THIẾT KẾ, TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ NHYDROXYBENZAMIDPROPENAMID MANG KHUNG QUINAZOLIN4(3H)ON HƯỚNG TÁC DỤNG KHÁNG UNG THƯ DS. Dương Tiến Anh (Đại học Dược Hà Nội) ThS. Đoàn Thanh Hiếu (Bộ môn Hóa Dược, Đại học Y Dược Thái Nguyên) DS. Trần Diễm Hương (Đại học Dược Hà Nội) SV. Nguyễn Trần Phương Linh (Sinh viên năm 4, Đại học Dược Hà Nội) Hướng dẫn khoa học: GS.TS. Nguyễn Hải Nam (Bộ môn Hóa Dược, Đại học Dược Hà Nội) PGS.TS. Phan Thị Phương Dung (Bộ môn Hóa Dược, Đại học Dược Hà Nội) Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu phân tử đang trở thành một trong những hướng đi ngày càng phổ biến trong nghiên cứu phát triển thuốc mới, trong đó có nhóm thuốc chống ung thư. Trong các phân tử đích của nhóm thuốc chống ung thư, HDAC nổi lên như là một trong những đích rất tiềm năng. Rất nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự huy động quá mức các HDAC có khả năng gây nên các sai lệch trong quá trình phiên mã, làm kích thích sự phát triển của các tế bào ung thư 45. Đến thời điểm hiện tại, có ít nhất 5 chất ức chế HDAC đã được phê duyệt trong điều trị các type ung thư khác nhau bao gồm suberoylanilid hydroxamic acid (SAHA, Zolinza®), belinostat (PXD101), romidepsin (Istodax®), panobinostat (LBH589, Farydak®) và chidamid (Epidaza®). Một số các dẫn chất khác như entinostat (MS27527), mocetinostat (MGCD0103), givinostat (ITF2357)… đang trong quá trình thử lâm sàng ở các pha khác nhau với một số type ung thư khác nhau 310. Theo hướng tiếp cận này, nhóm nghiên cứu tại bộ môn Hóa Dược Đại học Dược Hà Nội cũng đã thiết kế, tổng hợp, thử hoạt tính và công bố nhiều dãy chất dẫn xuất acid hydroxamic hướng ức chế HDAC có hoạt tính kháng tế bào ung thư tốt 67, trong đó có nhiều dẫn chất mang cấu trúc Nhydroxybenzamid và Nhydroxypropenamid dựa trên cấu trúc của PXD101 (belinostat) và ITF2357 (givinostat) 2. Bên cạnh đó, dị vòng quinazolin4(3H)on được tìm thấy ở nhiều dẫn chất có hoạt tính sinh học (như luotonin A, rutaecarpin, tryptanthrin, chloroqualon và alloqualon) đặc biệt là các dẫn chất ức chế tyrosin kinase và tác dụng chống ung thư (gelfitinib, erlotinib). Trên cơ sở đó, chúng tôi tiếp tục thiết kế một dãy các dẫn chất mang hợp phần Nhydroxybenzamidpropenamid có nhóm nhận diện bề mặt chứa dị vòng quinazolin4(3H)on, giúp những dẫn chất này sẽ tạo nhiều tương tác hydro với các amino acid trên bề mặt kênh enzym và cho tác dụng ức chế HDAC tốt.
THIẾT KẾ, TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ N-HYDROXYBENZAMID/PROPENAMID MANG KHUNG QUINAZOLIN-4(3H)-ON HƯỚNG TÁC DỤNG KHÁNG UNG THƯ DS Dương Tiến Anh (Đại học Dược Hà Nội) ThS Đồn Thanh Hiếu (Bộ mơn Hóa Dược, Đại học Y Dược Thái Nguyên) DS Trần Diễm Hương (Đại học Dược Hà Nội) SV Nguyễn Trần Phương Linh (Sinh viên năm 4, Đại học Dược Hà Nội) Hướng dẫn khoa học: GS.TS Nguyễn Hải Nam (Bộ mơn Hóa Dược, Đại học Dược Hà Nội) PGS.TS Phan Thị Phương Dung (Bộ mơn Hóa Dược, Đại học Dược Hà Nội) Đặt vấn đề mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu phân tử trở thành hướng ngày phổ biến nghiên cứu phát triển thuốc mới, có nhóm thuốc chống ung thư Trong phân tử đích nhóm thuốc chống ung thư, HDAC lên đích tiềm Rất nhiều nghiên cứu huy động mức HDAC có khả gây nên sai lệch trình phiên mã, làm kích thích phát triển tế bào ung thư [4-5] Đến thời điểm tại, có chất ức chế HDAC phê duyệt điều trị type ung thư khác bao gồm suberoylanilid hydroxamic acid (SAHA, Zolinza®), belinostat (PXD101), romidepsin (Istodax®), panobinostat (LBH-589, Farydak®) chidamid (Epidaza®) Một số dẫn chất khác entinostat (MS-27-527), mocetinostat (MGCD0103), givinostat (ITF2357)… trình thử lâm sàng pha khác với số type ung thư khác [3-10] Theo hướng tiếp cận này, nhóm nghiên cứu mơn Hóa Dược - Đại học Dược Hà Nội thiết kế, tổng hợp, thử hoạt tính cơng bố nhiều dãy chất dẫn xuất acid hydroxamic hướng ức chế HDAC có hoạt tính kháng tế bào ung thư tốt [6-7], có nhiều dẫn chất mang cấu trúc N-hydroxybenzamid N-hydroxypropenamid dựa cấu trúc PXD101 (belinostat) ITF2357 (givinostat) [2] Bên cạnh đó, dị vòng quinazolin-4(3H)-on tìm thấy nhiều dẫn chất có hoạt tính sinh học (như luotonin A, rutaecarpin, tryptanthrin, chloroqualon alloqualon) đặc biệt dẫn chất ức chế tyrosin kinase tác dụng chống ung thư (gelfitinib, erlotinib) Trên sở đó, chúng