Nghiên cứu bào chế viên giải phóng có kiểm soát pseudoephedrin loratadin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐINH THỊ HẢI BÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT PSEUDOEPHEDRIN - LORATADIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐINH THỊ HẢI BÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT PSEUDOEPHEDRIN - LORATADIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thanh Hải PGS.TS Trịnh Văn Lẩu HÀ NỘI, NĂM 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chƣa đƣợc công bố công trình khác Đinh Thị Hải Bình LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: PGS TS Nguyễn Thanh Hải PGS TS Trịnh Văn Lẩu Những người thầy tận tâm hướng dẫn, giúp đỡ suốt trình thực luận án Xin trân trọng cảm ơn PGS TS Phạm Thị Minh Huệ, PGS TS Nguyễn Thị Kiều Anh, PGS TS Nguyễn Văn Long toàn thể thầy giáo, cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho hoàn thành luận án Xin chân thành cảm ơn hợp tác, giúp đỡ trình thực luận án TS Tạ Mạnh Hùng kiểm nghiệm viên Trung tâm Tương đương sinh học, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương Xin cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng sau đại học Trường Đại học Dược Hà Nội quan tâm tạo điều kiện cho trình thực luận án Để hoàn thành luận án này, xin chân thành cảm ơn Trường Cao đẳng Dược Trung ương Hải Dương tạo điều kiện động viên trình học tập nghiên cứu Cuối cùng, xin cảm ơn người thân bạn bè bên, động viên, giúp đỡ để hoàn thành luận án Hà Nội, ngày 29 tháng năm 2017 Đinh Thị Hải Bình MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ PSEUDOEPHEDRIN VÀ LORATADIN 1.1.1 Pseudoephedrin 1.1.2 Loratadin 1.2 MỘT SỐ NÉT VỀ BÀO CHẾ PSEUDOEPHEDRIN DƢỚI DẠNG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 1.2.1 Hệ màng bao khuếch tán dƣợc chất có kiểm soát 1.2.2 Một số kết nghiên cứu bào chế pseudoephedrin giải phóng kéo dài 13 1.3 TỔNG QUAN VỀ BÀO CHẾ KẾT HỢP PSEUDOEPHEDRIN VÀ LORATADIN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT 21 1.3.1 Một số chế phẩm kết hợp hai dƣợc chất pseudoephedrin loratadin lƣu hành thị trƣờng 21 1.3.2 Một số kết nghiên cứu bào chế kết hợp pseudoephedrin loratadin giải phóng có kiểm soát 21 1.3.3 Định lƣợng đồng thời pseudoephedrin loratadin chế phẩm bào chế 25 1.4 NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VIÊN PHỐI HỢP HAI DƢỢC CHẤT PSEUDOEPHEDRIN VÀ LORATADIN 29 1.4.1 Định lƣợng pseudoephedrin loratadin dịch sinh học 29 1.4.2 Một số kết nghiên cứu sinh khả dụng đƣờng uống pseudoephedrin loratadin 31 CHƢƠNG NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.1 NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 35 2.1.1 Nguyên liệu 35 2.1.2 Trang thiết bị 37 2.1.3 Đối tƣợng nghiên cứu 38 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.2.1 Phƣơng pháp bào chế 39 2.2.2 Phƣơng pháp đánh giá đặc tính hóa lý 42 2.2.3 Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định 49 2.2.4 Phƣơng pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo 50 2.2.5 Công cụ tính toán số liệu, thiết kế thí nghiệm tối ƣu hóa 53 