóa nội bào, điều trị tế bào khối u chất ức chế HDAC gây chết tế bào phụ thuộc ROS [69,70] Chúng thấy VPA gây chết tế bào hiệu điều kiện thiếu oxy vượt khả gây thiếu oxy hóa cisplatin (CDDP) tế bào có nguy cao neuroblastoma có nguồn gốc từ UKF-NB-3 CDDP [71], cảm ứng thối hóa HIF-1α [72] 4.3 Ảnh hưởng trình cảm ứng tự thực bào Sự acetyl nhiều protein liên quan đến tự thực bào, chẳng hạn sản phẩm gen liên quan đến tự thực bào (ATGs), điều chỉnh cân HAT HDAC [73] Tự thực bào điều chỉnh thơng qua q trình acetyl hóa yếu tố phiên mã FOXO [74] Các HDAC khác ảnh hưởng đến hoạt động tự thực bào chế khác cho thấy kết số thí nghiệm mô tả HDAC6 gây tự thực bào hệ thống proteaseome ubiquitin (UPS) bị suy giảm Sự phá hủy HDAC2 ức chế tự thực bào tế bào tim [75] Ngược lại, ức chế loại bỏ HDAC1 tế bào HeLa thúc đẩy hình thành khơng bào tự thực bào [76] HDAC10 gây tồn tế bào qua trung gian tự thực bào nguyên bào thần kinh (E(2)-C, Kelly, tế bào IMR32) khả ức chế tế bào nhạy cảm với tế bào thể ngủ [77] SIRT1 tạo thành phức hợp với thành phần tự thực bào (Atg5, -7, -8) kích thích tự thực bào [78] Vai trò chất ức chế HDAC gây tự tiêu diệt tế bào ung thư gây tranh cãi Một số nghiên cứu thực thực bào chế chết tế bào hai chất ức chế tự thực bào điều hòa xuống ATG làm giảm tác dụng chống ung thư chất ức chế HDAC Hơn nữa, sử dụng mô hình in vivo khác nhau, kết hợp chất ức chế HDAC ức chế tự thực bào làm giảm tế bào ung thư đại tràng HCT116 tăng trưởng [79] Ngược lại, suy giảm trình tự thực bào thành phần nội bào tín hiệu gây chết dẫn đến hiệu ứng gây độc tế bào q tình tự thực bào Ví dụ, bảng điều khiển tế bào ung thư biểu mô tế bào gan gây độc tế bào SAHA bị ức chế 3-methyladenine, ức chế tự thực bào cách ngăn chặn hình thành autophagosome thơng qua ức chế lớp III PI3K, giảm Atg5 [80] Tế bào chết tế bào sarcom nội mạc tử cung gây SAHA tự thực bào [81] SAHA gây chết tế bào tế bào ung thư type hoang dại TP53, vắng mặt suy thoái p53 tế bào chất dẫn đến kích hoạt đường tự thực bào dẫn đến gây chết tế bào [82] Những khác biệt khác biệt mơ hình sử dụng, tế bào ung thư, chất ức chế HDAC liều lượng chúng Một số đường truyền tín hiệu đóng vai trò cảm ứng tự thực bào chất ức chế HDAC mTOR (Mục tiêu cụ thể rapamycin) chất ức chế quan trọng tự thực bào thông qua trình phosphoryl hóa khử hoạt tính phức hợp ULK1 (Unc 51 giống kinase kích hoạt tự thực bào) thành phần đường tự thực bào mTOR bất hoạt SAHA, phục hồi chức ULK1 [80,83,84] Sự biểu mức gen ATG gây SAHA kích thích hoạt động NF-κB thơng qua tạo tín hiệu RelA / p65 (NF-κB p 65 subunit) [85] Một số nghiên cứu SAHA gây tự thực bào sản xuất ROS tế bào gốc ung thư bạch cầu tế bào ung thư gan [84,86] Thực tế số chất ức chế HDAC gây chết tế bào tế bào kháng chết tế bào cách cảm ứng tự thực bào là tiềm cho thực hành lâm sàng Romidepsin HDAC1 siRNA gây tự thực bào tế bào HeLa [76] SAHA ức chế tăng trưởng tế bào glioblastoma nuôi cấy ngắn hạn xenografts chuột chụi lông cảm ứng tự thực bào thông qua điều chỉnh xuống tín hiệu AKT-mTOR [87] Dựa nghiên cứu trên, giả định cảm ứng tự thực bào chất ức chế HDAC hướng chống ung thư trị liệu đầy hứa hẹn 4.4 Ảnh hưởng ARN khơng mã hóa Các chất ức chế HDAC mô tả để thay đổi biểu RNA khơng mã hóa TSA SAHA gây biểu mức trình gây chết tế bào miR-129-5p tế bào ung thư tuyến giáp Chỉ riêng miR-129-5p gây chế ức chế tế bào thử nghiệm cho thấy biểu cần thiết cho chết tế bào chất ức chế HDAC [88] Việc điều trị tế bào ung thư vú nguyên bào sợi người bình thường với kết hợp sodium butyrat panobinostat làm tăng biểu miR-31 gây lão hóa tế bào thơng qua ức chế BIM1 (Bisindolylmaleimide dựa protein kinase C inhibitor 1) [89] Điều chứng minh cách chuyển giao tế bào vector biểu mức BMI1 cách ức chế BMI1 shARN Ức chế HDAC tế bào lympho B (Daudi, Ramos, Raji, Su-DHL-6, OCI-Ly-19 OCI-Ly-3) tế bào B khơng ác tính ngăn chặn ức chế phiên mã trung gian Myc miR-15 nhóm let-7 miARN, gây chết tế bào điều hòa xuống gen ức chế chết tế bào Bcl-2 Bcl-xL, đó, kích hoạt đường gây chết tế bào [90] HDAC1 tăng cường miARN xử lý protein acetyl DGCR8 (protein DiGeorge critical vùng 8), mà xử lý miARN acetyl làm tăng sản xuất miRNA trưởng thành tế bào thận phôi tế bào bạch cầu myeloid cấp tính (AML) [91] Hơn nữa, số HDAC nhắm mục tiêu miRNA, ví dụ, miR-449a điều chỉnh ung thư tuyến tiền liệt tế bào phụ thuộc độc lập androgen (PC-3, DU-145, BHP-1 LNCaP) khả sống cách nhắm mục tiêu ức chế HDAC1 [92] Các ARN không mã hóa dài (lncRNA) phân tử điều chỉnh tế bào quan trọng giai đoạn phiên mã sau phiên mã Chúng thể loạt chức quy định nối thay thế, mẫu phiên mã hoạt động protein Chúng có hiệu ứng biểu sinh tiền thân miARN [93] Một chế điều chỉnh phiên mã lncRNAs tạo thành phức hợp biến đổi histon (ví dụ, PRC (phức hợp ức chế polycomb)) để nhắm vào vị trí kích hoạt khơng hoạt động, tùy thuộc vào dấu histone [94] Dữ liệu Yang et al cho thấy khoảng 5% lncRNA liên gen khoảng 6% gen mã hóa protein biểu khác biệt đáng kể dòng tế bào ung thư tế bào gan (Huh7, Bel7402, Bel7721 HepG2) sau điều trị TSA [95] Các lncRNA biến đổi gen điều chỉnh biểu gen thông qua việc điều chỉnh phức hợp chromatin protein liên kết ARN biểu dị thường chúng liên quan đến ung thư [96] Biểu thấp lncRNA Xist (phiên mã X khơng hoạt động cụ thể đóng vai trò quan trọng q trình khử hoạt tính X) yếu tố dự báo hiệu abexinostat tế bào ung thư vú [97] Người ta suy đốn từ nghiên cứu nói thay đổi biểu lncRNA chế tác dụng chống ung thư chất ức chế HDAC Tuy nhiên, nghiên cứu sâu với ARN khơng mã hóa cần thiết 4.5 Ảnh hưởng đường truyền tín hiệu Một chế khác tác dụng chống ung thư chất ức chế HDAC điều chỉnh biệt hóa tế bào cách kích hoạt số protein kinaza (ERK) Protein kinase điều chỉnh trình sinh học tăng trưởng