tơi tiếp tục thiết kế dãy dẫn chất mang hợp phần Nhydroxybenzamid/propenamid có nhóm nhận diện bề mặt chứa dị vòng quinazolin-4(3H)on, giúp dẫn chất tạo nhiều tương tác hydro với amino acid bề mặt kênh enzym cho tác dụng ức chế HDAC tốt Hình Thiết kế số dẫn chất N-hydroxybenzamid/propenamid Đối tượng phương pháp nghiên cứu Tổng hợp hóa học Nguyên vật liệu Hóa chất dung mơi nhập từ cơng ty Merck (Đức) Sigma-Aldrich (Mỹ), với độ tinh khiết 99,9% Nhiệt độ nóng chảy đo máy đo điểm chảy nhiệt điện Melting point apparatus Smp3 Sắc ký lớp mỏng sử dụng mỏng nhôm tráng sẵn silica gel GF254 Phổ hồng ngoại ghi máy Shimadzu FTIR Affinity-1S Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C ghi máy Bruker AV-500, dùng DMSO-d6 làm dung môi, độ dịch chuyển hóa học (δ) biểu thị đơn vị phần triệu (ppm), lấy mốc pic chất chuẩn nội tetramethylsilan (TMS) Phổ khối lượng ghi máy khối phổ LC-MSD-Trap-SL Tổng hợp dẫn chất Các acid hydroxamic 4a-h tổng hợp theo sơ đồ 1, gồm ba bước: Bước 1: Lấy mmol dẫn chất acid 2-aminobenzoic 1a-h vào bình cầu 50 ml, thêm lượng formamid (4 ml), hồi lưu 120ºC khoảng h Kết thúc phản ứng, hỗn hợp sản phầm làm lạnh tủa 30 ml nước cất lạnh, thêm dung dịch NaHCO3 đến pH = Tiến hành lọc tủa, sấy khô 60ºC thu dẫn chất mang khung quinazolin-4(3H)on tương ứng 2a-h Bước 2: Hòa tan mmol dẫn chất 2a-h dung môi aceton (10 ml) Thêm tiếp 1,2 mmol K2CO3, khuấy hỗn hợp 50ºC h Thêm tiếp 0,05 mmol xúc tác KI, khuấy tiếp 15 phút Thêm mmol methyl 4-bromomethylbenzoat vào bình phản ứng, tiếp tục khuấy hốn hợp nhiệt độ 50ºC khoảng h đến phản ứng xảy hoàn toàn Hỗn hợp sản phẩm cất quay áp suất giảm, thu cắn rắn màu trắng Thêm tiếp 50 ml nước cất lạnh, tiến hành lọc tủa thu làm khô thu dẫn chất ester trung gian tương ứng 3a-h Bước 3: Hòa tan ester trung gian 3a-h (1 mmol) lượng tối thiếu DMF (2 ml) Thêm tiếp 10 đương lượng hydroxylamin.hydroclorid (10 mmol) vào bình phản ứng Tiến hành nhỏ giọt dung dịch NaOH đến pH = 12 Khuấy hỗn hợp phản ứng nhiệt độ phòng khoảng 1-2 h đến phản ứng kết thúc Xử lý phản ứng cách thêm vào hỗn hợp sản phẩm 50 ml nước lạnh, trung hòa đến pH = cách nhỏ giọt dung dịch HCl 5% Tiến hành lọc tủa thu được, kết tinh lại sản phẩm MeOH thu dẫn chất cần tổng hợp 4a-h Sơ đồ Quy trình tổng hợp dẫn chất 4a-h Các acid hydroxamic 8a-d tổng hợp theo sơ đồ qua bước Bước 1: Các dẫn chất acid 2-aminobenzoic 1a-d (2 mmol) tiến hành phản ứng ngưng tụ với anhydrid acetic (2 ml) nhiệt độ 120ºC khoảng 1-2 h Bước 2: Hỗn hợp phản ứng bước khơng cần trải qua q tình tinh chế thêm mmol amoni acetat Tiến hành khuấy hỗn hợp 80ºC đến phản ứng xảy hoàn toàn (khoảng h) Xử lý phản ứng cách cho hỗn hợp sản phẩm vào 20 ml nước lạnh, thấy xuất tủa trắng Tiến hành lọc tủa thu được, đem sấy khô thu dẫn chất 6a-d 2-methylquinazolin-4(3H)-on Bước 3: Tiến hành tương tự trình tổng hợp ester trung gian 3a-h Bước 4: Tiến hành tương tự trình tổng hợp dẫn chất 4a-h thu dẫn chất cần tổng hợp 8a-d Sơ đồ Quy trình tổng hợp dẫn chất 8a-d Các acid hydroxamic 10a-d tổng hợp theo sơ đồ Quy trình tổng hợp dẫn chất 10 trải qua trình gồm bước tương tự quy trình tổng hợp dẫn chất 4, thay methyl 4-bromomethylcinnamat cho methyl bromo ester khác Sơ đồ Quy trình tổng hợp dẫn chất 10a-d Xác định cấu trúc Sử dụng phương pháp phổ bao gồm: phổ hồng ngoại (IR), phổ khối (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR) Thử hoạt tính sinh học Thử tác dụng ức chế enzym HDAC Tác dụng ức chế thực khoa Dược, Đại học Chungbuk, Hàn Quốc với kit Fluorogenic (Enzo Life Sciences Inc.) theo hướng dẫn nhà sản xuất Thử độc tính tế bào Tác dụng kháng tế bào ung thư in vitro thực khoa Dược, Đại học Chungbuk, Hàn Quốc dòng tế bào: SW620 (ung thư đại tràng), PC3 (ung thư biểu mô tuyến tiền liệt) NCI-H23 (ung thư phổi) theo phương pháp SRB giá trị IC50 tính theo phương pháp GraphPad Prism [8] Kết nghiên cứu Tổng hợp dẫn chất Dưới kết đại diện dẫn chất: N-Hydroxy-4-((4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)benzamid (4a) Chất rắn màu trắng; hiệu suất: 75% tnc: 171-172oC Rf = 0,40 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3460 (NH); 3327 (OH); 3069 (CH, aren); 2872 (CH, CH2); 1682 (C=O); 1612, 1564 (C=C) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,18 (1H, s, NH); 9,01 (1H, s, OH); 8,58 (1H, s, H-2’); 8,15 (1H, dd, J = 8,00 