Nghiên cứu bào chế viên giải phóng có kiểm soát pseudoephedrin - loratadin (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Sự biến đổi khí hậu cũng như tình trạng ô nhiễm môi trường ngày một gia tăng là nguyên nhân cơ bản khiến bệnh viêm mũi dị ứng ngày càng phát triển, đặc biệt ở những nước đang phát triển, công nghiệp hóa như Việt Nam. Đây là bệnh được khá nhiều người quan tâm và được coi như là chứng bệnh gây tốn kém cho xã hội về thời gian điều trị, tiền bạc cũng như ảnh hưởng tới sức lao động, chất lượng cuộc sống của con người. Pseudoephedrin là một chất có tác dụng co mạch làm giảm sung huyết hữu hiệu, loratadin là một thuốc kháng histamin thế hệ hai có tác dụng làm giảm bớt triệu chứng của viêm mũi dị ứng do giải phóng histamin [2], [9]. Việc kết hợp 2 dược chất này trong một dạng bào chế sẽ tạo nên chế phẩm thuốc tác dụng chữa viêm mũi dị ứng hiệu quả [43], [69], [70], [132]. Tuy nhiên, loratadin là một chất rất ít tan trong nước, có thời gian bán thải dài (khoảng 17-19 giờ) trong khi pseudoephedrin thường dùng dạng muối sulfat hoặc hydroclorid, dễ tan trong nước, có thời gian bán thải ngắn (khoảng 5-8 giờ) [2], [78], nếu bào chế kết hợp pseudoephedrin và loratadin trong cùng một chế phẩm giải phóng có kiểm soát phải giải quyết được sự khác biệt về độ tan và thời gian bán thải giữa hai dược chất. Hơn thế, viêc bao chê dang thuôc giai phong có kiểm soát ưng dung trong công nghê dươc phâm ngay cang trơ nên phô biên vi cac ưu điêm cua no như: cai thiên kha năng tuân thu cua ngươi bênh, giam tông liêu điêu tri, giam thiêu tac dung không mong muốn cua thuôc, nâng cao được hiêu qua điêu tri. Vì vậy, việc nghiên cứu bào chế dạng thuốc giải phóng dược chất có kiểm soát chứa hai dược chất pseudoephedrin và loratadin có khả năng ứng dụng vào thực tiễn sản xuất là vấn đề cần thiết, có ý nghĩa quan trọng góp phần tạo ra một chế phẩm thuốc mới nhằm phát triển công nghiệp bào chế dược phẩm trong nước. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin - Loratadin” với các mục tiêu sau: 1. Bào chế được viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg - Loratadin 5 mg có mô hình giải phóng dược chất tương đương với viên đối chiếu Clarinase Repetabs (Schering Plough). 2. Bước đầu đánh giá được sinh khả dụng của viên bào chế được trên chó thí nghiệm.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐINH THỊ HẢI BÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT PSEUDOEPHEDRIN - LORATADIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2017 MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ PSEUDOEPHEDRIN VÀ LORATADIN 1.1.1 Pseudoephedrin 1.1.2 Loratadin 1.2 MỘT SỐ NÉT VỀ BÀO CHẾ PSEUDOEPHEDRIN DƯỚI DẠNG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 1.2.1 Hệ màng bao khuếch tán dược chất có kiểm soát 1.2.2 Một số kết nghiên cứu bào chế pseudoephedrin giải phóng kéo dài 13 1.3 TỔNG QUAN VỀ BÀO CHẾ KẾT HỢP PSEUDOEPHEDRIN VÀ LORATADIN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT 21 1.3.1 Một số chế phẩm kết hợp hai dược chất pseudoephedrin loratadin lưu hành thị trường 21 1.3.2 Một số kết nghiên cứu bào chế kết hợp pseudoephedrin loratadin giải phóng có kiểm soát 22 1.3.3 Định lượng đồng thời pseudoephedrin loratadin chế phẩm bào chế 26 1.4 NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VIÊN PHỐI HỢP HAI DƯỢC CHẤT PSEUDOEPHEDRIN VÀ LORATADIN 29 1.4.1 Định lượng pseudoephedrin loratadin dịch sinh học 29 1.4.2 Một số kết nghiên cứu sinh khả dụng đường uống pseudoephedrin