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54 3.1 KẾT QUẢ KHẢO SÁT XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG DƢỢC CHẤT TRONG CHẾ PHẨM BÀO CHẾ 54 3.1.1 Kết khảo sát xây dựng phƣơng pháp định lƣợng đồng thời pseudoephedrin loratadin quang phổ đạo hàm bậc 54 3.1.2 Kết khảo sát xây dựng phƣơng pháp định lƣợng đồng thời pseudoephedrin loratadin HPLC 56 3.2 KẾT QUẢ KHẢO SÁT QUÁ TRÌNH GIẢI PHÓNG DƢỢC CHẤT CỦA VIÊN ĐỐI CHIẾU 61 3.2.1 Khảo sát viên đối chiếu Clarinase xây dựng mô hình bào chế cho viên nghiên cứu 61 3.2.2 Khảo sát trình giải phóng dƣợc chất phần lõi viên đối chiếu xây dựng tiêu chuẩn hòa tan dự kiến cho viên pseudoephedrin 60 mg giải phóng kéo dài 62 3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT PSEUDOEPHEDRIN - LORATADIN 64 3.3.1 Nghiên cứu bào chế viên pseudoephedrin 60 mg giải phóng kéo dài 64 3.3.2 Nghiên cứu bào chế màng bao giải phóng chứa hai dƣợc chất pseudoephedin loratadin 82 3.3.3 Công thức qui trình bào chế viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg - Loratadin mg 89 3.3.4 Xây dựng qui trình bào chế qui mô 4000 viên đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg - Loratadin mg 91 3.3.5 Đánh giá độ ổn định viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg – Loratadin mg 102 3.4 NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG 105 3.4.1 Đánh giá giải phóng dƣợc chất in vitro 105 3.4.2 Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo 107 CHƢƠNG BÀN LUẬN 126 4.1 VỀ LỰA CHỌN MÔ HÌNH BÀO CHẾ VIÊN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT PSEUDOEPHEDRIN - LORATADIN 127 4.2 VỀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PSEUDOEPHEDRIN 60 mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 127 4.2.1 Về phƣơng pháp bào chế viên giải phóng dƣợc chất kéo dài theo chế màng bao 127 4.2.2 Về công thức bao viên pseudoephedrin 60 mg giải phóng kéo dài 129 4.2.3 Về thiết kế thí nghiệm tối ƣu hóa công thức 131 4.3 VỀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ LỚP MÀNG GIẢI PHÓNG NGAY CHỨA HAI DƢỢC CHẤT PSEUDOEPHEDRIN VÀ LORATADIN 132 4.3.1 Về phƣơng pháp công thức bào chế lớp giải phóng chứa hai dƣợc chất 132 4.3.2 Về biện pháp đảm bảo độ hòa tan cho loratadin 134 4.4 VỀ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM, TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH 135 4.4.1 Về xây dựng phƣơng pháp định lƣợng đồng thời pseudoephedrin loratadin chế phẩm bào chế 135 4.4.2 Về xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng 139 4.5 VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG 141 4.5.1 Về đánh giá giải phóng dƣợc chất in vitro 141 4.5.2 Về nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo 141 4.6 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 147 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 149 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT TIẾNG ANH DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT µg Microgam µl Microlit ACN Acetonitril AHP Amoni dihydrophosphat ANN Mạng thần kinh nhân tạo (Artificial Neuron Networks) AUC