Hz, J’ = 1,00 Hz, H-5’); 7,84 (1H, td, J = 7,75 Hz, J’ = 1,50 Hz, H-7’); 7,72 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-3, H-7); 7,70 (1H, d, J = 10,00 Hz, H-8’); 7,55 (1H, td, J = 7,50 Hz, J’ = 0,50 Hz, H-6’); 7,42 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-4, H-6); 5,24 (2H, s, H-8a, H-8b) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 163,88; 160,10; 147,96; 139,83; 134,45; 132,13; 129,61; 127,50; 127,26; 126,08; 121,60; 48,70 ESI-MS m/z: 295,9 [M+H]+; 293,8 [M-H]- N-Hydroxy-4-((2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)benzamid (8a) Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 73% tnc: 184-185oC Rf = 0,44 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3458 (NH); 3211 (OH); 2992 (CH, aren); 2805 (CH, CH2); 1684 (C=O); 1597 (C=C) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,19 (1H, s, NH); 9,02 (1H, s, OH); 8,15 (1H, dd, J = 8,00 Hz, J’ = 1,00 Hz, H-5’); 7,83 (1H, td, J = 7,75 Hz, J’ = 1,50 Hz, H-7’); 7,72 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-3, H-7); 7,63 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-8’); 7,58 (1H, t, J = 8,00 Hz, H-6’); 7.25 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-4, H-6); 5,41 (2H, s, H-8a, H-8b); 2,48 (3H, s, 2’-CH3) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 163,88; 161,46; 155,02; 147,11; 139,65; 134,58; 131,86; 127,39; 126,65; 126,51; 126,41; 126,24; 119,83; 46,30; 22,93 ESI-MS m/z: 309,9 [M+H]+; 307,9 [M-H]- (E)-N-Hydroxy-3-(4-((4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)phenyl)acrylamid (10a) Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 69% tnc: 201-202oC Rf = 0,47 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3443 (NH); 3323 (OH); 3045 (CH, aren); 2833 (CH, CH2); 1657 (C=O); 1612, 1560 (C=C) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10,78 (1H, s, NH); 9,06 (1H, s, OH); 8,60 (1H, s, H-2”); 8,16 (1H, d, J = 7,50 Hz, H-5”); 7,85 (1H, td, J = 8,00 Hz, J’ = 1,00 Hz, H-7”); 7,71 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-8”); 7,57 (1H, t, J = 7,00 Hz, H-6”); 7,55 (2H, d, J = 7,50 Hz, H-2’, H-6’); 7,44 (1H, d, J = 16,00 Hz, H-3); 7,40 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-3’, H-5’); 6,44 (1H, d, J = 15,50 Hz, H-2); 5,23 (2H, s, H-7’a, H-7’b) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 162,65; 160,13; 148,01; 147,94; 138,11; 137,80; 134,49; 134,25; 128,22; 127,77; 127,30; 127,24; 126,13; 121,64; 119,25; 48,72) ESI-MS m/z: 321,9 [M+H]+; 319,9 [M-H]- Thử hoạt tính sinh học Kết thử tác dụng ức chế HDAC độc tính tế bào dẫn chất trình bày bảng Bảng Tác dụng ức chế HDAC độc tính tế bào dẫn chất tổng hợp dòng tế bào ung thư thử nghiệm Tên R -H 4a 7-CH3 4b 6-CH3 4c 7-OCH3 4d 6,7-(OCH3)2 4e 7-F 4f 6-F 4g 6-Cl 4h -H 8a 7-CH3 8b 6-CH3 8c 6-Cl 8d 10a -H 10b 7-CH3 10c 6-CH3 10d 7-F SAHA4 LogP1 Ức chế HDAC (IC50,2 M) 1,15 1,70 1,70 1,24 0,80 1,35 1,35 1,80 2,31 2,86 2,86 2,51 1,24 1,79 1,79 1,88 1,44 0,41 ± 0,034 0,91 ± 0,291 0,49 ± 0,001 1,01 ± 0,123 0,37 ± 0,028 0,86 ± 0,223 1,50 ± 0,319 0,61 ± 0,121 1,19 ± 0,032 0,62 ± 0,062 0,71 ± 0,186 0,76 ± 0,092 0,22 ± 0,093 0,15 ± 0,030 0,09 ± 0,030 0,17 ± 0,028 0,23 ± 0,038 Độc tính tế bào (IC50,2 M) dòng tế bào3 SW620 5,18 ± 0,034 3,65 ± 0,032 2,94 ± 0,517 4,61 ± 0,215 0,96 ± 0,056 1,92 ± 0,096 6,06 ± 0,351 1,27 ± 0,212 2,81 ± 0,065 0,46 ± 0,062 1,15 ± 0,031 0,73 ± 0,061 1,50 ± 0,062 0,63 ± 0,030 0,87 ± 0,179 0,65 ± 0,618 2,80 ± 0,038 PC3 5,85 ± 0,203 4,59 ± 0,226 2,46 ± 0,259 3,50 ± 0,430 0,82 ± 0,028 1,92 ± 0,415 3,89 ± 0,894 0,73 ± 0,030 2,98 ± 0,291 0,84 ± 0,031 0,87 ± 0,186 0,64 ± 0,061 1,12 ± 0,031 0,81 ±0,090 0,81 ± 0,060 0,62 ± 0,843 2,99 ± 0,795 NCI-H23 5,72 ± 0,068 4,85 ± 0,356 2,26 ± 0,162 4,46 ± 0,367 0,65 ± 0,056 1,85 ± 0,192 3,54 ± 0,192 1,30 ± 0,001 3,88 ± 0,582 1,18 ± 0,217 0,71 ± 0,031 0,92 ± 0,031 1,49 ± 0,125 0,99 ± 0,179 1,16 ± 0,119 0,70 ± 0,225 3,14 ± 0,113 1Tính tốn phần mềm ChemDraw 9.0; 2Nồng độ (M) dẫn chất mà ức chế 50% hoạt tính enzym HDAC ức ché 50% tế bào thử nghiệm; 3Dòng tế bào thử nghiệm: SW620, ung thư đại tràng; PC3, ung thư biểu mô tuyến tiền liệt; NCI-H23, ung thư phổi; 4SAHA, suberoylanilide acid, chất đối chiếu dương tính Bàn luận Tổng hợp hóa học Q trình tổng hợp dẫn chất 4a-h trải qua bước mô tả theo sơ đồ Phản ứng ngưng tụ tạo