tế bào, biệt hóa chết theo chương trình Các chất ức chế HDAC tìm thấy làm tăng hoạt động liên kết với ADN hoạt hóa chéo yếu tố phiên mã AP-1 thơng qua kích hoạt ERK, tăng biểu c-Jun (protein gắn kết hoạt hóa Jun) tạo phosphoryl hóa u nguyên bào thần kinh SH-SY5Y [65,98] Mặc dù chưa rõ chất ức chế HDAC ảnh hưởng đến ERK nào, chúng gây tổng hợp yếu tố chưa biết, kích hoạt đường dẫn tín hiệu ERK [65] kết hợp vào phân tử phospholipid kích hoạt ERK qua phosphatidylinositol 3-kinase ( PI-3K) / Janus kinase (JAK 2) / MEK-1-phụ thuộc đường phụ thuộc tyrosin kinase-Ras [99,100] Các chất ức chế HDAC làm tăng biểu gen liên quan đến điều chỉnh tín hiệu ERK / AP-1, ví dụ yếu tố tăng trưởng liên quan đến protein-43 (GAP-43) Bcl-2, chúng làm tăng tăng trưởng số tế bào ung thư, ví dụ, u nguyên bào thần kinh SH-SY5Y tế bào thần kinh vỏ não chưa trưởng thành GAP-43 - / - chuột [65,101] VPA ảnh hưởng đến tín hiệu Wnt phosphoryl hóa serin glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) [102] Con đường truyền tín hiệu Wnt đóng vai trò quan trọng loại ung thư khác ung thư đại tràng, vú, buồng trứng, tuyến tiền liệt nội mạc tử cung u trung biểu mơ khối u ác tính [103] Ngừng hoạt động chức APC (Adenomatous polyposis coli) β-catenin gây biểu mức HDAC2 để bảo vệ tế bào ung thư đại trực tràng HT-29 khơng bị chết [10] Do đó, suy đốn HDAC2 mục tiêu APC / β-catenin Hơn nữa, chất ức chế HDAC làm giảm hệ polyp mơ hình ung thư ruột kết chuột thiếu APC, tổn thương HDAC2 từ thối hóa proteasome [10] Hơn nữa, VPA làm tăng gia tăng tự đổi tế bào gốc tạo máu bình thường cách ức chế GSK-3β, kích hoạt đường Wnt [104] Sự acetyl hóa p53, chất ức chế HDAC gây ra, làm giảm hình thành phức hợp p53 / Mdm2 E3 ligase, hypoacetyl hóa làm tăng thối hóa proteasome loại bỏ ngừng phát triển p53 trung gian chết theo chương trình, chứng minh thí nghiệm với tế bào thể khơng nhỏ carcinome người H1299 truyền qua đột biến Tp53 khác [48] Ngoài ra, acetyl hóa gây chất ức chế HDAC, ảnh hưởng đến biểu số enzym proteasom (Ubc8 E2 ubiquitin conjugase, tiểu đơn vị RLIM họ SCF E3 ubiquitin ligase) tế bào thận phôi người [105] 4.6 Ảnh hưởng ức chế trình tạo mạch máu Các chất ức chế HDAC ảnh hưởng đến hình thành mạch máu khối u ức chế đường phản ứng stress tế bào, găn cản q trình di Các tác dụng ức chế tạo mạch có liên quan đến việc điều hòa xuống gen tác động đến động mạch chủ gen yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) / hỗn hợp nitric oxide synthase nội mô (eNOS) [106-108] Biểu hoạt tính enzym eNOS bị ảnh hưởng phosphoryl hóa nó, xúc tác Akt nhiều yếu tố kích thích nội tiết tố [109-111] Các chất ức chế HDAC làm giảm tính ổn định mARN eNOS cách liên kết với vùng 5’ chưa dịch mã eNOS mRNA [112] Ngoài ra, chất ức chế HDAC làm giảm số lượng thụ thể VEGF tế bào ung thư nguyên bào thần kinh [113] Hơn nữa, chất ức chế HDAC gây trình