loratadin 31 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.1 NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35 2.1.1 Nguyên liệu 35 2.1.2 Trang thiết bị 37 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 38 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.2.1 Phương pháp bào chế 39 2.2.2 Phương pháp đánh giá đặc tính hóa lý 42 2.2.3 Phương pháp đánh giá độ ổn định 49 2.2.4 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo 50 2.2.5 Công cụ tính toán số liệu, thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa 53 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54 3.1 KẾT QUẢ KHẢO SÁT XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG DƯỢC CHẤT TRONG CHẾ PHẨM BÀO CHẾ 54 3.1.1 Kết khảo sát xây dựng phương pháp định lượng đồng thời pseudoephedrin loratadin quang phổ đạo hàm bậc 54 3.1.2 Kết khảo sát xây dựng phương pháp định lượng đồng thời pseudoephedrin loratadin HPLC 56 3.2 KẾT QUẢ KHẢO SÁT QUÁ TRÌNH GIẢI PHÓNG DƯỢC CHẤT CỦA VIÊN ĐỐI CHIẾU 61 3.2.1 Khảo sát viên đối chiếu Clarinase xây dựng mô hình bào chế cho viên nghiên cứu 61 3.2.2 Khảo sát trình giải phóng dược chất phần lõi viên đối chiếu xây dựng tiêu chuẩn hòa tan dự kiến cho viên pseudoephedrin 60 mg giải phóng kéo dài 62 3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT PSEUDOEPHEDRIN - LORATADIN 64 3.3.1 Nghiên cứu bào chế viên pseudoephedrin 60 mg giải phóng kéo dài 64 3.3.2 Nghiên cứu bào chế viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg – Loratadin mg 82 3.3.3 Công thức qui trình bào chế viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg - Loratadin mg 89 3.3.4 Xây dựng qui trình bào chế qui mô 4000 viên đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg - Loratadin mg 91 3.3.5 Đánh giá độ ổn định viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg – Loratadin mg 102 3.4 NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG 105 3.4.1 Đánh giá sinh khả dụng in vitro 105 3.4.2 Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo 107 CHƯƠNG BÀN LUẬN 126 4.1 VỀ LỰA CHỌN MÔ HÌNH BÀO CHẾ VIÊN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT PSEUDOEPHEDRIN - LORATADIN 126 4.2 VỀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PSEUDOEPHEDRIN 60 mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 127 4.2.1 Về phương pháp bào chế viên giải phóng dược chất kéo dài theo chế màng bao 127 4.2.2 Về công thức bao viên pseudoephedrin 60 mg giải phóng kéo dài 129 4.2.3 Về thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa công thức 131 4.3 VỀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ LỚP MÀNG GIẢI PHÓNG NGAY CHỨA HAI DƯỢC CHẤT PSEUDOEPHEDRIN VÀ LORATADIN 132 4.3.1 Về phương pháp công thức bào chế lớp giải phóng chứa hai dược chất 132 4.3.2 Về biện pháp đảm bảo độ hòa tan cho loratadin 134 4.4 VỀ XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM, TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH 135 4.4.1 Về xây dựng phương pháp định lượng đồng thời pseudoephedrin loratadin chế phẩm bào chế 135 4.4.2 Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng 139 4.5 VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG 141 4.5.1 Về đánh giá sinh khả dụng in vitro 141 4.5.2 Về nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo 141 4.6 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 147 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 149 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT TIẾNG ANH DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT µg Microgam µl Microlit ACN Acetonitril AHP Amoni dihydrophosphat ANN Mạng thần kinh nhân tạo (Artificial Neuron Networks) AUC Diện tích đường cong (Area under the curve) CHD Chất hóa dẻo CMC Carboxymethyl cellulose Cmax Nồng độ thuốc tối đa CPOP Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (Controlled porosity osmotics pumps) CV Hệ số biến thiên (Coefficient of variation) DBP Dibutyl phthalat DCL Descarboethoxyloratadin DĐH Dược động học DIMEB Dimethyl-β-cyclodextrin DOM Domperindon EC Ethyl cellulose EOP Bơm thẩm thấu quy ước (Elementary osmotic pumps) GPCKS Giải phóng có kiểm soát GPKD Giải phóng kéo dài GPN Giải phóng HESI HLB HMH HML Chế độ ion hóa tiêu chuẩn: ion hóa gia nhiệt tia lửa điện (Heated electrospray ionization) Cân dầu- nước (Hydrophilic - lipophilic balance ) Cốt lõi thân dầu bao hai lớp thân nước (Hydrophilic Matrix Hydrophilic) Cốt lõi thân dầu bao lớp thân dầu lớp thân nước (Hydrophilic Matrix Lipophilic) HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chomatography) HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose HQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ cao (High quality control ) IRMT Viên nén mini giải phóng (Immediate release minitablets) IS Chất chuẩn nội (Internal Standard) LC-MS Sắc ký lỏng ghép nối khối phổ (Liquid chomatography - mass spectrometry) LC-MS/MS Sắc ký lỏng khối phổ hai lần LLOQ Giới hạn định lượng (Lower Limit of Quantification) LML Cốt lõi thân dầu bao hai lớp thân dầu (Lipophilic Matrix Lipophilic) LOR Loratadin LQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ thấp (Low quality control) lb Cân Anh (Pound) m/z Khối lượng/điện tích MCC Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose) MeOH Methanol MOS Hệ thẩm thấu đồng (Monolithic osmotic system) MQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ trung bình (Medium quality control) MS Khối phổ (Mass spectrometry) ng Nanogam NTN Người tình nguyện o/w Dầu/Nước (Oil/warter) PEG Polyethylen glycol pg picogram PPOP Bơm thẩm thấu đẩy – kéo (Push – pull osmotics pumps) PSE Pseudoephedrin PSOP Bơm thẩm thấu đẩy – dính (Push – stick osmotics pumps) PVP Polyvinyl pyrolidon QC Mẫu kiểm tra (Quality Control Sample) RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation) S Diện tích SCOP Bơm thẩm thấu đơn thành phần (Single–composition osmotic pumps) SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation) SKD Sinh khả dụng SKĐ Sắc ký đồ SOTS Bơm thẩm thấu kép kiểu sandwich (Sandwiched osmotic tablets) SRMT Viên nén mini giải phóng kéo dài (Sustained release mini-tablets) STT Số thứ tự TB Trung bình TĐSH Tương đương sinh học TEC Triethyl citrat Tmax Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa tR Thời gian lưu v/v Thể tích/thể tích DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Mô hình hệ màng bao khuếch tán “bình chứa” Hình 3.1 Phổ hấp thụ (a) dung dịch LOR (18 µg/ml); (b) dung dịch PSE hydroclorid (450 µg/ml) HCl 0,1N 54 Hình 3.2 Quang phổ đạo hàm bậc (a) dung dịch LOR (18 µg/ml); (b) dung dịch PSE (600 µg/ml) HCl 0,1N 54 Hình 3.3 Đồ thị giải phóng PSE LOR theo thời gian viên Clarinase môi trường: pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 61 Hình 3.4 Đồ thị giải phóng PSE theo thời gian phần lõi viên Clarinase môi trường pH 6,8 (TB ± SD, n = 6) 63 Hình 3.5 Đồ thị giải phóng PSE theo thời gian mẫu viên bao theo công thức dịch bao zein khảo sát 68 Hình 3.6 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian từ viên