vòng quinazolin acid 2-aminobenzoic formamid nhiệt độ 120ºC Phản ứng xảy đơn giản với hiệu suất cao (85-95%) Phản ứng thứ phản ứng alkyl hóa sản phẩm trung gian với methyl 4-bromomethylbenzoat với điều kiện phản ứng đơn giản K2CO3 aceton thêm lượng nhỏ KI K2CO3 làm tăng tính nucleophin chuyển sản phẩm chứa vòng quinazolin sang dạng anion Lượng KI thêm vào để tạo thành nhóm dễ dàng làm tăng tốc độ hiệu suất phản ứng Phản ứng cuối phản ứng tạo acid hydroxamic Phản ứng xảy môi trường kiểm NaOH, giúp chuyển dạng muối NH2OH.HCl thành dạng tự đồng thời giúp sản phẩm acid hydroxamic tạo dạng muối, hòa tan dịch phản ứng Ở nghiên cứu trước đây, thường sử dụng dung môi phản ứng MeOH hỗn hợp MeOHTHF Tuy nhiên, ester trung gian không tan dung môi nên DMF sử dụng thay thế, phản ứng xảy với hiệu suất cao (62-75%) Bốn dẫn chất 8a-d mang cấu trúc 2-methylquinazolin-4(3H)-on từ chất trung gian Phản ứng đầu tiên, dẫn chất 2-methyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-on tổng hợp cách đun acid 2-aminobenzoic anhydrid acetic 120-130ºC 2-3 h Sản phẩm trung gian nhạy cảm với nước nên thu phương pháp tủa hay chiết thông thường Phản ứng xảy cách đổ trực tiếp amoni acetat vào dịch phản ứng trước Các sản phẩm 8a-d tiếp tục tổng hợp theo sơ đồ với điều kiện tương tự trình tổng hợp sản phẩm 4a-h từ chất trung gian Bốn dẫn chất 10a-d tổng hợp theo quy trình gồm phản ứng mô tả sơ đồ tương tự quy trình tổng hợp dẫn chất 4a-h thay methyl 4-bromomethylbenzoat methyl (E)-4-bromomethylcinnamat Hoạt tính sinh học Các dẫn chất tổng hợp sau khẳng định cấu trúc thông qua phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR), tiến hành thử tác dụng ức chế HDAC độc tính tế bào với kết mơ tả bảng Kết cho thấy tất dẫn chất tổng hợp có tác dụng ức chế tốt HDAC tổng (từ tế bào Hela) với IC50 cỡ µM Khi thay nhóm vị trí 6,7 hợp phần quinazolin-4(3H)-on ảnh hưởng đến hoạt tính ức chế HDAC Khi vị trí 6,7 nhóm methoxy làm tăng nhẹ tác dụng ức chế HDAC cho dẫn chất 4e (IC50 = 0,37 µM) so với dẫn chất 4a khơng có nhóm (IC50 = 0,41 µM), nhóm 6-F làm giảm mạnh tác dụng ức chế dẫn chất 4g (IC50 = 1,50 µM) so với 4a (IC50 = 0,41 µM) Với vị trí 6, dẫn chất 4h với nhóm Cl có tác dụng ức chế tác dụng HDAC tốt nhóm F dẫn chất 4g Ảnh hưởng vị trí lên tác dụng ức chế HDAC có liên quan với loại nhóm Điều thể rõ so sánh cặp dẫn chất 4b-4c 4f4g Với nhóm -CH3, vị trí tỏ ưu vị trí (4b 4c) với nhóm -F vị trí lại cho kết ức chế HDAC tốt vị trí (4f 4g) Nhìn chung, độc tính tế bào dãy dẫn chất 4a-h có mối liên quan với tác dụng HDAC tổng từ tế bào Hela So với chất chứng dương tính SAHA, dãy dẫn chất 4a-h có độc tính tế bào tương đương cao chút dẫn chất có tác dụng ức chế HDAC thấp SAHA HDAC lấy từ tế bào Hela bao gồm hỗn hợp HDAC chủ yếu HDAC nhóm (HDAC 1, 2, 3) [9] Gần đây, dẫn chất N-hydroxybenzamid chứng minh nhạy cảm với HDAC6 [1] Điều ngun nhân dẫn chất 4a-h có độc tính tế bào cao SAHA chúng ức chế tốt HDAC6 Việc đưa thêm nhóm methyl vị trí so với dẫn chất 4, dẫn chất có tác dụng gây độc tế bào tốt (8a-d so với 4a-c 4h) Dẫn chất 8b (IC50 0,46-1,18µM) có độc tính tế bào cao từ đến lần so sánh với dẫn chất 4b (IC50 = 3,65-4,85 µM) Khi so sánh dẫn chất dãy 8a-d, dẫn chất với nhóm -CH3, -Cl vị trí cải thiện tác dụng kháng ung thư dòng tế bào thử (8b-d so với 8a) Về tác dụng ức chế HDAC, dẫn chất 8a-d yếu dẫn chất 4a-h Nhưng tính nhạy cảm dẫn chất 8a-d với HDAC-6 nên độc tính tế bào chúng khơng tương ứng với khả ức chế HDAC Hơn nữa, giá trị logP dẫn chất 8a-d phù hợp nên chúng dễ thấm qua màng sinh học Bốn dẫn chất 10a-d có hoạt tính ức chế HDAC từ tế bào Hela tốt 16 dẫn chất tổng hợp, điều thể qua việc IC50 chúng thấp SAHA Khi so sánh dẫn chất này, ta thấy dẫn chất với nhóm hút (-F) hay nhóm đẩy (-CH3) điện tử có lợi cho hoạt tính Đặc biệt dẫn chất 10c với nhóm 6-CH3 (IC50 = 0,09 µM) có tác dụng ức chế HDAC cao 2,5 lần so với SAHA (IC50 = 0,23 µM) Về hoạt tính kháng tế bao ung thư, dẫn chất có liên quan tương ứng với tác dụng ức chế HDAC dòng tế bào thử Nhìn chung, độc tính tế bào dẫn chất cao SAHA từ 2-4 lần Cả dẫn chất 10b, 10c, 10d có tác dụng ức chế HDAC độc tính tế bào tốt 16 dẫn chất N-hydroxybenzamid/propenamid tổng hợp Kết luận Chúng tổng hợp nhóm dẫn chất N-hydroxybenzamid Nhydroxypropenamid có tác dụng ức chế tốt HDAC có tiềm kháng dòng bào ung