Diện tích dƣới đƣờng cong (Area under the curve) CHD Chất hóa dẻo CMC Carboxymethyl cellulose Cmax Nồng độ thuốc tối đa CPOP Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (Controlled porosity osmotics pumps) CV Hệ số biến thiên (Coefficient of variation) DBP Dibutyl phthalat DCL Descarboethoxyloratadin DIMEB Dimethyl-β-cyclodextrin DOM Domperindon EC Ethyl cellulose EOP Bơm thẩm thấu quy ƣớc (Elementary osmotic pumps) GPCKS Giải phóng có kiểm soát GPKD Giải phóng kéo dài GPN Giải phóng HESI Chế độ ion hóa tiêu chuẩn: ion hóa gia nhiệt tia lửa điện (Heated electrospray ionization) HLB Cân dầu- nƣớc (Hydrophilic - lipophilic balance ) HMH Cốt lõi thân dầu đƣợc bao hai lớp thân nƣớc (Hydrophilic Matrix Hydrophilic) HML Cốt lõi thân dầu đƣợc bao lớp thân dầu lớp thân nƣớc (Hydrophilic Matrix Lipophilic) HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chomatography) HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose HQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ cao (High quality control ) IRMT Viên nén mini giải phóng (Immediate release minitablets) IS Chất chuẩn nội (Internal Standard) LC-MS Sắc ký lỏng ghép nối khối phổ (Liquid chomatography - mass spectrometry) LC-MS/MS Sắc ký lỏng khối phổ hai lần LLOQ Giới hạn định lƣợng dƣới (Lower Limit of Quantification) LML Cốt lõi thân dầu đƣợc bao hai lớp thân dầu (Lipophilic Matrix Lipophilic) LOR Loratadin LQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ thấp (Low quality control) lb Cân Anh (Pound) m/z Khối lƣợng/điện tích MCC Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose) MeOH Methanol MOS Hệ thẩm thấu đồng (Monolithic osmotic system) MQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ trung bình (Medium quality control) MS Khối phổ (Mass spectrometry) ng Nanogam NTN Ngƣời tình nguyện o/w Dầu/Nƣớc (Oil/warter) PEG Polyethylen glycol pg picogram PPOP Bơm thẩm thấu đẩy – kéo (Push – pull osmotics pumps) PSE Pseudoephedrin PSOP Bơm thẩm thấu đẩy – dính (Push – stick osmotics pumps) PVP Polyvinyl pyrolidon QC Mẫu kiểm tra (Quality Control Sample) RSD Độ lệch chuẩn tƣơng đối (Relative Standard Deviation) S Diện tích SCOP Bơm thẩm thấu đơn thành phần (Single–composition osmotic pumps) SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation) SKD Sinh khả dụng SKĐ Sắc ký đồ SOTS Bơm thẩm thấu kép kiểu sandwich (Sandwiched osmotic tablets) SRMT Viên nén mini giải phóng kéo dài (Sustained release mini-tablets) STT Số thứ tự TB Trung bình TĐSH Tƣơng đƣơng sinh học TEC Triethyl citrat Tmax Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa tR Thời gian lƣu v/v Thể tích/thể tích Tên mẫu thử : Viên Clarinase (Chế phẩm R) SKS : 2JRPG80D01 Hạn dùng : 23.08.2014 Nơi sản xuất : Schering-Plough, Singapore Viên Clarinase repetabs tablets (Schering-Plough), số lô sản xuất 2JRPG80D01, hạn sử dụng 23.08.2014, hàm lượng ghi nhãn Pseudoephedrin sulfat 120 mg Loratadin mg YÊU CẦU Cảm quan: Viên bao cứng, màu trắng ngà, cạnh thành viên lành lặn Độ đồng khối lượng: Đạt theo qui định Định tính : chế phẩm phải có phản ứng dương