hyperacetyl hóa HIF-1α, yếu tố phiên mã, gây suy giảm [72] VPA làm giảm hình thành mạch máu cách tăng cường sản xuất protein chống hình thành động mạch thrombospondin-1 activin A thơng qua điều hòa xuống yếu tố gây giãn mạch yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (bFGF) [114] Một số chuỗi thể cho thấy tế bào ung thư tuyến tiền liệt VPA gây điều hòa lên TSP1 (Thrombospondin-1), số TIMP (chất ức chế mô metalloproteinase) TGFb (yếu tố tăng trưởng b), biểu IGF1 (Insulin yếu tố tăng trưởng 1)) VEGF giảm [115] VPA TSA làm giảm hình thành mao mạch HUVEC (tế bào nội mô mạch máu người), chúng khơng gây q trình chết theo chương trình chúng [116] Ngược lại, Lin cộng thấy ức chế HDAC dẫn đến phát triển kiểu hình di bao gồm tăng biểu hệ thống metalloproteinase (MMP) số dòng tế bào ung thư (gan (SNU-398, Huh6, HepG2, Hep3B, Huh7, PLC5, HCC36, TONG, HA59T, Sk- hep-1, HA22T Malhavu), phổi (H358, H1437, H661, H226Br, H1299, CL1-3, CL1-0, H23, H928 A549), dày (NUGC, SC-M1, AZ521, AGS HR) ung thư vú (MDA-231, Hs578T MCF-7) [117] Sự suy giảm hệ thống ngoại bào MMPs quan trọng cho hình thành mạch máu, xâm nhập mơ di 4.7 Sự điều chỉnh đáp ứng miễn dịch chất ức chế HDAC Sự giảm hoạt động HDAC làm thay đổi biểu MHC (phức hợp tương hợp mô lớn) phân tử định lượng [118,119] Sự gia tăng khả miễn dịch tăng cường hoạt hóa tế bào T thời gian sống động vật thí nghiệm [120,121] Hơn nữa, ức chế HDAC6 kích hoạt tế bào T non [119,120] Ngồi ra, chất ức chế HDAC ảnh hưởng đến nhóm tế bào lymphocyte khác Sự ức chế HDAC loại II tăng cường số lượng chức chất ức chế HDAC Treg loại I tăng cường chức tế bào NK tế bào T CD8 [122] Sau tiếp xúc với SAHA entinostat, tế bào ung thư vú (MDA-MB-231), tuyến tiền liệt (LNCaP) tuyến tụy (AsPC-1) nhạy cảm với đáp ứng qua trung gian tế bào T in vitro [123] Đáp ứng miễn dịch tăng lên kháng lại HLA (các kháng nguyên bạch cầu người) lớp I / epitope tăng nhạy cảm với kháng thể tế bào lympho T gây độc tế bào kháng nguyên, cho thấy ức chế HDAC gây điều chỉnh đáp ứng miễn dịch cách thúc đẩy đặc trưng nhận dạng miễn dịch Một số kháng nguyên liên quan đến khối u chứng minh có biểu ngừng sinh sản khối u ác tính, cản trở nhận biết miễn dịch tế bào T gây độc tế bào góp phần làm tiên lượng bệnh trở nên xấu [124,125] Sự tiếp xúc tế bào ung thư biểu mơ người với SAHA trước chứng minh dẫn đến gia tăng gen liên quan đến HLA [126] 4.8 Ảnh hưởng lên tế bào gốc Những thay đổi biểu sinh quan trọng cho việc tái lập trình tế bào soma thành tế bào gốc đa Do đó, số chất ức chế enzym biến đổi biểu sinh bao gồm HDAC tái lập trình tế bào soma thành tế bào gốc đa cách thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể làm cho dễ chấp nhận với yếu tố phiên mã [127] Đã có mơ tả khuếch đại trì tế bào gốc tạo máu bình thường người gây chất ức chế HDAC [128], tăng cường chuyển đổi biểu mô, trung mô tế bào