thư thử nghiệm Một số dẫn chất (như 4e, 8b-c 10b-d) có độc tính tế bào tốt chất đối chiếu dương tính SAHA tới lần Điều chứng minh cấu trúc quinazolin4(3H)-on nhóm nhận diện bề mặt phù hợp chất ức chế HDAC Tài liệu tham khảo Blackbum C., Barrett C., Chin J., et al (2013), “Potent histone deacetylase inhibitors derived from 4-(aminomethyl)-N-hydroxybenzamide with high selectivity for the HDAC6 isoform”, Journal of Medicinal Chemistry, 56, pp 7201-7211 Dung D.T.M., Dung P.T.P., Nam N.H., et al (2017), “Exploration of Novel 5´(7´)Substituted-2´-oxospiro[1,3]dioxolane-2,3´-indoline-based N-Hydroxypropenamides as Histone Deacetylase Inhibitors and Antitumor Agent”, Arabian Journal of Chemistry, 10 (4), pp 465-472 Gaha M (2015), “HDAC inhibitors still need a home run, despite recent approval”, Nature Reviews Drug Discovery, 14, pp 225-226 Giannini G., et al (2012), “Histone deacetylase inhibitors in the treatment of cancer: overview and perspectives”, Future medicinal chemistry, 4(11), pp 1439-1460 Kim H.J., Bae S.C (2011), “Histone deacetylase inhibitors: molecular mechanisms of action and clinical trials as anti-cancer drugs”, American Journal of Translational Research, 3(2), pp 166-179 Nam N.H., et al (2013), “Novel isatin-based hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors and antitumor agents”, European journal of medicinal chemistry, 70, pp 477486 Nam N.H., et al (2014), “Synthesis, bioevaluation and docking study of 5substitutedphenyl-1,3,4-thiadiazole-based hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors and antitumor agents”, Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry, 29(5), pp 611-618 Skehan P., Storeng R., Scudiero D (1990), “New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening”, Journal of the National Cancer Institute, 8, pp 2337-2345 Thaler F., Varasi M., Abate A., et al (2016), “Synthesis and biological characterization of spiro[2H-(1,3)-benzoxazine-2,4'-piperidine] based histone deacetylase inhibitors”, European Journal of Medicinal Chemistry, 108, pp 53-67 10 Ververis K., Hiong A., Karagiannis T.C., et al (2013), “Histone deacetylase inhibitors (HDACIs): multitargeted anticancer agents’’, Biologics, 7, pp 47-60 PHỤ LỤC Kết phân tích phổ cụ thể 16 dẫn chất: N-Hydroxy-4-((4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)benzamid (4a) Chất rắn màu trắng; hiệu suất: 75% tnc: 171-172oC Rf = 0,40 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3460 (NH); 3327 (OH); 3069 (CH, aren); 2872 (CH, CH2); 1682 (C=O); 1612, 1564 (C=C) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,18 (1H, s, NH); 9,01 (1H, s, OH); 8,58 (1H, s, H-2’); 8,15 (1H, dd, J = 8,00 Hz, J’ = 1,00 Hz, H-5’); 7,84 (1H, td, J = 7,75 Hz, J’ = 1,50 Hz, H-7’); 7,72 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-3, H-7); 7,70 (1H, d, J = 10,00 Hz, H-8’); 7,55 (1H, td, J = 7,50 Hz, J’ = 0,50 Hz, H-6’); 7,42 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-4, H6); 5,24 (2H, s, H-8a, H-8b) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 163,88; 160,10; 147,96; 139,83; 134,45; 132,13; 129,61; 127,50; 127,26; 126,08; 121,60; 48,70 ESI-MS m/z: 295,9 [M+H]+; 293,8 [M-H]- N-Hydroxy-4-((7-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)benzamid (4b) Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 73% tnc: 184-185oC Rf = 0,43 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3329 (OH); 3048 (CH, aren); 2884 (CH, CH2); 1684 (C=O); 1614, 1560 (C=C) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,14 (1H, s, NH); 9,01 (1H, s, OH); 8,54 (1H, s, H-2’); 8,15 (1H, d, J = 8,50 Hz, H-5’); 7,72 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-3, H7); 7,50 (1H, s, H-8’); 7,40 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-4, H-6); 7,38 (1H, d, J = 9,00 Hz, H-6’); 5,22 (2H, s, H-8a, H-8b); 2,46 (3H, s, 7’-CH3) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 159,99; 148,04; 145,06; 139,92; 132,10; 128,62; 127,48; 127,18; 126,86; 125,95; 119,21; 48,58; 21,26 ESI-MS m/z: 309,9 [M+H]+; 307,9 [M-H]- N-Hydroxy-4-((6-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)benzamid (4c) Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 72% tnc: 181-182oC Rf = 0,44 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3157 (OH); 3053 (CH, aren); 2851 (CH, CH2); 