bao GPKD theo công thức dịch bao CT5 69 Hình 3.7 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian viên F2a, F2b F2c (TB ± SD, n = 3) 71 Hình 3.8 Mặt đáp Y1 theo tỷ lệ zein tỷ lệ chất hóa dẻo (chất hóa dẻo: PEG 400) 77 Hình 3.9 Mặt đáp Y3 theo tỷ lệ zein tỷ lệ chất hóa dẻo (chất hóa dẻo: DBP) 77 Hình 3.10 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian viên F3 viên đối chiếu (± SD, n = 3) 80 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ HPMC E6 đến thời gian rã 84 Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PEG 4000 đến thời gian rã 86 Hình 3.13 Đồ thị giải phóng LOR theo thời gian viên bào chế viên Clarinase 87 Hình 3.14 Đồ thị giải phóng PSE theo thời gian viên bào chế viên Clarinase 88 Hình 3.15 Sơ đồ giai đoạn quy trình bào chế viên giải phóng có kiểm soát PSE 120 mg - LOR mg 90 Hình 3.16 Đồ thị thể mối quan hệ tốc độ phun dịch hiệu suất bao 95 Hình 3.17 Đồ thị giải phóng dược chất viên thử (T) viên đối chiếu (R) pH 1,2; pH 4,5 ; pH 6,8 107 Hình 3.18 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ PSE huyết tương (ng/ml) với tỉ lệ diện tích PSE/IS 111 Hình 3.19 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ LOR huyết tương (ng/ml) với tỉ lệ diện tích LOR/IS 112 Hình 3.20 Đường cong nồng độ PSE 12 chó theo thời gian (TB  SD) 120 Hình 3.21 Đường cong nồng độ LOR 12 chó theo thời gian (TB  SD) 120 DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1.7 Thông số dược động học LOR PES trung bình 20 người tình nguyện châu Á sau uống viên Claritin D 12 33 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 35 Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng nghiên cứu 37 Bảng 2.3 Yêu cầu độ hòa tan viên GPCKS PSE 120 mg - LOR mg [63] 48 Bảng 2.4 Điều kiện, thời gian bảo quản chu kỳ lấy mẫu kiểm tra 50 Bảng 2.5 Bố trí thí nghiệm cho động vật uống thuốc 50 Bảng 3.1 Khảo sát khoảng tuyến tính phổ đạo hàm bậc dung dịch PSE hydroclorid LOR 55 Bảng 3.2 Chương trình tốc độ dòng 57 Bảng 3.3 Kết khảo sát độ tuyến tính PSE LOR (n=9) 58 Bảng 3.4 Kết thẩm định độ xác phương pháp (n=6) 59 Bảng 3.5 Kết thẩm định độ PSE LOR (n=9) 59 Bảng 3.6 Kết khảo sát tính tương thích hệ thống sắc ký (n=6) 60 Bảng 3.7 % Dược chất giải phóng từ viên đối chiếu theo thời gian môi trường hòa tan (n=3) 61 Bảng 3.8 % PSE giải phóng từ phần lõi viên Clarinase theo thời gian (n=6) 63 Bảng 3.9 Tiêu chuẩn hòa tan dự kiến cho viên PSE 60 mg GPKD 63 Bảng 3.10 Một số đặc tính viên nhân PSE 60 mg (n = 3) 65 Bảng 3.11 Một số đặc tính hạt trước dập viên (n = 3) 66 Bảng 3.12 Đặc tính viên nhân PSE 60 mg qui mô 2000 viên (n =3) 66 Bảng 3.13 Một số công thức dịch bao khảo sát thành phần màng bao 67 Bảng 3.14 Tỷ lệ màng bao tỷ lệ zein viên bao tương ứng theo công thức dịch bao 67 Bảng 3.15 % PSE giải phóng viên bao GPKD theo công thức dịch bao CT5 (n=6) 69 Bảng 3.16 Các công thức dịch bao khảo sát tỷ lệ zein chất hóa dẻo 70 ... cho viên pseudoephedrin 60 mg giải phóng kéo dài 62 3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT PSEUDOEPHEDRIN - LORATADIN 64 3.3.1 Nghiên cứu bào chế viên. .. bào chế viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg - Loratadin mg đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho chế phẩm - Đánh giá độ ổn định viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg -. .. pseudoephedrin 60 mg giải phóng kéo dài 64 3.3.2 Nghiên cứu bào chế viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg – Loratadin mg 82 3.3.3 Công thức qui trình bào chế viên giải