tính Pseudoephedrin sulfat Loratadin Độ đồng hàm lượng: Phải đạt theo quy định KẾT QUẢ Đạt Đạt Đúng Đạt Định lượng : - Pseudoephedrin sulfat: 95,0 – 105,0% (C10H15NO)2.H2SO4 so với lượng ghi nhãn - Loratadin: 90,0 – 110,0% C22H23ClN2O2 so với lượng ghi nhãn Độ hòa tan: Pseudoephedrin sulfat: Ở môi trường pH 1,0: Không lớn 60% C10H15NO.HCl so với lượng ghi nhãn hòa tan sau Ở môi trường pH 8,2: Lượng C10H15NO.HCl hòa tan so với lượng ghi nhãn : sau : Không lớn 65% sau : Không 65% sau : Không 80% Loratadin : Không 80% C22H23ClN2O2 so với lượng ghi nhãn hòa tan sau môi trường pH 1,0 PL-60 Đạt (101,6%) Đạt (103,2%) Đạt  57,5 ± 2,48 (%) Đạt  61,3 ± 1,62 (%) Đạt  78,6 ± 2,95 (%) Đạt  91,5 ± 1,63 (%) Đạt  95,3 ± 2,58 (%) Hình PL-6.14 Sắc ký đồ mẫu huyết tương chó trước uống thuốc Hình PL-6.15 Sắc ký đồ mẫu huyết tương chó thời điểm 2,5 sau uống thuốc LQC01 % BL1 100 Aa 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00 2.20 2.40 2.60 LQC01 2.18 3.00 3.20 MRM of Channels ES+ 383.17 > 259.17 (Loratadine) 4.41e3 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00 2.20 2.40 LQC01 0.88 2.80 2.93 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00 2.20 2.40 2.60 Ba 3.03 0.22 0.42 0.57 0.74 0.87 0.94 1.05 1.25 1.40 1.52 1.64 1.74 1.91 2.04 2.14 2.45 2.57 2.80 3.00 3.20 MRM of Channels ES+ 383.17 > 259.17 (Loratadine) 682 2.78 2.90 0.20 2.80 3.00 3.20 MRM of Channels ES+ 166.04 > 117.06 (Pseudoephedrine) 3.77e4 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00 2.20 2.40 BL1 100 0.06 0.68 0.23 0.39 0.48 0.76 1.13 0.86 0.98 1.37 1.43 1.57 1.71 1.91 2.11 2.18 2.33 2.60 2.80 2.60 2.80 Bb 3.10 3.23 3.00 3.20 MRM of Channels ES+ 166.04 > 117.06 (Pseudoephedrine) 2.99 2.96e3 2.55 2.75 2.83 % % 100 2.60 2.72 100 % 0.20 2.57 BL1 Ab 1.22 2.02 2.07 2.40 1.54 1.69 1.88 1.93 2.27 1.33 2.80 MRM of Channels ES+ 426.17 > 175.08 (Domperidon) 389 1.10 0.86 0.39 % 100 0.99 0.69 0.06 0.21 % MRM of Channels ES+ 426.17 > 175.08 (Domperidon) 2.41e5 0.88 100 Ac 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00 2.20 2.40 2.60 2.80 3.00 Bc 3.23 Time 0.20 3.20 A 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00 2.20 2.40 3.00 B Hình PL-6.16 Sắc ký đồ A) mẫu huyết tương LOR,PSE IS : Aa: IS; Ab:LOR; Ac:PSE; B) mẫu huyết tương trắng Ba: IS; Bb:LOR; Bc:PSE PL-61 3.20 Time Bảng PL-6.20 Nồng độ LOR PSE mẫu thực Loratadin Chó Giờ C (ng/ml) Pseudoephedrin Chó Chó Chó C (ng/ml) C (ng/ml) C (ng/ml) 0 0 0,5 0,4 0,2 7,0 10,2 1,0 5,1 6,1 63,9 94,4 1,5 7,5 10,4 380,0 286,9 2,0 11,6 17,3 968,8 652,7 2,5 16,7 28,7 2104,6 1804,2 3,0 10,5 21,6 2559,6 1869,3 4,0 9,1 21,0 2591,6 2148,9 5,0 2,7 12,3 2443,1 2001,3 7,0 1,4 10,5 1181,1 867,9 9,0 1,0 7,0 380,2 427,8 11 0,6 5,3 208,9 165,5 24 0,3 1,6 15,9 15,6 30 0,2 1,1 13,7 12,4 35 0,2 0,6 12,0 11,2 48 - - 10,0 10,1 -: phát được, không định lượng PL-62 Quy trình xử lý mẫu huyết tương Huyết tương 1,0 ml + DOM 0,1 ml Lắc xoáy 30 giây Hỗn hợp chiết + 0,5 ml dd NH3 0,1M Lắc xoáy 30 giây Huyết tương kiềm hóa + 5,0 ml diethyl ether:chloroform (8:2) Lắc học 10 phút Ly tâm 3000 v/phút