1686 (C=O); 1608, 1543 (C=C) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,16 (1H, s, NH); 9,00 (1H, s, OH); 8,51 (1H, s, H-2’); 7,94 (1H, s, H-5’); 7,71 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-3, H-7); 7,66 (1H, dd, J = 6,50 Hz, J’ = 2,00 Hz, H-7’); 7,60 (1H, d, J = 8,50 Hz, H-8’); 7,40 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-4, H-6); 5,23 (2H, s, H-8a, H-8b); 2,44 (3H, s, 6’-CH3) 13C NMR (125 MHz, DMSOd6, ppm): δ 160,04; 147,13; 145,92; 139,92; 137,02; 135,73; 132,10; 127,44; 127,18; 125,42; 121,36; 48,60; 20,79 ESI-MS m/z: 309,9 [M+H]+; 307,9 [M-H]- N-Hydroxy-4-((7-methoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)benzamid (4d) Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 64% tnc: 193-194oC Rf = 0,42 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3437 (NH); 3275 (OH); 2841 (CH, CH2); 1673 (C=O); 1611 (C=C) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,17 (1H, s, NH); 9,01 (1H, s, OH); 8,55 (1H, s, H-2’); 8,05 (1H, dd, J = 8,75 Hz, J’ = 2,50 Hz, H-5’); 7,92 (1H, d, J = 8,50 Hz, H8’); 7,72 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-6’); 7,42 (2H, q, J = 8,00 Hz, H-3, H-7); 7,14 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-4, H-6); 5,23 (2H, s, H-8a, H-8b); 3,90 (3H, s, 7’-OCH3) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 159,61; 150,20; 148,56; 141,76; 139,96; 132,07; 130,11; 129,58; 127,73; 127,48; 127,15; 55,74; 48,45 ESI-MS m/z: 325,9 [M+H]+; 323,9 [M-H]- 4-((6,7-Dimethoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-N-hydroxybenzamid (4e) Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 62% tnc: 211-212oC Rf = 0,44 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3263 (OH); 3065 (CH, aren); 2835 (CH, CH2); 1655 (C=O); 1612 (C=C) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,15 (1H, s, NH); 9,02 (1H, s, OH); 8,47 (1H, s, H-2’); 7,71 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-3, H-7); 7,46 (1H, s, H-5’); 7,39 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-4, H-6); 7,16 (1H, s, H-8’); 5,22 (2H, s, H-8a, H-8b); 3,91 (3H, s, 7’-OCH3); 3,87 (3H, s, 6’-OCH3) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 159,36; 154,58; 148,87; 146,43; 144,07; 140,05; 132,06; 129,54; 127,44; 127,40; 127,13; 55,97; 55,69; 48,52 ESIMS m/z: 355,9 [M+H]+; 353,9 [M-H]- 4-((7-Fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-N-hydroxybenzamid (4f) Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 68% tnc: 191-192oC Rf = 0,42 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3283 (OH); 3037 (CH, aren); 1670 (C=O); 1606, 1570 (C=C) H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,19 (1H, s, NH); 9,02 (1H, s, OH); 8,64 (1H, s, H2’); 8,23-8,20 (1H, m, H-5’); 7,92 (1H, d, J = 8,50 Hz, H-8’); 7,73 (1H, d, J = 8,00 Hz, H6’); 7,52-7,42 (4H, m, H-3, H-4, H-6, H-7); 5,25 (2H, s, H-8a, H-8b) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 166,95; 159,44; 150,14; 149,38; 141,37; 139,62; 132,14; 129,32; 127,54; 127,40; 120,17; 48,76 ESI-MS m/z: 313,9 [M+H]+; 311,8 [M-H]- 4-((6-Fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-N-hydroxybenzamid (4g) Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 67% tnc: 193-194oC Rf = 0,42 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3277 (OH); 3030 (CH, aren); 2823 (CH, CH2); 1670 (C=O); 1604, 1572 (C=C) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,20 (1H, s, NH); 9,03 (1H, s, OH); 8,58 (1H, s, H-2’); 7,91 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-5’); 7,82-7,77 (2H, m, H-3, H-7); 7,72 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-4, H-6); 7,45 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-7’); 7,42 (1H, d, J = 8,00 Hz, H8’); 5,24 (2H, s, H-8a, H-8b) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 161,30; 159,54; 159,24; 147,46; 144,83; 139,63; 132,19; 130,19; 129,64; 127,59; 127,23; 48,85 ESI-MS m/z: 313,9 [M+H]+; 311,8 [M-H]- 4-((6-Chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-N-hydroxybenzamid (4h) Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 70% tnc: 224-225oC Rf = 0,49 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3275 (OH); 3040 (CH, aren); 2818 (CH, CH2); 1670 (C=O); 1607, 1570 (C=C) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,19 (1H, s, NH); 