ung thư đại trực tràng ung thư vú [129,130] cảm ứng CD133 (một dấu hiệu tế bào gốc ung thư số bệnh ung thư bao gồm khối u não) biểu glioma người [131] Nghiên cứu thực nghiệm in vitro cho thấy HDAC3 thúc đẩy tự tái tạo tế bào gốc u thần kinh đệm kết thí nghiệm chứng minh nghiên cứu sử dụng mẫu khối u [132] Nghiên cứu gần cho thấy chất ức chế HDAC (VPA, SAHA MS-275) làm tăng đáng kể dòng ngun bào thần kinh khơng biểu methylated promoter CpG điều trị VPA làm tăng CD133 + tế bào, cho thấy khả kháng cytostatic cao tế bào CD133 Sự gia tăng này, tìm thấy tế bào CD133+, loại bỏ tế bào CD133− Hơn nữa, điều trị VPA tăng cường khả sinh sản khả tạo neurosphere, tăng phosphoryl hóa Akt biểu cảm ứng yếu tố phiên mã đa hướng (Oct-4 (yếu tố phiên mã liên kết octamer 4), Nanog (Hệ số phiên mã Homeobox Nanog), Sox2 (vùng xác định giới tính) Y)) [133] Sự gia tăng tương tự tế bào CD 133+ tìm thấy tế bào tăng sinh nguyên bào điều trị VPA [134] Việc khuếch đại ung thư “giống tế bào” tác động khơng mong muốn chất ức chế HDAC 4.9 Ảnh hưởng khác chất ức chế HDAC Một số chất ức chế HDAC biết có chuyển hóa cytochrome P450 (CYP) chúng ảnh hưởng đến biểu protein enzym CYP hoạt động enzym Vì enzym CYP tham gia sinh tổng hợp chuyển hóa nhiều chất hoạt chất sinh lý nội sinh, chế liên quan đến việc giảm tác dụng số loại thuốc chống ung thư chất ức chế HDAC Chúng thấy VPA TSA thay đổi biểu enzym CYP tế bào ung thư biểu mô tế bào thần kinh [135] Một số protein quan trọng việc sửa ADN như: Ku70, flap endonuclease (FEN1), hội chứng Werner (WRN), protein đột biến ataxia teleangiectasia (ATM), trung gian checkpoint tổn thương ADN (MDC1) protein kinase phụ thuộc ADN (DNA PK) điều chỉnh acetyl hóa, tăng lên chất ức chế HDAC [136] Sự ức chế HDAC1 làm giảm q trình sửa chữa ADN có pha trung gian qua protein liên quan đến BAL (BBAP) để bảo vệ tế bào chống lại tác nhân gây hư hại ADN [137] HDAC6 SIRT2 deacetylate α-tubulin ổn định microtubule [138] Các chất ức chế HDAC có hoạt tính chống ký sinh trùng, ví dụ, chống lại Plasmodium Trypanosoma [139] Các chế nêu chất ức chế HDAC (xem Hình Bảng 2) có liên quan đến chất ức chế HDAC khác loại ung thư khác mức độ khác BẢNG 2: CƠ CHẾ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƯ CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC Cơ chế tác dụng Đích tác dụng CDKN1A/p21 CDKN1A/p21 Ức chế chu trình tế bào CDKN1A/p21 p53 p53 Nghiên cứu mẫu Tế bào bạch cầu U937 in vitro Tế bào ung thư bàng quang in vitro T24 Tế bào bình thường vú MCF10A, ung thư tuyến tiền liệt PC3, DU145, ung thư đại tràng SW620, ung thư buồng trứng IGROV, ung thư vú MCF-7, ung thư phổi A549 in vitro Tế bào ung thư đại tràng HCT116+ knockout DNMT1 -/-, DNMT3B -/-, DNMT1 -/- DNMT3B -/- HCT116 in vitro Tế bào ung thư phổi A549 in vitro Chất ức chế HDAC Tham khảo SAHA SAHA [42] [43] FR901228 [44] TSA [46] Depsipeptid [47] p53 p21 p21 RUNX3 RUNX3 Tế bào ung thư phổi H1299, osteosarcoma U2OS, thận phôi người HEK293 in vitro Tế bào ung thư đại tràng HCT116+, knock out p53 -/-, p21 -/- in vitro Tế bào ung thư dày TMK-1, MKN-1, MKN-7, MKN-28, MKN-74, MKN-45, KATO III, HSC-39, ung thư biểu mô vảy miệng HSC-4, Ho-1-N-1, Ho-1U-1 in vitro Tế bào khối u nội tiết tuyến tụy - insulinoma CM, carcinoid BON, somatostatinoma QCP-1 in vitro Tế bào ung thư tuyến tiền liệt DU-145, LNCaP, PC-3 in vitro gây Tế bào bạch cầu HL60 in vitro Receptor chết Receptor gây Tế bào AML từ bệnh nhân, Sự chết chết CD34+ tế bào gốc MS275 từ theo người bình thường in vitro chương Con đường nội Tế bào bạch cầu U937 in vitro trình sinh Con đường nội Tế bào leukemia T CEM-CCRF sinh doxorubicin có nguồn gốc Pgp + (CEM-P-gp) in vitro Con đường nội Nguyên bào sợi phổi thai nhi sinh IMR90, osteosarcoma U2OS Saos-2, ung thư đại tràng HCT116 p53 -/- in vitro Con đường nội Tế bào bạch cầu Jurkat, ML-1 in sinh vitro Con đường nội Tế bào bạch cầu Jurkat, U937, sinh HL-60, K562, U937 thể Bcl-2, Bcl-XL, Crma, C8DN, p21 antisense in vitro Con đường nội Tế bào ung thư tuyến tiền liệt sinh LNCaP, ung thư bàng quang T24, ung thư vú MCF in vitro Con đường nội U nguyên bào thần kinh UKF- TSA, nicotinamid [48] Natri butyrat [49] TSA [50] TSA [52] TSA [55] Apicidin [60] MS275 [61] SAHA [42] SAHA [63] SAHA, TSA [64] MS275 [66] M2275 [67] SAHA [68] VPA [71] sinh FOXO3 Tự thực Atg5 & Beclin1 bào Không rõ Atg4D Atg5, & FOXO1 Akt/mTOR, ULK1 mTOR p53 ULK1 ULK1 NF- κB Akt/mTOR NB-4, điều kiện normoxic hypoxic in vitro in vitro 293T, chuột phôi nguyên bào phôi wild t SIRT -/-, Rat1 nguyên bào sợi biểu cảm ứng FOXO3 Tế bào tim chuột in vitro, chuột chuyển gen Beclin modela-MHC in vivo Tế bào ung thư cổ tử cung HeLa in vitro Nicotinamid [74] , BML-210, splitomicin, TSA TSA [75] siRNA HDAC1, FK228, SAHA U nguyên bào thần kinh BE (2) siRNA -C, Kelly, IMR3 in vitro HDAC10 Tế bào ung thư cổ tử cung HeLa, ung thư đại tràng HCT116SIRT1 truyền, gây chết in vitro Tế bào ung thư đại tràng TSA HCT116 Tp53 -/- +/+, nguyên bào sợi phôi chuột, ung thư gan HepG2 in vitro Tế bào ung thư gan Hep3B, SAHA, HepG2, Huh7, nguyên bào sợi TSA, phôi chuột in vitro MS275 Tế bào sarcoma nội mạc tử cung SAHA ESS-1, tế bào strometal nội mạc tử cung HESCs in vitro Tế bào sarcoma tử cung MES- SAHA SA, ESS-1, ung thư cổ tử cung HeLa, PANC-1, tế bào bạch cầu, ung thư tuyến tụy Jurkat, HL-60, U937 in vitro Glioblastoma T98G, tế bào MEF, SAHA loại bỏ MEF loại ULK1 / 2, MEF loại bỏ ATG3 in vitro Tế bào bạch cầu Jurkat in vitro SAHA Tế bào PC3, DU145 HCT116, SAHA, nguyên bào sợi phôi chuột MS275 MEF Atg5 -/- in vitro tế bào glioblastoma ngắn hạn SAHA [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [87] Ảnh hưởng ARN khơng mã hóa Ảnh hưởng đường truyền tín hiệu xenografts chuột chụi lông miR-129-5p => Tế bào ung thư tuyến giáp GALNT1 BCPAP, TPC-1, 8505C, CAL62 & SOX4 in vitro miR-3 => BMI1 Tế bào ung thư vú MDA-MB231, MCF7, 293T, nguyên bào sợi phổi phôi in vitro miR-15 & let-7 in vitro xenografts tế bào => Myc bạch cầu chuột / u lympho Daudi, Ramos, Raji, Su-DHL-6, NIH3T3, P493-6 Drosha/DGCR8 Tế bào thận phôi 293FT liên quan HDAC1 in vitro miR-449a => Tế bào ung thư tuyến tiền liệt HDAC1 PC-3 in vitro uc002mbe.2 Tếbào ung thư gan Huh7, lncRNA Bel7402, Bel7721 HepG2, ShRNA uc002mbe.2 lncRNA in vitro lncRNA Xist Tế bào gốc in vitro từ 16 dòng tế bào ung thư vú c-Jun ERK APC/βcatenin/c-Myc GSK3 β Ubiquitinproteasome Gja1, Irf1, Gbp2 Ức chế ACNA2D2 trình tạo PPAR, ERR mạch eNOS, Akt eNOS TSA, SAHA [88] Natri butyrat, panobiostat RGFP966, depsipetid [89] / [91] siRNA HDAC1 TSA [92] TSA, SAHA, abexinostat U nguyên bào thần kinh in vitro VPA SH-SY5Y U nguyên bào thần kinh in vitro VPA SH-SY5Y Tế bào ung thư ruột kết HT-29 VPA HDAC2 bị nhiễm, chuột C57BL / 6J-APC -/- in vitro Tế bào gốc tạo máu in vitro VPA Tế bào thận phôi in vitro VPA, TSA HEK293T Tế bào gốc phôi in vitro HDAC1 / đột biến loại hoang dã Chuột C57BL/6 đột biến / HDAC1 HDAC2 Chuột liên quan HDAC3 / C57BL/6 tế bào nội mô, Akt / truyền, mutatnteNOS in vitro HUVEC in vitro TSA, MS275 [90] [95] [97] [98] [65] [10] [104] [105] [106] [107] [108] [110] [112] MMP-2/VEGF Chuột melanoma A375, xét nghiệm độc tính in vitro semaphoring III HUVEC in vitro thrombospondin in vitro, u nguyên bào thần kinh -1, activin BE (2) -C TAP1 & 2, in vitro + xenografts phổi chuột Điều LMP-2, tapasin TC-1, tụy chuột D11, nguyên chỉnh bào sợi chuột A9, tế bào nội mô đáp ứng PA, tế bào colinic chuột LMD, miễn melanoma chuột B16F10, dịch B16F10 / TAP-1 MHC nhóm I Cchuột C57BL B6.CB17Prkdc, mẫu u ác tính người, u ác tính chuột B16-F10-luc Phức hợp [119] TSA, SAHA [113] VPA [114] TSA MGCD0103 , LBH589, TSA STAT3/IL-10 Chuột BALB / c C57BL / 6, / chuột chuyển gen TCR, đột biến tái tổ hợp HDAC6 Kháng nguyên Tế bào ung thư tuyến tiền liệt SAHA, liên quan đến LNCaP, ung thư vú MDA- entinostat khối u MB-23 in vitro Gen MHC Tế bào ung thư tuyến tiền liệt VPA PCa DU-145 in vitro [118] [120] [121] [123] [126] ... chế HDAC khác loại ung thư khác mức độ khác BẢNG 2: CƠ CHẾ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƯ CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC Cơ chế tác dụng Đích tác dụng CDKN1A/p21 CDKN1A/p21 Ức chế chu trình tế bào CDKN1A/p21... bào chế chết tế bào hai chất ức chế tự thực bào điều hòa xuống ATG làm giảm tác dụng chống ung thư chất ức chế HDAC Hơn nữa, sử dụng mô hình in vivo khác nhau, kết hợp chất ức chế HDAC ức chế. .. microtubule [138] Các chất ức chế HDAC có hoạt tính chống ký sinh trùng, ví dụ, chống lại Plasmodium Trypanosoma [139] Các chế nêu chất ức chế HDAC (xem Hình Bảng 2) có liên quan đến chất ức chế HDAC khác