x phút 3,5 ml lớp dung môi Cô khí nitơ Cắn khô +1,0 ml pha động, lắc xoáy 60 giây Dung dịch tiêm LCMS/MS Hình PL-6.16 Sơ đồ quy trình xử lý mẫu chiết lỏng – lỏng với hệ dung môi diethyl ether: chloroform (8: 2) PL-63 Bảng PL-6.21 Thông số dược động học của pseudoephedrin sau dùng thuốc Thử Chó Cmax Tmax AUC0-32 AUC0-∞ D1 2731,3 2,5 21681,1 21808,4 D2 2581,9 2,0 22812,4 22862,6 D3 2174,9 2,0 20730,9 20811,5 D4 2599,9 1,5 21466,3 21562,1 D5 2422,9 2,0 20578,9 20826,8 D6 2239,6 2,0 19572,6 19666,7 D7 1797,8 2,0 18185,8 18236,9 D8 2633,1 2,5 21086,9 21134,4 D9 2485,7 1,5 21239,5 21290,9 D10 2825,2 1,5 19898,8 19951,4 D11 2421,2 2,0 18581,1 18662,6 D12 2017,0 2,5 18865,1 18955,8 TB 2410,9 2,0 20391,6 20480,8 SD 303,1 0,4 1395,4 1398,9 CV(%) 12,6 18,5 6,8 6,8 PL-64 Bảng PL-6.22 Thông số dược động học của pseudoephedrin sau dùng thuốc Chứng Chó Cmax Tmax AUC0-32 AUC0-∞ D1 2910,3 2,0 20529,6 20611,7 D2 2938,0 2,0 25689,1 25749,0 D3 2441,6 2,5 24491,1 24578,4 D4 3148,7 1,5 24612,1 24655,9 D5 2637,2 1,5 20893,4 21319,9 D6 2396,9 2,5 22125,0 22210,2 D7 1852,5 1,5 19901,6 19980,3 D8 2931,2 2,0 20707,2 20787,6 D9 2499,0 2,5 19001,8 19045,3 D10 2850,1 1,5 21413,5 21478,2 D11 2780,7 1,5 19480,4 19561,0 D12 2554,3 1,5 17567,3 17626,5 TB 2661,7 1,9 21367,7 21467,0 SD 345,0 0,4 2461,5 2457,1 CV(%) 13,0 23,1 11,5 11,4 PL-65 Bảng PL-6.23 Thông số dược động học của loratadin sau dùng thuốc Thử Chó Cmax D1 4,54 D2 AUC0-32 AUC0-∞ 2,5 38,8 41,6 5,58 2,0 53,4 57,6 4,86 2,5 32,9 34,1 3,9 2,0 22,1 23,0 5,18 2,0 61,7 67,5 D6 5,75 2,5 44,0 45,0 D7 4,72 2,5 44,4 48,1 D8 4,52 2,0 27,5 29,1 D9 5,15 1,5 28,1 29,7 D10 4,95 2,5 54,4 56,6 D11 5,10 2,5 42,0 44,6 D12 4,28 2,0 38,4 40,4 TB 4,9 2,2 40,6 43,1 SD 0,5 0,3 11,9 13,1 CV (%) 10,9 15,1 29,4 30,4 D3 D4 D5 Tmax PL-66 Bảng PL-6.24 Thông số dược động học của loratadin sau dùng thuốc Chứng Chó Cmax Tmax AUC0-32 AUC0-∞ D1 5,03 3,0 41,3 45,2 D2 4,72 2,5 33,3 35,5 D3 5,74 2,5 44,6 48,3 D4 4,37 2,0 22,6 23,6 D5 6,48 2,5 67,6 74,1 D6 6,62 2,0 46,4 47,6 D7 5,23 2,5 38,2 39,7 D8 5,15 1,5 29,3 30,9 D9 4,53 2,0 40,9 42,6 D10 5,45 2,5 54,7 57,6 D11 5,63 2,5 50,9 55,5 D12 5,09 2,0 44,4 45,9 TB 5,3 2,3 42,8 45,5 SD 0,7 0,4 11,9 13,2 CV(%) 13,1 17,3 27,7 29,0 PL-67 Bảng PL-6.25 So sánh giá trị Tmax1 theo phương pháp thống kê phi tham số của PSE Tmax (giờ) Chó Chênh lệch T R (+) D1 2,5 2,0 0,5 D2 2,0 2,0 D3 2,0 2,5 D4 1,5 1,5 D5 2,0 1,5 D6 2,0 2,5 2,0 1,5 0,5 4,0 D8 2,5 2,0 0,5 4,0 D9 1,5 2,5 D10 1,5 1,5 D11 2,0 1,5 0,5 4,0 2,5 1,5 1,0 8,5 TB 2,0 1,9 SD 0,4 0,4 D7 D12 (-) Xếp hạng (+) 4,0 0,5 0,5 4,0 4,0 0,5 4,0 1,0 Tổng số 8,5 28,5 PL-68 (-) 16,5 Bảng PL-6.26 So sánh giá trị Tmax2 theo phương pháp thống kê phi tham số của PSE Tmax (giờ) Chó Chênh lệch Xếp hạng T R (+) (-) (+) D1 6,0 5,0 1,0 D2 5,0 6,0 D3 6,0 6,0 D4 5,0 5,0 D5 5,0 5,0 D6 5,0 6,0 D7 6,0 5,0 D8 5,0 5,0 D9 6,0 5,0 D10 4,0 5,0 D11 6,0 5,0 1,0 4,5 D12 6,0 5,0 1,0 4,5 TB 5,4 5,3 SD 0,7 0,5 4,5 1,0 4,5 1,0 4,5 1,0 4,5 1,0 4,5 1,0 Tổng số 4,5 22,5 PL-69 (-) 13,5 Bảng PL-6.27 So sánh giá trị Tmax theo phương pháp thống kê phi tham số của