9,07 (1H, s, OH); 8,61 (1H, s, H-2’); 8,08 (1H, s, H-5’); 7,85 (1H, dd, J = 6,50 Hz, J’ = 2,00 Hz, H-7’); 7,73-7,71 (3H, m, H-3, H-7, H-8’); 7,42 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-4, H-6); 5,24 (2H, s, H-8a, H-8b) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 163,73; 159,18; 148,43; 146,65; 139,51; 134,58; 132,20; 131,52; 129,56; 127,55; 127,18; 48,91 ESI-MS m/z: 329,9 [M+H]+; 327,8 [M-H]- N-Hydroxy-4-((2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)benzamid (8a) Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 73% tnc: 184-185oC Rf = 0,44 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3458 (NH); 3211 (OH); 2992 (CH, aren); 2805 (CH, CH2); 1684 (C=O); 1597 (C=C) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,19 (1H, s, NH); 9,02 (1H, s, OH); 8,15 (1H, dd, J = 8,00 Hz, J’ = 1,00 Hz, H-5’); 7,83 (1H, td, J = 7,75 Hz, J’ = 1,50 Hz, H-7’); 7,72 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-3, H-7); 7,63 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-8’); 7,58 (1H, t, J = 8,00 Hz, H-6’); 7.25 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-4, H-6); 5,41 (2H, s, H-8a, H-8b); 2,48 (3H, s, 2’-CH3) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 163,88; 161,46; 155,02; 147,11; 139,65; 134,58; 131,86; 127,39; 126,65; 126,51; 126,41; 126,24; 119,83; 46,30; 22,93 ESI-MS m/z: 309,9 [M+H]+; 307,9 [M-H]- 4-((2,7-Dimethyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-N-hydroxybenzamid (8b) Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 69% tnc: 197-198oC Rf = 0,47 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3198 (OH); 2984 (CH, aren); 2806 (CH, CH2); 1686 (C=O); 1597, 1544, 1570 (C=C) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,21 (1H, s, NH); 9,05 (1H, s, OH); 8,04 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-5’); 7,73 (2H, d, J = 7,50 Hz, H-3, H-7); 7,44 (1H, s, H-8’); 7,36 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-6’); 7,26 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-4, H-6); 5,40 (2H, s, H-8a, H-8b); 2,47 (6H, s, 2’-CH3, 7’-CH3) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 163,88; 161,33; 155,02; 147,24; 145,11; 139,74; 131,85; 127,95; 127,39; 126,29; 126,24; 126,22; 117,46; 46,16; 22,95; 21,37 ESI-MS m/z: 323,9 [M+H]+; 321,9 [M-H]- 4-((2,6-Dimethyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-N-hydroxybenzamid (8c) Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 68% tnc: 223-224oC Rf = 0,45 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3267 (OH); 2856 (CH, CH2); 1684 (C=O); 1593 (C=C) 1H- NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,21 (1H, s, NH); 9,05 (1H, s, OH); 7,94 (1H, s, H-5’); 7,73 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-3, H-7); 7,65 (1H, d, J = 8,50 Hz, H-7’); 7,53 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-8’); 7,26 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-4, H-6); 5,41 (2H, s, H-8a, H-8b); 2,46 (6H, s, 2’CH3, 6’-CH3) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 163,88; 161,40; 154,06; 145,16; 139,73; 136,17; 135,87; 131,85; 129,82; 127,46; 126,55; 126,21; 125,72; 119,58; 46,22; 22,84; 20,80 ESI-MS m/z: 323,9 [M+H]+; 321,9 [M-H]- 4-((6-Chloro-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-N-hydroxybenzamid (8d) Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 66% tnc: 231-232oC Rf = 0,51 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3265 (OH); 3098 (CH, aren); 2837 (CH, CH2); 1695 (C=O); 1589, 1560 (C=C) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,19 (1H, s, NH); 9,03 (1H, s, OH); 8,08 (1H, d, J = 2,00 Hz, H-5’); 7,85 (1H, dt, J = 9,00 Hz, J’ = 2,50 Hz, H-7’); 7,72 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-3, H-7); 7,65 (1H, d, J = 8,50 Hz, H-8’); 7,28 (2H, d, J = 8,00 Hz, H4, H-6); 5,40 (2H, s, H-8a, H-8b); 2,48 (6H, s, 2’-CH3) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 163,85; 160,57; 155,69; 145,86; 139,34; 134,69; 131,92; 130,68; 129,00; 127,40; 126,42; 126,30; 125,36; 121,11; 46,52; 22,97 ESI-MS m/z: 343,8 [M+H]+; 341,8 [M-H]- (E)-N-Hydroxy-3-(4-((4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)phenyl)acrylamid (10a) Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 69% tnc: 201-202oC Rf = 0,47 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3443 (NH); 3323 (OH); 3045 (CH, aren); 2833 (CH, CH2); 1657 (C=O); 1612, 1560 (C=C) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10,78 (1H, s, NH); 9,06 (1H, s, OH); 8,60 (1H, s, H-2”); 8,16 (1H, d, J = 7,50 Hz, H-5”); 7,85 (1H, td, J = 8,00 Hz, J’ = 1,00 Hz, H-7”); 7,71 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-8”); 7,57 (1H, t, J = 7,00 Hz, H-6”); 7,55 (2H, d, J = 7,50 Hz, H-2’, H-6’); 7,44 (1H, d, J = 16,00 Hz, H-3); 7,40 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-3’, H-5’); 6,44 (1H, d, J = 15,50 Hz, H-2); 5,23 (2H, s, H-7’a, H-7’b) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 162,65; 160,13; 148,01; 147,94; 138,11; 137,80; 134,49; 134,25; 128,22; 127,77; 127,30; 127,24; 126,13; 121,64; 119,25; 48,72) ESI-MS m/z: 321,9 [M+H]+; 319,9 [M-H]- (E)-N-Hydroxy-3-(4-((7-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)phenyl)acrylamid (10b) Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 67% tnc: 208-209oC Rf = 0,51 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3294 (OH); 2993 (CH, aren); 2864 (CH, CH2); 1659 (C=O); 1616, 1558 (C=C) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10,77 (1H, s, NH); 9,05 (1H, s, OH); 8,55 (1H, s, H-2”); 8,05 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-5”); 7,55 (1H, s, H-8”); 7,53 (2H, d, J = 9,50 Hz, H-2’, H-6’); 7,44 (1H, d, J = 16,00 Hz, H-3); 7,39 (3H, d, J = 8,00 Hz, H-3’, H5’, H-6”); 6,44 (1H, d, J = 16,00 Hz, H-2); 5,21 (2H, s, H-7’a, H-7’b); 2,47 (3H, s, 7”-CH3) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 163,12; 160,48; 148,55; 148,53; 145,52; 138,66; 138,26; 134,72; 129,11; 128,92; 128,67; 128,61; 128,23; 127,37; 126,46; 119,73; 49,06; 21,78 ESI-MS m/z: 335,9 [M+H]+; 333,9 [M-H]- (E)-N-Hydroxy-3-(4-((6-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)phenyl)acrylamid (10c) Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 69% tnc: 214-215oC Rf = 0,52 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3233 (OH); 3049 (CH, aren); 2854 (CH, CH2); 1688 (C=O); 1605, 1541 (C=C) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10,75 (1H, s, NH); 9,04 (1H, s, OH); 8,50 (1H, s, H-2”); 7,94 (1H, s, H-5”); 7,65 (1H, dd, J = 8,50 Hz, J’ = 1,50 Hz, H-7”); 7,59 (1H, d, J = 8,50 Hz, H-8”); 7,53 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-2’, H-6’); 7,44 (1H, d, J = 16,00 Hz, H-3); 7,37 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-3’, H-5’); 6,44 (1H, d, J = 16,00 Hz, H-2); 5,20 (2H, s, H-7’a, H-7’b); 2,43 (3H, s, 6”-CH3) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 162,68; 160,06; 147,12; 145,92; 138,17; 137,81; 137,01; 135,71; 134,23; 128,14; 127,75; 127,13; 125,44; 121,38; 119,24; 48,61; 20,80 ESI-MS m/z: 335,9 [M+H]+; 333,9 [M-H]- (E)-3-(4-((7-Fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)phenyl)-N-hydroxyacrylamid (10d) Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 65% tnc: 226-227oC Rf = 0,49 (DCM : MeOH : AcOH = 90 : : 1) IR (KBr, cm-1): 3254 (OH); 3030 (CH, aren); 2832 (CH, CH2); 1670 (C=O); 1607, 1539 (C=C) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8,59 (1H, s, H-2”); 7,84-7,78 (2H, m, H-5”, H-7”); 7,73 (1H, td, J = 8,50 Hz, J’ = 2,50 Hz, H-8”); 7,66 (2H, d, J = 8,00 Hz; H-2’, H-6’); 7,55 (1H, d, J = 16,00 Hz, H-3); 7,41 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-3’, H-5’); 6,52 (1H, d, J = 16,00 Hz, H-2); 5,23 (2H, s, H-7’a, H-7’b) 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 167,66; 161,28; 159,53; 159,50; 159,33; 147,42; 144,81; 142,82; 138,49; 133,87; 130,23; 130,17; 128,38; 128,26; 128,20; 127,75; 123,05; 122,94; 122,86; 120,06; 110,86; 110,67; 48,85 ESI-MS m/z: 339,9 [M+H]+; 337,9 [M-H]- ... 319,9 [M-H]- Thử hoạt tính sinh học Kết thử tác dụng ức chế HDAC độc tính tế bào dẫn chất trình bày bảng Bảng Tác dụng ức chế HDAC độc tính tế bào dẫn chất tổng hợp dòng tế bào ung thư thử nghiệm... Đại học Chungbuk, Hàn Quốc với kit Fluorogenic (Enzo Life Sciences Inc.) theo hướng dẫn nhà sản xuất Thử độc tính tế bào Tác dụng kháng tế bào ung thư in vitro thực khoa Dược, Đại học Chungbuk,... N-hydroxybenzamid/propenamid tổng hợp Kết luận Chúng tổng hợp nhóm dẫn chất N-hydroxybenzamid Nhydroxypropenamid có tác dụng ức chế tốt HDAC có tiềm kháng dòng bào ung thư thử nghiệm Một số dẫn chất (như