LOR Tmax (giờ) Chênh lệch Xếp hạng Chó T R D1 2,5 3,0 0,5 3,5 D2 2,0 2,5 0,5 3,5 D3 2,5 2,5 D4 2,0 2,0 D5 2,0 2,5 0,5 3,5 D6 2,5 2,0 2,5 2,5 2,0 1,5 1,5 2,0 2,5 2,5 2,5 2,5 2,0 2,0 2,2 2,3 0,3 0,4 D7 D8 D9 D10 D11 D12 TB SD (+) (-) (+) 0,5 3,5 0,5 3,5 Tổng số 0,5 3,5 0,5 3,5 7,0 PL-70 (-) 14,0 Bảng PL-6.28 Phân tích phương sai giá trị Cmax của PSE Nguồn biến thiên Bậc tự (df) Tổng bình phương (S ) Bình phương TB F P (EMS=S /df) Tổng 23 0,4675 Trình tự thử 0,0206 0,0206 0,5699 0,4677 Cá thể thí nghiệm 10 0,3619 0,0362 13,3529 0,0002 Chế phẩm 0,0579 0,0579 21,3522 0,0009 Giai đoạn 0,0000 0,0000 0,0159 0,9022 Sai số 10 0,0271 0,0027 Bảng PL-6.29 Phân tích phương sai giá trị AUC0-32 của PSE Nguồn biến thiên Tổng Trình tự thử Cá thể thí nghiệm Chế phẩm Giai đoạn Sai số Bậc tự (df) Tổng bình phương Trung bình bình phương F P 23 0,2053 0,0022 0,0022 0,1524 0,7044 10 0,1469 0,0147 3,6067 0,0276 0,0111 0,0111 2,7170 0,1303 0,0044 0,0044 1,0760 0,3240 10 0,0407 0,0041 PL-71 Bảng PL-6.30 Phân tích phương sai giá trị AUC0-∞ của PSE Bậc tự Tổng bình Trung bình (df) phương bình phương Tổng 23 0,2044 Trình tự thử 0,0027 Cá thể thí nghiệm 10 Chế phẩm Nguồn biến thiên F P 0,0027 0,1849 0,6763 0,1455 0,0146 3,6342 0,0269 0,0112 0,0112 2,8057 0,1249 Giai đoạn 0,0049 0,0049 1,2141 0,2963 Sai số 10 0,0400 0,0040 Bảng PL-6.31 Phân tích phương sai giá trị Cmax của LOR Bình phương TB (EMS=S2/df) F P 0,0204 0,0204 0,9241 0,3591 10 0,2209 0,0221 2,9481 0,0515 Chế phẩm 0,0467 0,0467 6,2311 0,0317 Giai đoạn 0,0001 0,0001 0,0146 0,9061 Sai số 10 0,0749 0,0075 Bậc tự (df) Tổng bình phương (S2) Tổng 23 0,3630 Trình tự thử Cá thể thí nghiệm Nguồn biến thiên PL-72 Bảng PL-6.32 Phân tích phương sai giá trị AUC0-32 của LOR Bậc tự (df) Tổng bình phương Trung bình bình phương F P Tổng 23 1,9835 Trình tự thử 0,0608 0,0608 0,3698 0,5567 Cá thể thí nghiệm 10 1,6452 0,1645 6,8387 0,0027 Chế phẩm 0,0199 0,0199 0,8267 0,3846 Giai đoạn 0,0169 0,0169 0,7040 0,4211 Sai số 10 0,2406 0,0241 Nguồn biến thiên Bảng PL-6.33 Phân tích phương sai giá trị AUC0-∞ của LOR Bậc tự (df) Tổng bình phương Trung bình bình phương F P Tổng 23 2,1049 Trình tự thử 0,0874 0,0874 0,5101 0,4914 Cá thể thí nghiệm 10 1,7131 0,1713 6,4098 0,0035 Chế phẩm 0,0211 0,0211 0,7898 0,3950 Giai đoạn 0,0161 0,0161 0,6016 0,4559 Sai số 10 0,2673 0,0267 Nguồn biến thiên PL-73 Phụ lục 6.4: Một số sắc ký đồ thẩm định phương pháp định lượng nồng độ PSE LOR huyết tương chó PL-74 ... cho viên pseudoephedrin 60 mg giải phóng kéo dài 62 3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT PSEUDOEPHEDRIN - LORATADIN 64 3.3.1 Nghiên cứu bào chế viên pseudoephedrin. .. dƣợc chất có kiểm soát 1.2.2 Một số kết nghiên cứu bào chế pseudoephedrin giải phóng kéo dài 13 1.3 TỔNG QUAN VỀ BÀO CHẾ KẾT HỢP PSEUDOEPHEDRIN VÀ LORATADIN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT ... mg giải phóng kéo dài 64 3.3.2 Nghiên cứu bào chế màng bao giải phóng chứa hai dƣợc chất pseudoephedin loratadin 82 3.3.3 Công thức qui trình bào chế viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin