Khảo sát tình hình sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận tại khoa thận tiết niệu, bệnh viện bạch mai

Tại bệnh viện Bạch Mai, chưa có nghiên cứu nào được thực hiện nhằm khảo sát hiệu quả cũng như tác dụng không mong muốn của phác đồ thuốc ƯCMD đang được áp dụng trên các bệnh nhân sau ghé

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

KHẢO SÁT

–

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2014

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

hai người thầy: PGS.TS – nguyên trưởng khoa –

Sàng trường Đại học Dược Hà Nội đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo, tạo điều kiện

và tận tình giúp đõ tôi hoàn thành khoá luận tốt nghiệp

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo của bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại học Dược Hà Nội – những người thầy sẵn sàng chia sẻ những khó khăn, vướng mắc của tôi trong suốt quá trình học tập

Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể , , cán bộ,

tổng đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu

viên, giúp đỡ của gia đình, bạn bè

Lời cảm ơn

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 13 tháng 05 năm 2014

Sinh viên

1.1 Ghép thận và điều trị ƯCMD trong ghép thận 2

1.2.4 Tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, nước uống 5

20

20

3.3.3 Tăng huyết áp sau ghép thận 34

35

40

4.3 Bàn luận kết quả khảo sát sự hồi phục chức năng thận sau ghép 43 4.4 Bàn luận kết quả khảo sát các biến cố bất lợi ghi nhận sau ghép 44

mediated rejection

liquid chromatography/Mass spectrometry

antagonists

Bảng 27 Tương tác của tacrolimus với methylprednisolone, nicardipin và

omeprazol/esomeprazol theo Micromedex

ĐẶT VẤN ĐỀ

Suy thận mạn tính (CKD – chronic renal failure) hay bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD – end stage renal disease) được coi là vấn đề sức khỏe có tính toàn cầu Điều trị suy thận mạn hiện nay bao gồm hai nhóm phương pháp: điều trị bảo tồn và điều trị thay thế thận suy (bao gồm lọc máu ngoài thận và ghép thận), tùy thuộc vào giai đoạn suy thận [1] Cho đến nay, ghép thận vẫn là lựa chọn điều trị dài hạn được

ưu tiên hơn cho phần lớn bệnh nhân suy thận mạn tính giai đoạn cuối, do khả năng cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống của người bệnh Tại bệnh viện Bạch Mai – một trong số những bệnh viện đầu ngành của cả nước, theo thống kê không chính thức của khoa thận – tiết niệu, tính đến năm 2014 đã có 24 trường hợp được thực hiện ghép thận hoặc chăm sóc sau ghép thận tại viện

Tuy nhiên, hạn chế cơ bản của ghép thận là sự phụ thuộc vào nguồn cho thận và khả năng hòa hợp miễn dịch giữa người cho và người nhận thận Sau ghép thận, người bệnh vẫn phải sử dụng các thuốc chống thải ghép, chi phí ghép và điều trị chống thải ghép cao [1] Các khuyến cáo liên quan đến việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (ƯCMD) thường phức tạp, do sự kết hợp của nhiều nhóm thuốc và sự lựa chọn phác đồ điều trị thường dựa trên cân nhắc lợi ích – nguy cơ [19] Tại bệnh viện Bạch Mai, chưa có nghiên cứu nào được thực hiện nhằm khảo sát hiệu quả cũng như tác dụng không mong muốn của phác đồ thuốc ƯCMD đang được áp dụng trên các bệnh nhân sau ghép thận Với thực trạng đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài

“khảo sát tình hình sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận

tại khoa thận – tiết niệu, bệnh viện Bạch Mai” với 3 mục tiêu cụ thể như sau:

- Khảo sát phác đồ ƯCMD cảm ứng và duy trì với các tiêu chí: lựa chọn thuốc, thời điểm dùng thuốc, liều dùng, đường dùng và theo dõi hiệu quả điều trị (đối với chất ức chế calcineurin) trong giai đoạn ngay sau ghép thận tại bệnh viện Bạch Mai

- Khảo sát sự hồi phục một số chức năng của thận ghép trong giai đoạn nói trên

- Khảo sát tỉ lệ gặp và xử trí các biến cố bất lợi xuất hiện trong giai đoạn nói trên

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Ghép thận và điều trị ƯCMD trong ghép thận

Ghép thận được chỉ định cho tất cả các bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối do bất kỳ nguyên nhân nào [2] Có ba nguyên nhân gây suy thận giai đoạn cuối thích hợp nhất cho ghép thận là viêm cầu thận mạn, bệnh thận do đái tháo đường, bệnh thận do tăng huyết áp Ba loại nguyên nhân này chiếm 70% số bệnh nhân được ghép thận tại Mỹ [2],[16] Trước khi ghép thận, bệnh nhân được đánh giá các nguy

cơ miễn dịch nhằm giúp phân tầng và xác định sớm các kết quả đầu ra ngắn hạn và dài hạn của thận ghép [79] Sự đánh giá này bao gồm kiểm tra về hòa hợp nhóm máu ABO, phức hợp hòa hợp mô HLA, xét nghiệm PRA và phản ứng đọ chéo (crossmatch) [79] Vai trò của các yếu tố nói trên trong bệnh sinh của quá trình thải ghép được đề cập rõ hơn trong bảng 1, trang 1 (tr.1), phụ lục 1 (PL1)

Trong đa phần các trường hợp, ngay sau phẫu thuật thành công, sức lọc cầu thận của thận ghép có thể trở về gần như bình thường [16] Tuy nhiên ở một số bệnh nhân, thận ghép có thể gặp sự trì hoãn chức năng (delayed graft function – DGF), được định nghĩa là sự cần thực hiện lọc máu trong vòng 7 ngày đầu sau ghép hoặc creatinin máu không giảm xuống dưới 4 mg/dL hay 30% so với giá trị trước ghép Nguyên nhân nguyên phát của DGF là hoại tử ống thận cấp (acute tubular necrosis – ATN) DGF làm gia tăng thời gian nằm viện, tăng chi phí điều trị, khó kiểm soát phác đồ ƯCMD, bệnh nhân chậm hồi phục và giảm tỉ lệ sống sót của thận ghép Ngoài ra, có thể cần nhiều tuần sau ghép để hồi phục các biến chứng khác của suy thận mạn như thiếu máu, mất cân bằng calci – phosphat và rối loạn lipid máu [16]

Ngoại trừ các trường hợp ghép thận từ anh chị em sinh đôi cùng trứng, đa phần các bệnh nhân ghép thận đều phải sử dụng các thuốc ƯCMD để ngăn ngừa thải ghép [19] Mục tiêu của phác đồ ƯCMD là cân bằng giữa lợi ích nói trên và nguy

cơ gặp các tác dụng bất lợi có liên quan, đặc biệt là nguy cơ nhiễm trùng đe dọa tính mạng và u ác tính [16] Tiếp cận cơ bản của điều trị ƯCMD là lựa chọn phác đồ bao

gồm nhiều thuốc nhằm hiệp đồng tác dụng, giảm liều các tác nhân, từ đó giảm thiểu mức độ nặng của các tác dụng bất lợi liên quan đến liều [16] Nhìn chung, có thể chia phác đồ ƯCMD tổng thể thành 3 phác đồ nhỏ: phác đồ cảm ứng, phác đồ duy trì và phác đồ điều trị thải ghép cấp tính Chi tiết về các phác đồ này được đề cập dưới đây

1.2 Phác đồ cảm ứng – induction therapy

Phác đồ cảm ứng là một điều trị sử dụng tác nhân sinh học (bảng 2 tr.1, PL1),

có thể là tác nhân làm suy yếu tế bào lympho hoặc ức chế thụ thể interleukin-2 (IL2-RA), được bắt đầu trước, tại thời điểm ghép hoặc ngay sau ghép Mục tiêu của phác đồ cảm ứng là làm suy yếu hoặc điều chỉnh đáp ứng của tế bào T ở thời điểm kháng nguyên trình diện với cơ thể Ngoài ra, phác đồ cảm ứng làm tăng hiệu quả của việc dùng thuốc ức chế miễn dịch do làm giảm thải ghép cấp, hoặc cho phép giảm liều các thành phần khác của phác đồ như chất ức chế calcineurin (CNI) hoặc corticosteroid [19]

Nhiều RCT và phân tích meta đã chỉ ra rằng phác đồ cảm ứng sử dụng kháng thể sinh học đem lại lợi ích vượt trội trong việc làm giảm tỉ lệ thải ghép và suy thận sau ghép so với việc không sử dụng phác đồ cảm ứng [3],[30],[66],[67],[74],[77] (bảng 4 tr.3, PL1) Các kháng thể này, do đó thường được khuyến cáo mạnh mẽ bởi các HDĐT, với mức độ bằng chứng cao trong giai đoạn khởi đầu điều trị ƯCMD [19],[74]

1.2.1 Lựa chọn phác đồ cảm ứng: ATG và basiliximab

Hiện nay, việc lựa chọn tác nhân nào cho phác đồ cảm ứng để có tác dụng tối

ưu vẫn chưa rõ ràng [74][41] Tuy nhiên, alemtuzumab và rituximab có thể không

có lợi khi được sử dụng làm phác đồ cảm ứng trên bệnh nhân ghép thận [74] Chính

vì vậy, khuyến cáo trong các HDĐT thường dựa trên ATG hoặc basiliximab [19],[74] Mới đây nhất, RCT do Pilch NA và cs thực hiện (2014) trên 200 bệnh nhân nhằm so sánh mức độ an toàn và hiệu quả của phác đồ cảm ứng IL2-RA (n = 98) và rATG (n = 102) trên nền phác đồ ƯCMD hiện đại (tacrolimus + mycophenolat + corticosteroids) cho thấy không có sự khác biệt giữa 2 tác nhân về

tỉ lệ thải ghép cấp tính hay chức năng thận thể hiện qua độ thanh thải creatinin ở thời điểm 1 năm sau ghép [53] Một phân tích meta thực hiện năm 2010 trên 6 RCT (853 bệnh nhân) cũng cho thấy giữa hai tác nhân không có sự khác biệt về tỉ lệ thải ghép cấp có bằng chứng sinh thiết, DGF, ghép thất bại và tử vong Tuy nhiên, basiliximab có tỉ lệ nhiễm trùng thấp hơn và do đó, có thể sẽ an toàn hơn nếu được lựa chọn cho bệnh nhân ghép thận [38]

Theo KDIGO 2009, để lựa chọn phác đồ cảm ứng phù hợp cho các đối tượng bệnh nhân khác nhau, cần căn cứ vào nguy cơ gặp thải ghép cấp tính của đối tượng bệnh nhân đó (bảng 3 tr.2, PL1) HDĐT này gợi ý chỉ sử dụng các tác nhân gây suy yếu tế bào lympho ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao, bởi lợi ích từ sự giảm xuất hiện thải ghép cấp tính cân bằng với sự tăng nguy cơ nhiễm trùng nặng [19] Trong những trường hợp khác, IL-2 RA nên được lựa chọn làm phác đồ cảm ứng đầu tay,

do làm giảm tỉ lệ thải ghép cấp tính và ghép thất bại, đồng thời không làm tăng nguy cơ gặp các biến cố bất lợi [19]

UpToDate không đồng thuận với quan điểm trên [74] Theo HDĐT này, có những bằng chứng cho thấy rATG-thymoglobulin vượt trội hơn IL-2 RA và placebo

ở cả các bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch thấp và cao, do đó các tác giả thường sử dụng rATG-thymoglobulin – một tác nhân gây suy yếu lympho bào, hơn là IL-2 RA

ở đa số bệnh nhân ghép thận, ngoại trừ các trường hợp không dung nạp thymoglobulin (THA, giảm bạch cầu thấp hơn 2000/mcL và/hoặc tiểu cầu thấp hơn 75000/mcL) hay bệnh nhân ghép thận có thực hiện ghép các tạng khác (gan, phổi, tim) và đang sử dụng các tác nhân ƯCMD [74]

rATG-1.2.2 Liều lượng và đường dùng

Với chỉ định dự phòng thải ghép thận cấp tính, rATG đường tĩnh mạch nên dùng với liều từ 1 đến 1,5 mg/kg/ngày trong vòng từ 3 đến 9 ngày sau ghép, tương ứng với tổng liều tích lũy từ 3 đến 13,5 mg/kg [61] Tổng liều tích lũy rATG chưa được làm rõ, và có thể có sự khác biệt giữa các đơn vị điều trị [74] Tuy nhiên tổng liều tích lũy dưới 3 mg/kg có thể kém hiệu quả hơn, và liều cao trên 6 mg/kg có thể không cần thiết ở bệnh nhân ghép thận [74] Một số phác đồ sử dụng liều thấp hơn

ở những bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch thấp và liều cao hơn ở những bệnh nhân nhận thận ghép từ người cho tử vong hoặc có yếu tố nguy cơ khác của thải ghép [74]

Với basiliximab, mức liều chuẩn đối với người trưởng thành là 40mg tiêm tĩnh mạch, chia làm 2 liều 20 mg Liều đầu tiên vào khoảng 2 giờ trước khi tiến hành phẫu thuật Liều 20 mg thứ hai vào ngày thứ 4 sau ghép [52],[74] Nên dừng liều thứ hai nếu có biểu hiện quá mẫn nặng hoặc gặp các biến chứng sau ghép như ghép thất bại [52]

1.2.3 Tác dụng không mong muốn

Phần lớn các tác dụng không mong muốn của rATG là do sự không đặc hiệu trên tế bào lympho T gây ra, bao gồm ức chế tủy xương (thường gặp và phụ thuộc liều) gây giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu [19] Cần theo dõi số lượng bạch cầu và tiểu cầu trong và sau khi điều trị với rATG [61] Bệnh nhân bị thiếu máu bất sản, giảm bạch cầu trung tính mức độ nặng cần phải được theo dõi rất cẩn thận, có biện pháp dự phòng - điều trị sốt và nhiễm trùng thích hợp, kèm theo hỗ trợ truyền tiểu cầu đầy đủ [61] Các tác dụng bất lợi khác bao gồm sock phản vệ, tụt huyết áp, tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, khó thở, nổi mề đay, phát ban [19],[61] Phản ứng sốt do tiêm truyền thường gặp nhất vào những liều đầu tiên, và có thể xử trí bằng cách cho bệnh nhân dùng paracetamol, diphenhydramin và corticosteroid trước khi truyền kháng thể [19],[61] Cũng giống như các tác nhân ƯCMD khác, rATG làm tăng nguy cơ nhiễm trùng (đặc biệt là nhiễm virus) và u ác tính [19],[61] Với basiliximab, có tương đối ít các tác dụng bất lợi được báo cáo Khác với rATG, basiliximab không gây ra các phản ứng tiêm truyền [19] Tuy nhiên ở giai đoạn hậu marketting, có một số lượng lớn báo cáo về phản ứng quá mẫn với basiliximab, bao gồm phát ban, nổi mề đay, ngứa, hắt hơi, thở khò khè, co thắt phế quản, khó thở… [19],[52]

1.2.4 Tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, nước uống

Không ghi nhận tương nào giữa rATG/basiliximab với thức ăn, nước uống và các loại thuốc uống khác [52],[61]

1.3 Phác đồ duy trì – maintenance therapy

Điều trị ức chế miễn dịch duy trì được thực hiện ở gần như tất cả các trường hợp ghép thận nhằm ngăn chặn thải ghép cấp tính và ghép thất bại [19],[22] Vì nguy cơ thải ghép cấp tính và ghép thất bại cao nhất trong ba tháng đầu tiên sau ghép, cần đảm bảo tác dụng ức chế miễn dịch ở mức cao nhất trong giai đoạn này [22] Tuy nhiên, nguy cơ thải ghép cấp tính giảm dần theo thời gian, do đó có thể giảm dần liều các tác nhân ức chế miễn dịch duy trì nhằm giảm thiểu các tác dụng bất lợi [16],[22]

Mặc dù vẫn chưa xác định được phác đồ duy trì tối ưu trong ghép thận, hầu hết các trung tâm cấy ghép hiện nay đang sử dụng một phác đồ duy trì với 3 tác nhân gồm: chất ức chế calcineurin (cyclosporin/tacrolimus), chất kháng chuyển hóa (azathioprin/mycophenolat mofetil/natri mycophenolat) và prednison [22]

1.3.1 Chất ức chế calcineurin (calcineurin inhibitors – CNI)

1.3.1.1 Hiệu quả điều trị của các CNI

Sự ra đời của các CNI đã cải thiện đáng kể kết quả của ghép tạng, về tỉ lệ bệnh nhân sống sót và thận ghép sống sót [16] Vì vậy, cho đến nay, CNI vẫn là thành phần trung tâm của hầu hết các phác đồ ƯCMD duy trì, mặc dù các phác đồ không bao gồm tacrolimus hay cyclosporin vẫn được coi là lý tưởng trong miễn dịch học sau ghép, vì đây là cách trực tiếp nhất làm giảm các biến chứng liên quan đến bệnh thận gây ra bởi CNI [16] So với cyclosporin, tacrolimus có hiệu quả hơn trong việc giảm số đợt thải ghép cấp tính và mức độ nặng của đợt thải ghép [33],[78],[81] (bảng 5 tr.4, PL1)

Tacrolimus hiện nay được sử dụng với hai dạng: dạng truyền thống (Prograf) dùng 2 lần/ngày và dạng giải phóng kéo dài (Advagraf) dùng 1 lần/ngày Kramer và

cs đã tiến hành một RCT kéo dài 1 năm nhằm kiểm chứng hiệu quả và an toàn của 2 dạng tacrolimus khi được sử dụng cùng mycophenolat mofetil và steroid trên bệnh nhân ghép thận không có phác đồ cảm ứng với các kháng thể [34] Kết quả cho thấy giữa hai nhóm không có sự khác biệt nào về chức năng thận ghép (thể hiện qua tỉ lệ DGF, giá trị SCr và CrCl và GFR ước tính) cũng như tỉ lệ thải ghép cấp tính có

bằng chứng sinh thiết Như vậy, tacrolimus dạng giải phóng kéo dài có hiệu quả điều trị tương đương với dạng truyền thống [34] Kết luận này cũng được công nhận bởi một số RCT khác [63],[70]

1.3.1.2 Tác dụng không mong muốn

Độc tính thận (calcineurin inhibitor nephrotoxicity)

Độc tính thận là ADR thường gặp ở tất cả các bệnh nhân ghép tạng sử dụng phác đồ ƯCMD có CNI [8],[75], thường được chia làm 2 dạng [8],[47],[75]:

+ Độc tính cấp tính: gặp ở giai đoạn sớm, có thể đảo ngược được và phụ thuộc liều (tuy nhiên vẫn có trường hợp bệnh nhân có nồng độ máu trong khoảng đích gặp độc tính)

+ Độc tính mạn tính: phổ biến hơn, thường không hồi phục và do đó được coi là

“gót chân Achilles” của các phác đồ ƯCMD hiện hành [47]

Các biểu hiện lâm sàng của độc tính thận bao gồm tăng creatinin máu, tăng nitơ ure máu, tăng kali máu, protein niệu mức độ trung bình, giảm đào thải natri [??] Cơ chế của độc tính thận được cho là do đa tổn thương tiểu động mạch thận, ống thận

và cầu thận [47] (bảng 6 tr.5, PL1) Rất khó để chẩn đoán phân biệt độc tính thận ở bệnh nhân ghép thận với các dạng tổn thương khác của thận ghép, đặc biệt là thải ghép cấp tính [8],[75] Đặc điểm của mẫu sinh thiết được coi là chuẩn vàng trong chẩn đoán [8],[75], tuy nhiên cũng không phải luôn hiệu quả trong mọi trường hợp [75], vì độc tính thận không có tổn thương mô học nào đặc trưng [8],[27] Việc kết hợp giữa đặc điểm tổn thương và sự loại trừ các nguyên nhân khác có thể giúp cho chẩn đoán xác định được chính xác hơn [47]

Mặc dù cyclosporin và tacrolimus không có mối quan hệ nào về mặt cấu trúc,

đã có những nghiên cứu chứng minh rằng cả hai thuốc đều có độc tính thận với những tổn thương mô học tương tự nhau [8],[47] Một trong những nguyên nhân được đề xuât, là cơ chế ƯCMD của các CNI cũng chính là cơ chế gây ra độc tính thận [47]

Độc tính ngoài thận (non-renal toxicity of calcineurin inhibitors)

Mới đây nhất, một tổng quan hệ thống và phân tích meta (trên 11 RCT và 2 nghiên cứu thuần tập) do Celline CA và cs thực hiện đã chỉ ra rằng, so với cyclosporin, điều trị với tacrolimus làm giảm có ý nghĩa nguy cơ rối loạn lipid máu, nhưng lại làm tăng có ý nghĩa nguy cơ đái tháo đường khởi phát sau ghép thận (new onset diabetes after transplantation – NODAT) [5] Kết quả này đồng thuận với các tổng quan hệ thống khác [23],[33],[78]

Ngoài ra, điều trị với tacrolimus có thể làm tăng nguy cơ gặp một số ADR như run, nhức đầu, tiêu chảy, khó tiêu, nôn mửa [78] Không có sự khác biệt nào giữa 2 điều trị về nguy cơ CMV, nhiễm trùng nói chung, u ác tính, tụ bạch huyết (lymphoceles) [5],[78]

So sánh giữa hai dạng bào chế của tacrolimus, một số RCT đã chỉ ra rằng hai dạng này có độ an toàn tương đương nhau [34],[63],[70] (bảng 7 tr.6, PL1) Tuy nhiên, so với dạng truyền thống, tacrolimus dạng GPKD có ưu điểm hơn là dùng 1 lần/ngày, do đó có thể cải thiện vấn đề tuân thủ điều trị khi bệnh nhân phải dùng thuốc lâu dài [20]

1.3.1.3 Tương tác thuốc – thuốc và thuốc – thức ăn, nước uống

Tương tác hấp thu: Dữ liệu in vitro gợi ý rằng các chất làm tăng pH của đường

tiêu hóa, như các antacid chứa magnesi, calcium hoặc nhôm; natri bicarbonat, và magnesi oxid có thể gây ra sự phá hủy cấu trúc thuốc qua trung gian pH, hoặc sự hấp phụ vật lý tacrolimus dẫn đến giảm hấp thu [16],[72] Vì vậy, chúng nên được dùng cách xa tacrolimus ít nhất 2 giờ để ngăn ngừa tương tác [16] Một số tác giả cho rằng, tốt nhất tránh dùng các dẫn chất này nếu có thể [72] Tacrolimus và cyclosporin cũng được ghi nhận là có tương tác với thức ăn Tốc độ, mức độ hấp thu của tacrolimus giảm khi có mặt thức ăn [16],[72] Bữa ăn có hàm lượng chất béo cao có thể gây chậm thão rỗng dạ dày, giảm nồng độ máu và ảnh hưởng đến các thông số dược động học khác của 2 thuốc [16],[72]

Tương tác chuyển hóa xảy ra khá thường xuyên với các CNI, do chúng là các

cơ chất của CYP3A4 và glycoprotein P Các chất ức chế CYP3A4 (như diltiazem, erythromycin, các azol chống nấm, omeprazol) có thể tăng nồng độ thuốc có ý

nghĩa, trong khi một số chất cảm ứng CYP3A4, như phenytoin, rifampin hoặc các dẫn chất trong nước bưởi chùm, có thể làm giảm nồng độ thuốc có ý nghĩa Một số trung tâm đã lợi dụng những tương tác này bằng cách thường kê đơn các chất ức chế CYP3A4 để giảm liều và giá thành điều trị, trong khi vẫn duy trì được nồng độ đích [16]

CNI cũng là các chất ức chế CYP3A4 [16] Sự ức chế của chúng lên CYP3A4

có thể gặp với các chất nền yếu hơn, như chất ức chế HMG-CoA reductase Do đó,

sử dụng đồng thời CNI và statin có thể làm tăng nồng độ của các statin, tăng nguy

cơ gặp biến cố bất lợi, đặc biệt là trên cơ vân [16] Ngoài ra, sự giảm chuyển hóa rosuvastatin khi sử dụng đồng thời với cyclosporin (tương tác chống chỉ định) còn làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận khi sử dụng cặp phối hợp này [83]

Ngoài các tương tác dược động học, các CNI còn có thể có một số tương tác dược lực học Chẳng hạn, nguy cơ tăng độc tính trên thận khi phối hợp CNI với NSAID [72],[83], nguy cơ tăng kali máu khi phối hợp với thuốc lợi tiểu giữ kali [83] Tuy nhiên, các tương tác dược lực học thường khó kiểm chứng [72] và nếu sự

sử dụng các thuốc này là bắt buộc, cần theo dõi chặt chẽ tình trạng lâm sàng và cận lâm sàng [72],[83]

1.3.1.4 Liều dùng và đường dùng

Liều khởi đầu của các CNI được tính toán dựa trên trọng lượng cơ thể [6],[7],[16],[49],[50] Với cyclosporin, liều khởi đầu đường uống dao động trong khoảng 10 đến 15 mg/kg/ngày chia 2 lần cách nhau 12 giờ Khi sử dụng với thuốc ƯCMD khác (phác đồ bộ 3, 4), cyclosporin có thể sử dụng liều thấp hơn (chẳng hạn khởi đầu với 3-6 mg/kg chia làm 2 lần) Thời điểm bắt đầu dùng thuốc được khuyến cáo bởi nhà sản xuất là trong vòng 12 giờ trước khi phẫu thuật và duy trì liều khởi đầu này 1 đến 2 tuần sau mổ [49],[50]

Khoảng liều đường uống của Tacrolimus (Prograf, Advagraf - Astellas) là từ 0,2 đến 0,3 mg/kg/ngày chia 2 lần cách nhau 12 giờ đối với dạng truyền thống và dùng 1 lần duy nhất vào buổi sáng đối với dạng GPKD [6],[7] Thời điểm khởi đầu dùng thuốc là trong vòng 24h sau khi hoàn tất phẫu thuật

Trong trường hợp không dùng được đường uống (khả năng hấp thu kém do gặp những đợt rối loạn tiêu hóa [50]), có thể dùng các chế phẩm đường tiêm Chẳng hạn, dung dịch tiêm Sandimmun (Norvatis) truyền liên tĩnh mạch chậm 2 đến 5 mg/kg/ngày trong vòng 2 đến 6 giờ; dung dịch tiêm Prograf 5 mg/ml (Astellas) truyền liên tục 24 giờ với khoảng liều 0,05 – 0,10 mg/kg/ngày

Sau liều đầu, các liều tiếp theo sẽ được hiệu chỉnh dựa trên nồng độ thuốc trong máu Vấn đề này được bàn luận rõ hơn ở phần sau

1.3.1.5 Theo dõi hiệu quả điều trị CNI

Một số lượng lớn các nghiên cứu, kể cả các nghiên cứu của nhà sản xuất như Astellas, đã khuyến nghị một cách mạnh mẽ sự theo dõi nồng độ máu của tacrolimus để tối ưu hóa hiệu quả và ngăn chặn phản ứng có hại [75] Với cyclosporin, mặc dù không có RCT nào so sánh việc theo dõi và không theo dõi hiệu quả điều trị, nhưng thực tế, các khoảng nồng độ đích khác nhau sẽ ảnh hưởng khác nhau đến hiệu quả và độc tính của thuốc, do đó việc theo dõi điều trị được khuyến nghị mạnh mẽ [19]

Hiệu quả điều trị của 2 CNI được giám sát thông qua định lượng nồng độ thuốc trong máu Theo KDIGO 2009, việc định lượng này nên được tiến hành:

- Hàng ngày trong giai đoạn ngay sau ghép thận, cho tới khi đạt được khoảng nồng độ đích

- Bất cứ khi nào có sự thay đổi thuốc hoặc tình trạng lâm sàng của bệnh nhân có thể gây ra ảnh hưởng đến nồng độ máu

- Bất cứ khi nào có sự suy giảm chức năng thận liên quan đến độc tính thận hoặc thải ghép

Theo dõi hiệu quả điều trị với tacrolimus

Mặc dù còn nhiều tranh cãi nhưng cho đến nay, nồng độ đáy trong máu toàn phần (lấy máu trước khi uống liều tiếp theo) vẫn là thông số được sử dụng rộng rãi nhất để theo dõi hiệu quả điều trị của tacrolimus [75] (bảng 8 tr.7, PL1) Có nhiều phương pháp định lượng khác nhau, phổ biến nhất là các phương pháp miễn dịch Ngoài ra còn có thể định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao kết hợp khối phổ

(HPLC/MS) [16],[75] Cần lưu ý rằng khoảng nồng độ đích không giống nhau giữa các phương pháp khác nhau [75] Các phương pháp miễn dịch sẽ định lượng cả các chất chuyển hóa của tacrolimus [16] Trong khi đó, HPLC/MS sẽ chỉ định lượng tacrolimus Do đó, nồng độ đích sẽ thấp hơn ở các phương pháp đặc hiệu như HPLC/MS khoảng 20 – 25% so với các phương không đặc hiệu [16]

Theo hội nghị đồng thuận các chuyên gia châu Âu năm 2007, khi tacrolimus được sử dụng phối hợp với mycophenolat, corticosteroid và cảm ứng bởi kháng thể IL-2 RA, nên duy trì nồng độ đáy tacrolimus trong khoảng từ 3 đến 7 ng/ml (đo bằng các phương pháp miễn dịch) [75] (bảng 10) Cũng có ý kiến cho rằng nồng độ đáy đích trong máu toàn phần của tacrolimus nên được duy trì ở mức 8 – 10 ng/ml trong 3 tháng đầu tiên, sau đó giảm còn 3 đến 7 ng/ml [22] Khi sử dụng cùng với kháng thể gây suy yếu tế bào lympho, nồng độ đáy đích duy trì ở mức 7 – 10 ng/ml trong tháng đầu tiên và giảm còn 3 – 7 ng/ml những tháng sau đó [22] Các yếu tố

có thể ảnh hưởng đến nồng độ đáy hay liều tacrolimus cần đạt để duy trì nồng độ đáy đích được trình bày cụ thể ở bảng 9 tr.8, PL1

Bảng 10 Nồng độ đáy tacrolimus (phương pháp miễn dịch) trên bệnh nhân ghép

thận theo hội nghị đồng thuận châu Âu năm 2007 [75]

0 – 3 10 – 15 3 – 7 5 – 10/10 – 15 10 – 15 3 – 7

3 – 12 5 – 15 3 – 7 5 – 10/10 – 15 8 – 12 3 – 7

>12 5 – 10 3 – 7 5 – 10/8 – 12 5 – 10 3 – 7 (1): không sử dụng phác đồ cảm ứng; (2): cảm ứng với IL-2 RA; (3): cảm ứng với kháng thể đa dòng/rATG

Theo dõi hiệu quả điều trị với cyclosporin

So với nồng độ đáy, nồng độ cyclosporin 2 giờ sau uống thuốc (C2, nồng độ đỉnh [16]) tương quan chặt chẽ hơn với sự phơi nhiễm thuốc và hiện tượng thải ghép [16],[22], khi một số nghiên cứu chỉ ra C2 cao hơn làm giảm tỉ lệ thải ghép cấp tính trong năm đầu sau ghép [22] Khoảng C2 khuyến cáo trong các HDĐT và tổng quan được trích dẫn trong bảng 11 tr.10, PL1

1.3.2 Các tác nhân kháng chuyển hóa – antimetabolic agents

Các tác nhân kháng chuyển hóa bao gồm azathioprin và mycophenolat mofetil/mycophenolat natri Tác nhân kháng chuyển hóa được sử dụng trên gần 90% các trường hợp ghép thận ở Mỹ [22] Trong đó, mycophenolat được ưa chuộng hơn nhưng cũng có giá thành cao hơn so với azathioprin [19],[22]

1.3.2.1 So sánh hiệu quả điều trị giữa mycophenolat và azathioprine

Các RCT so sánh hiệu quả điều trị của mycophenolat và azathioprin có nhiều điểm không đồng thuận [19] Với phác đồ có cyclosporin, một số lượng lớn các thử nghiệm đa trung tâm đã chỉ ra rằng tỉ lệ thải ghép cấp tính thấp hơn với mycophenolat [22] Tuy nhiên, các thử nghiệm này không phù hợp với thực tiễn lâm sàng hiện tại, do sử dụng dạng bào chế cũ của cyclosporin [22] Gần đây, các thử nghiệm lâm sàng với phác đồ cyclosporin dạng vi nhũ tương đã chỉ ra rằng mycophenolat không vượt trội hơn so với azathioprine cả về lợi ích ngắn hạn và dài hạn [55],[56]

Để so sánh hiệu quả của hai tác nhân kháng chuyển hóa trong phác đồ ƯCMD phối hợp với tacrolimus, Miller J Và cs đã tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm ở Mỹ, với 3 nhóm song song: tacrolimus (TAC) + mycophenolat mofetile (MMF) 1g/ngày; TAC + MMF 2g/ngày và TAC + azathiopirine (AZA) [44] Kết quả cho thấy tỉ lệ BPAR ở thời điểm 6 tháng và 12 tháng sau ghép thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm MMF 2g/ngày (7%) so với AZA (29%,

p < 0,01) và MMF 1g/d (29%, p < 0,01) Tỉ lệ tích lũy của biến cố điều trị thất bại cũng thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm MMF 2g/ngày khi so với nhóm AZA (p < 0,01) HDĐT KDIGO 2009 gợi ý lựa chọn mycophenolat là tác nhân kháng chuyển hóa đầu tay [19] Tuy nhiên, UpToDate lại lựa chọn azathioprine đầu tay cho các bệnh nhân ghép thận nguy cơ miễn dịch thấp và chỉ ưu tiên lựa chọn mycophenolat

ở những bệnh nhân có nguy cơ cao thải ghép hoặc tái phát bệnh thận gây suy thận

Đó là những bệnh nhân có các yếu tố lâm sàng như: (i) có mặt kháng thể kháng HLA (đặc hiệu người cho hoặc không) xác định bởi kỹ thuật gây độc tế bào, đo

dòng tế bào, ELISA hoặc Luminex; (ii) tái ghép hoặc (iii) nguyên nhân miễn dịch gây ra bệnh thận như lupus ban đỏ hệ thống hay viêm cầu thận tiến triển nhanh [22] Tuy nhiên UpToDate cũng khẳng định có thể dùng MMF là tác nhân kháng chuyển hóa cho đa số bệnh nhân, và thay thế bằng azathioprin cho nam giới muốn sinh con và nữ giới trong độ tuổi sinh sản, vì mycophenolat chống chỉ định trong thai kỳ [22]

1.3.2.2 Tác dụng không mong muốn

Hoạt động của acid mycophenolic (MPA) đặc hiệu hơn với tế bào B và T, do chỉ tác dụng lên con đường mới của tổng hợp nucleotid Các tế bào khác của cơ thể

có con đường thay thế, do đó chúng ít nhạy cảm với hoạt động của MPA và vì vậy, giảm thiểu tác dụng bất lợi trên huyết học của azathioprin – ảnh hưởng trên cả 2 con đường tổng hợp nucleotide [16]

Không giống như các CNI, MPA không gây độc tính thận, độc tính thần kinh hoặc tăng huyết áp [16] Các phản ứng bất lợi chủ yếu liên quan đến việc sử dụng mycophenolat mofetil (MMF) kết hợp với ciclosporin và corticosteroid bao gồm các triệu chứng trên đường tiêu hóa (tiêu chảy, nôn mửa), huyết học (giảm bạch cầu) và nhiễm trùng huyết [59] Trong đó rối loạn tiêu hóa (RLTH) là tác dụng không mong muốn thường gặp nhất và xảy ra với tần suất như nhau với đường uống và tiêm [16] Có thể được giảm bớt RLTH ở một số bệnh nhân bằng cách giảm liều, chia liều hàng ngày thành 3 đến 4 đợt và dùng cùng thức ăn [16] Hoặc có thể sử dụng dạng mycophenolat natri bao trong ruột thay thế cho MMF, vì tác dụng phụ trên đường tiêu hóa có xu hướng ít gặp hơn với dạng bao trong ruột [22]

Với azathioprin, các phản ứng bất lợi thường xảy ra trên huyết học, gồm giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu trong một vài tuần đầu điều trị [16] Trong đó, giảm bạch cầu được coi là tác dụng phụ nghiêm trọng nhất của azathioprine [22] Một số tài liệu cho rằng có thể xử trí ADR này bằng cách giảm liều hoặc tạm dừng điều trị [16] UpToDate khuyến cáo nên tạm dừng azathioprine khi WBC < 3000/mm3, hoặc giảm thấp hơn 50% giữa 2 lần lấy máu Dùng thuốc trở lại sau 1 đến 2 tuần, với liều thấp hơn và tăng dần đến liều thông thường, cùng với kiểm soát

chặt số lượng bạch cầu [22] Các ADR thường gặp khác của azathioprin bao gồm buồn nôn, nôn; và có thể giảm thiểu bằng cách dùng thuốc cùng với thức ăn Rụng tóc, độc tính gan và viêm tụy là những phản ứng bất lợi ít gặp, có thể hồi phục sau giảm liều hoặc tạm dừng thuốc [16]

So sánh nguy cơ gặp tác dụng bất lợi ngắn hạn (12 tháng) của 2 tác nhân kháng chuyển hóa, phân tích meta do Celline CA và cs thực hiện trên 5 RCT đã chỉ ra rằng MMF làm tăng nguy cơ nhiễm trùng nói chung và RLTH Các bệnh nhân dùng MMF cũng có nguy cơ phải dừng điều trị cao hơn [5] Trong khoảng thời gian dài (5 năm), tỉ lệ gặp các biến cố bất lợi như nhiễm trung nói chung, nhiễm CMV, biến

cố tim mạch, u ác tính không khác biệt giữa hai thuốc [55]

1.3.2.3 Tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, nước uống

a Mycophenolat

Tương tác hấp thu: Các antacid có chứa Mg(OH)2 và Al(OH)3 có thể làm giảm hấp thu và giảm AUC của MMF/MPS [16],[83] Ngoài ra, MPA có thể tạo phức chelat với sắt trong lòng ống tiêu hóa, dẫn tới giảm AUC khi sử dụng đồng thời [83] Bên cạnh đó, tất cả các thuốc có ảnh hưởng lên chu trình gan ruột (như cholestyramin, metronidazol) đều có khả năng làm giảm hiệu quả điều trị của MPA [83]

Tương tác thải trừ: Sự sử dụng đồng thời acyclovir hoặc gancyclovir với MMF/MPS có thể dẫn đến sự cạnh tranh bài tiết ở ống thận và làm tăng nồng độ acid mycophenolic liên hợp glucoronic trong máu [83] Ngoài ra, mycophenolat có tương tác dược lực học qua trung gian glycoprotein P (dẫn đến giảm nồng độ đáy và AUC) khi phối hợp với cyclosporin [16],[83] Do đó sẽ cần một mức liều cao hơn khi sử dụng phác đồ cyclosporin để đạt cùng mức nồng độ acid mycophenolic máu như khi sử dụng phác đồ tacrolimus [16] Gancyclovir cũng có thể hiệp đồng tác dụng ức chế tủy xương khi được dùng đồng thời với mycophenolat [16]

b Azathioprin

Allopurinol ức chế enzyme xanthine oxidase và do đó, làm tăng sinh khả dụng của azathioprine cũng như nồng độ của 6-MP lên 4 lần Quá trình chuyển hóa sẽ

chuyển sang tạo 6-TGNs, chất này gây ức chế tủy xương dẫn đến giảm cả 3 dòng tế bào máu ngoại vi [16] Tác dụng này có thể đảo ngược được nhưng thường nặng [83] Trên lâm sàng thường phải giảm liều của azathioprine 50 – 70% khi sử dụng đồng thời với allopurinol [16],[83] Các tương tác thuốc khác có ý nghĩa bao gồm

sự sử dụng đồng thời azathioprine với các thuốc khác có ADR trên đường tiêu hóa [16] hay các tác nhân khác cũng gây ức chế tủy xương (như gancyclovir, cotrimoxazol và sirolimus – đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ và hiệu chỉnh liều aza theo công thức máu) [16],[83]

1.3.2.4 Liều dùng và đường dùng

Mycophenolat nên được bắt đầu trong vòng 72h đầu sau ghép thận [51],[59], với tổng liều 2 g/ngày cho mycophenolat mofetil và 1,44 g/ngày cho mycophenolat natri, chia 2 lần/ngày [16],[51],[59],[83] Không giống như các thuốc ức chế miễn dịch khác, không có chỉ dẫn thuyết phục rằng mycophenolat nên được định liều ở bệnh nhân người lớn theo mg/kg cân nặng [16]

Liều khởi đầu của azathioprin là từ 3 đến 5 mg/kg/ngày đường uống hoặc IV Sau đó hiệu chỉnh liều để duy trì WBC trong khoảng 3500 – 6000 tế bào/mm3 [16] Thường dùng thuốc vào buổi tối để có thể hiệu chỉnh liều theo WBC được đo buổi sáng [16]

1.3.2.5 Theo dõi hiệu quả điều trị

MMF thường được sử dụng với chế độ liều cố định mà không cần theo dõi hiệu quả điều trị thông qua các thông số dược động học [19] Vẫn còn nhiều tranh cãi xung quanh việc nên hay không nên theo dõi hiệu quả điều trị đối với tác nhân này [19] Mới đây, phân tích meta do Wang X và cs thực hiện trên 4 RCT (1755 bệnh nhân) đã chỉ ra rằng sự khác biệt giữa 2 chế độ liều MMF (liều cố định và liều hiệu chỉnh) về các tiêu chí thất bại điều trị, độ thanh thải SCr, tỉ lệ gặp các ADR đều không có ý nghĩa thống kê [76] Tuy nhiên, các tác giả cho rằng theo dõi hiệu quả điều trị với MMF có thể là đích hướng đến đối với những đối tượng bệnh nhân có nguy cơ cao (được nhận diện bởi các nghiên cứu trong tương lai)

Việc theo dõi điều trị với azathioprin chủ yếu dựa trên số lượng bạch cầu trong máu (rà soát nguy cơ giảm WBC do tác dụng phụ của thuốc) như đã đề cập ở trên

1.3.3 Corticosteroid

Mặc dù có nhiều tác dụng bất lợi, corticoid vẫn là một thành phần nền tảng của phác đồ ƯCMD ở các trung tâm ghép tạng [16] Các corticoid được sử dụng phổ biến nhất là methylprednisolon và prednison [16]

1.3.3.1 Hiệu quả điều trị

Hiệu quả của corticoid là không thể phủ nhận, dựa trên kinh nghiệm thực tiễn lâm sàng nhiều thập kỷ gần đây [16],[19] Tuy nhiên, một số nghiên cứu gần đây về các kết hợp thuốc ƯCMD không bao gồm corticoid cho thấy rằng corticoid có thể

sẽ đóng vai trò ít quan trọng hợp trong phác đồ ƯCMD duy trì trong tương lai [16]

1.3.3.2 Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn thường gặp với trên 10% bệnh nhân của prednison bao gồm chán ăn, mất ngủ, khó tiêu (đắng miệng) và thay đổi tâm trạng [16] Các tác dụng không mong muốn ít gặp thường là với liều cao hoặc dùng dài ngày bao gồm đục thủy tinh thể, rậm lông, vết thâm tím, mụn trứng cá, viêm loét thực quản, giữ natri và nước, tăng huyết áp, tăng đường huyết, tăng cân và rối loạn lipid máu [16],[19] Tuy nhiên, theo HDĐT KDIGO 2009, việc phác đồ duy trì dài hạn với liều thấp (chẳng hạn 5mg prednison/ngày) có gây ra các tác dụng bất lợi chính nói trên hay không là không rõ ràng [19] UpToDate chỉ khuyến khích việc tạm dừng hoặc chuyển sang phác đồ corticoid cách ngày khi bệnh nhân gặp vấn đề

do tác dụng bất lợi (chẳng hạn glucose máu khó kiểm soát, tăng cholesterol máu, khó kiểm soát huyết áp…) nhưng có chức năng thận ghép ổn định, không gặp đợt thải ghép cấp tính nào trong khoảng thời gian 6 – 12 tháng Tuy nhiên, việc chuyển sang phác đồ cách này ngày có thể không giảm thiểu các biến cố bất lợi do corticoid Có thể chỉ cần giảm liều còn 2,5 mg/ngày ở những bệnh nhân gặp các phản ứng có hại do corticoid [22]

1.3.3.3 Tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, nước uống

Barbiturat, phenytoin và rifampin cảm ứng sự chuyển hóa ở gan của prednison

và vì vậy giảm hiệu quả của thuốc [16]

1.3.3.4 Liều dùng và đường dùng

Vào giai đoạn ngay sau ghép, thường sử dụng corticoid đường tiêm tĩnh mạch (liều cao methylprednisolon) [16] Liều methylprednisolon sẽ giảm nhanh và dừng hẳn sau vài ngày và được thay thế bằng prednison dùng đường uống [19] Liều prednison giảm dần theo thời gian, tùy thuộc vào phác đồ ƯCMD và loại ghép tạng [16] Phần lớn trung tâm ghép tạng sẽ giảm liều prednison còn 0,1 mg/kg/ngày (hoặc thấp hơn) ở thời điểm 1 năm (hoặc sớm hơn) [43]

Các phác đồ giảm thiểu hơn nữa việc sử dụng corticoid hiện đang là mục tiêu được hướng đến trong những năm trở lại đây[19],[43] Các chiến lược này bao gồm: (i) sử dụng mức liều thấp corticoid ở giai đoạn sớm hơn sau ghép thận; (ii) dừng hoàn toàn corticoid, có thể ở giai đoạn sớm (ba đến 6 tháng sau ghép) hoặc giai đoạn muộn (sau 1 năm); (iii) hoàn toàn không sử dụng corticoid (bảng 12 tr.11, PL1) Mặc dù một số phác đồ đã được sử dụng thành công ở các trung tâm ghép tạng, mức độ bằng chứng hiện tại chưa đủ để có thể áp dụng rộng rãi việc dừng hoàn toàn hoặc không sử dụng corticoid [43]

1.4 Điều trị thải ghép cấp tính

Sự thải ghép có thể xảy ra ở bất kỳ thời điểm nào và được phân loại trên lâm sàng thành thải ghép tối cấp, cấp tính và/hoặc thải ghép mạn tính [16] Trong đó, thải ghép cấp tính (TGCT) thường được chia thành 2 dạng tùy theo cơ chế: TGCT qua trung gian tế bào (ACR) và TGCT qua trung gian kháng thể (aAMR)

1.4.1 Điều trị ACR (acute cellular rejection)

Phương thức điều trị chủ yếu cho ACR bao gồm (i) bolus corticoid; (ii) các kháng thể kháng tế bào T (kháng thể đa dòng, đơn dòng và OKT-3); (iii) các phác

đồ không bao gồm kháng thể, gồm tacrolimus và MMF

1.4.1.1 Corticosteroid

Phác đồ corticosteroid được sử dụng phổ biến làm điều trị đầu tay cho các đợt ACR [14],[19] Mặc dù đa phần bệnh nhân đáp ứng với corticosteroid, liều và

khoảng thời gian điều trị chưa được xác định rõ ràng bởi các RCTs Thường bắt đầu điều trị với các đợt methylprednisolon 250 – 500mg/ngày x 3 ngày [19] hoặc 3 – 5 mg/kg, IV 3 – 5 ngày [14] Sau đó chuyển sang corticoid đường uống (prednison)

và giảm liều nhanh trở lại liều bệnh nhân đang dùng trước khi gặp đợt thải ghép [14] Mức độ đảo ngược được của ACR lần đầu với phác đồ này là 60 đến 70% Nếu điều trị thành công, thể tích nước tiểu sẽ tăng và SCr bắt đầu giảm sau 5 ngày khởi đầu điều trị [14]

1.4.1.2 Kháng thể kháng tế bào T

ACR kháng trị steroid được định nghĩa là sự không cải thiện trong thể tích nước tiểu hoặc nồng độ creatinin huyết tương trong vòng 5 đến 7 ngày [14] Có những bằng chứng gợi ý rằng ACR kháng trị steroid hoặc tái phát có đáp ứng với kháng thể đơn/đa dòng kháng tế bào T [19] Đây cũng được coi là lựa chọn hàng thứ 2 trong điều trị ACR được khuyến cáo [14],[19] Các kháng thể này có thể là đa dòng (antithymocyte globuline - ATG, ALG) hay đơn dòng (OKT-3 – monorumab, alemtuzumab và IL-2 RA – basiliximab) Trong đó, kháng thể đa dòng ATG thường được khuyến cáo trong các HDĐT [14],[19] Tỉ lệ đảo ngược ACR khi điều trị bằng ATG là khoảng 75 đến 100%, với nồng độ creatinine huyết tương giảm về ngưỡng nền sau vài ngày hoặc 1 tuần sau khi khởi đầu điều trị Chiến lược sử dụng ATG cũng như các tác nhân khác trong điều trị ACR được trình bày rõ hơn trong hình 1 tr.19, PL1

1.4.2 Điều trị aAMR

Theo UpToDate, quyết định điều trị aAMR dựa trên việc bệnh nhân nghi ngờ aAMR có tiến hành giải mẫn cảm trước ghép không [32] Đối với bệnh nhân không giải mẫn cảm trước ghép, tiêu chuẩn khởi đầu điều trị phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng, cùng với sự có mặt của bộ 3 tiêu chí: (i) lắng đọng mức độ lớn và lan tỏa của PTC C4d; (ii) phát hiện DSA; (iii) bằng chứng trên mô học của aAMR Việc điều trị hoặc sinh thiết nhắc lại được quan tâm trong những trường hợp thiếu một trong các tiêu chí nói trên (bảng 18 tr.18 PL1) Dựa trên vai trò của kháng thể trong cơ chế bệnh sinh, có thể phân chia các chiến lược điều trị aAMR thành 6 nhóm (bảng 13)

Theo KDIGO 2009, nhiều chiến lược điều trị kết hợp các tác nhân nói trên nhằm ức chế sự sản xuất DSA đã được sử dụng thành công [19] Bằng chứng về hiệu quả cũng như chiến lược phối hợp các điều trị được trình bày rõ hơn ở phần phụ lục (bảng 14–17 tr.12 – 17, hình 2 – 3 tr.20 – 21, PL1)

Bảng 13 Phân nhóm điều trị AMR dựa trên cơ chế tác dụng [39]

Nhóm Cơ chế tác dụng Đại diện

1 loại bỏ kháng thể lưu hành lọc huyết tương– PE/PP;

hấp phụ miễn dịch

2 ức chế kháng thể còn sót lại IVIg, mycophenolat

3 ức chế sản xuất kháng thể hoặc gây suy yếu

tế bào B

steroid, rituximab, ATG, cắt lách

4 ức chế đáp ứng của tế bào T mycophenolat, ATG, CNI

5 gây suy yếu/chết tế bào plasma bortezomib

6 ức chế bước cuối của sự kích hoạt bổ thể eculizumab

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Toàn bộ các bệnh án ghi lại diễn biến lâm sàng và điều trị tính từ ngày N – 2 trước ghép cho đến khi ra viện lần đầu tiên sau ghép của bệnh nhân ghép thận được lưu trữ tại kho hồ sơ, phòng kế hoạch tổng hợp bệnh viện Bạch Mai

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân bệnh thận mạn (chronic kidney disease):

- Thực hiện phẫu thuật ghép thận tại bệnh viện Bạch Mai

- Được chăm sóc và theo dõi sự sử dụng các thuốc ƯCMD giai đoạn ngay sau ghép tại các khoa có liên quan (khoa ngoại, khoa thận – tiết niệu, khoa thận nhân tạo) của bệnh viện Bạch Mai

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân dưới 16 tuổi

- Bệnh nhân có ghép tạng khác đang sử dụng thuốc ƯCMD tại thời điểm quyết định ghép thận

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu, quan sát đơn thuần, không có nhóm chứng và thu thập thông tin vào phiếu thông tin được thiết kế dựa trên các chỉ tiêu nghiên cứu Các chỉ tiêu nghiên cứu bao gồm:

2.2.1.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu

- Đối với người cho:

o Tuổi (tại thời điểm cho thận) và giới tính của người cho

o Quan hệ huyết thống giữa người cho và người nhận

- Đối với người nhận:

o Tuổi (tại thời điểm nhận thận) và giới tính của người nhận

o Cân nặng của người nhận được ghi nhận trong protocol trước ghép

o Nguyên nhân dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối phải ghép thận

o Số ngày nằm viện sau phẫu thuật ghép thận (tính từ ngày N0 cho đến ngày ra viện)

2.2.1.2 Đặc điểm phác đồ điều trị ức chế miễn dịch cảm ứng và duy trì

Tại bệnh viện Bạch Mai, các bệnh nhân ghép thận sử dụng phác đồ cảm ứng basiliximab và phác đồ duy trì tacrolimus + mycophenolat + corticosteroid (prednison) Ngoài ra, methylprednisolon đường tiêm tĩnh mạch (IV) được chỉ định lúc bắt đầu phẫu thuật ghép thận và giai đoạn ngắn ngay sau ghép, trước khi chuyển sang dùng prednison đường uống (O) duy trì

- Ghi nhận biệt dược, liều lượng, đường dùng mỗi ngày đối với 5 hoạt chất trên kể từ ngày bắt đầu sử dụng

- Theo dõi hiệu quả điều trị với tacrolimus:

o Ghi nhận phương pháp định lượng và giá trị nồng độ đáy tacrolimus (Ctrough,Co) đo được hàng ngày tính theo đơn vị ng/ml

o Tính toán theo ngày % bệnh nhân có giá trị nồng độ đáy tacrolimus nằm trong khoảng khuyến cáo theo hội nghị đồng thuận châu Âu năm

2007 (dưới đây gọi tắt là khuyến cáo)

o Đối với mỗi bệnh nhân, tính toán mức độ dao động nồng độ đáy tacrolimus của từng cá thể (gọi tắt là biến thiên trong từng cá thể – intraindivudual variability) theo công thức (1):

Trong đó, SD và Xmean là độ lệch chuẩn và trung bình của các giá trị nồng độ đáy tacrolimus (ng/ml) ghi nhận được trong thời gian nằm viện của mỗi bệnh nhân Mẫu nghiên cứu sẽ được chia thành 2 nhóm

có sự biến thiên nồng độ đáy thấp và cao, bằng cách lựa chọn giá trị cut-off là trung vị của CV, sau đó tính toán CV trung bình ở mỗi nhóm

o Tính toán mức độ dao động nồng độ đáy tacrolimus theo ngày (biến thiên giữa các cá thể – interindividual variability) theo công thức (1) Trong đó SD và Xmean là độ lệch chuẩn và giá trị trung bình của các

nồng độ đáy tacrolimus ghi nhận được theo từng ngày của toàn bộ mẫu nghiên cứu

- Với corticosteroid:

o Methylprednisolon IV: ghi nhận biến thiên liều lượng theo ngày cho tới khi ngừng sử dụng và chuyển sang prednison đường uống Đối với chỉ tiêu này, chúng tôi không đưa vào phân tích những trường hợp bệnh nhân có sử dụng methylprednisolon IV với vai trò là điều trị đặc biệt (được định nghĩa trong mục 2.2.1.3)

o Prednison O: ghi nhận liều lượng prednison theo ngày ở tất cả mẫu nghiên cứu

2.2.1.3 Theo dõi chức năng thận ghép

Theo dõi sự cải thiện chức năng lọc của cầu thận thông qua:

- Diễn tiến từ N0 tới ngày ra viện của 2 chỉ số: nồng độ creatinine máu và sức lọc cầu thận ước tính theo MDRD Study Equation [42]:

Trong đó eGFR (ml/ph/1,73m2) là sức lọc cầu thận ước tính theo công thức MDRD và SCr là nồng độ creatinine máu Chúng tôi lựa chọn giá trị SCr trong kết quả xét nghiệm hóa sinh thường qui buổi sáng

- Thống kê số bệnh nhân có sử dụng điều trị đặc biệt, được định nghĩa là một trong số các điều trị sau:

o Chạy TNT hỗ trợ sau khi đã thực hiện phẫu thuật ghép thận

o Methylprednisolon IV 500 mg/ngày kéo dài ≥ 3 ngày, không kể ngày tiến hành ghép N0.

o Lọc huyết tương, immunoglobulin truyền tĩnh mạch

o Các kháng thể đơn dòng và đa dòng không dùng với mục đích là phác

(nếu có) trong khoảng thời gian sử dụng các điều trị đặc biệt Theo HDĐT KDIGO

2009, chỉ những sự tăng dai dẳng SCr ngoài khoảng bình thường mới có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) [19] Thường sự tăng 25 – 50% so với giá trị nền được sử dụng trong các nghiên cứu [19] Trong phân tích này, sự tăng SCr có YNLS được định nghĩa là những trường hợp SCr tăng ít nhất 25% so với ngưỡng trên của giới hạn bình thường in trên phiếu xét nghiệm hóa sinh (106 umol/l đối với nam giới và 80 umol/l đối với nữ giới)

Theo dõi các chỉ số huyết học liên quan đến hồng cầu sau ghép thông qua:

- Diễn tiến RBC, HGB, HCT trong kết quả xét nghiệm công thức máu thường qui buổi sáng, kể từ N0 tới ngày ra viện

- Số bệnh nhân phải sử dụng erythropoietin hỗ trợ sau ghép thận

Theo dõi điều trị tăng huyết áp sau ghép thông qua:

- Thống kê các loại thuốc hạ huyết áp được sử dụng trên từng bệnh nhân và phân nhóm theo tác dụng dược lý

2.2.1.4 Ghi nhận các biến cố bất lợi ngoài thận

Ghi nhận các biến cố bất lợi có điều trị kèm theo: tên biến cố bất lợi, ngày xuất hiện và kết thúc (nếu có) của biến cố bất lợi Phân loại xử trí của bác sĩ đối với từng biến cố bất lợi, bao gồm: thống kê về tên hoạt chất, đường dùng, liều dùng, thời điểm dùng, lịch trình và độ dài điều trị

2.3 Phương pháp xử lý số liệu

Kết quả nghiên cứu được xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2013 và SPSS 19.0

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu

Kết quả khảo sát cho thấy có 22 trường hợp đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ của nghiên cứu Trong đó có 3 trường hợp không tìm được hồ sơ bệnh án 19 trường hợp còn lại được đưa vào phân tích, với những đặc điểm về người cho và nhận thận được trình bày trong bảng 19 và 20

Bảng 19 Đặc điểm người cho thận của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

nhân là nam giới Phần lớn các trường hợp được điều trị nội trú sau phẫu thuật trong khoảng từ 10 đến 30 ngày Tuy nhiên vẫn có những trường hợp ra viện sớm hoặc muộn hơn khoảng thời gian nói trên Ngoài ra, ghi nhận thấy có bệnh mắc kèm ở hai bệnh nhân Một trường hợp rối loạn dung nạp glucose trước ghép, một trường hợp có tiền sử bệnh goute 8 năm, kèm theo giãn phế quản và rối loạn thông khí tắc nghẽn mức độ nhẹ Bệnh mắc kèm đã được kiểm soát tốt và ổn định tại thời điểm ghép

3.2 Kết quả khảo sát phác đồ ức chế miễn dịch cảm ứng và duy trì

3.2.1 Phác đồ cảm ứng

Ghi nhận 100% bệnh nhân có sử dụng phác đồ cảm ứng với basiliximab Trong

đó, mũi basiliximab 20 mg IV thứ nhất được tiêm vào thời điểm 2 giờ trước khi tiến hành phẫu thuật (N0) Mũi basiliximab 20 mg IV thứ hai được thực hiện với 16 bệnh nhân vào N3 (12/16), N4 (2/16), N5 (1/16) hoặc N10 (1/16) 1 bệnh nhân không sử dụng mũi basiliximab thứ hai Có 2 trường hợp mất dữ liệu (1 trường hợp mất dữ liệu từ N3 đến N9 và 1 trường hợp mất dữ liệu từ N8 đến N10 sau ghép Cả

2 trường hợp không ghi nhận sử dụng basiliximab vào những ngày còn lại)

3.2.2 Phác đồ duy trì

3.2.2.1 Tacrolimus

Tất cả các bệnh nhân đều sử dụng tacrolimus dạng truyền thống đường uống, dùng 2 lần/ngày (Prograf) vào 8h và 20h, bắt đầu từ ngày N – 2 trước ghép Liều tacrolimus ngày N – 2 được tính theo công thức: liều (mg) = cân nặng (kg) x 0,05 (mg/kg) Kể từ ngày N – 1, liều tacrolimus được hiệu chỉnh theo nồng độ đáy trong máu toàn phần đo bằng phương pháp miễn dịch (lấy máu vào thời điểm 8h trước khi uống liều buổi sáng)

Kết quả khảo sát tỉ lệ % mẫu nghiên cứu đạt nồng độ đích (Co) được biểu diễn trong hình 4 (phụ lục 2) và hình 5 Chỉ khoảng hơn 1/3 số bệnh nhân có Co nằm trong khoảng 3 – 7 ng/ml giai đoạn từ N-1 trước ghép đến N3 sau ghép Phân tích

dữ liệu sâu hơn cho thấy 100% bệnh nhân không đạt nồng độ đích trong 3 ngày N1, N2, N3 thuộc nhóm Co cao hơn 7 ng/ml, với giá trị Co trung bình 11.9 (11,1;13)

ng/ml vào N1, 14,4 (7,8;23,5) ng/ml vào N2 và 12,8 (7,4;21,5) ng/ml vào N3 Từ N4 trở đi, tỉ lệ bệnh nhân đạt khoảng đích tăng lên trên 50% (ngoại trừ N12) Các bệnh nhân không đạt khoảng đích vẫn chủ yếu thuộc nhóm Co cao Kết quả từ N16 không được trình bày tại đây do số lượng giá trị Co ghi nhận được theo ngày quá thấp (≤ 6 giá trị/ngày)

Hình 5 Tỉ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đáy đích theo ngày điều trị

Chỉ bao gồm những bệnh nhân dùng mũi thứ hai basiliximab vào N4±1 (Kết quả không có xu hướng thay đổi khi có tính đến 4 bệnh nhân còn lại)

CV ghi nhận được của 19 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được biểu diễn trong hình 6 Giá trị CV biến thiên từ 26,0% đến 87,8% (trung vị 49,4%) Nhóm CV thấp có CV trung bình 35,9%, trong khi nhóm CV cao có CV trung bình 68,9%

Hình 6 Hệ số biến thiên nồng độ C 0 của 19 bệnh nhân

Kết quả CV ghi nhận được theo ngày của mẫu nghiên cứu được biểu diễn trong hình 7 Giá trị CV cũng dao động trong khoảng tương đối lớn, từ 30.6% đến 72.8% (trung vị 45.0%)

Hình 7 Hệ số biến thiên nồng độ C 0 theo ngày

3.2.2.2 Mycophenolat

Tất cả 19 bệnh nhân đều sử dụng mycophenolat mofetil đường uống (Cellcept) bắt đầu từ ngày N – 2 trước ghép với mức liều 1000mg/lần x 2 lần/ngày Thời điểm uống thuốc sau tacrolimus từ 15 đến 30 phút Chế độ liều nói trên được duy trì trong suốt khoảng thời gian nằm viện đối với 17 bệnh nhân Có 2 trường hợp chuyển sang dùng mycophenolat natri đường uống (Myfortic) với liều 380 mg/lần x 2 lần/ngày

kể từ N4 và N8 sau ghép do tiêu chảy kéo dài

3.2.2.3 Corticosteroid

a Methylprednisolon tiêm tĩnh mạch (IV)

Ghi nhận 3 trường hợp được chỉ định methylprednisolon (IV) với vai trò là điều trị đặc biệt (được phân tích trong phần 3.3) Kết quả phân tích 16 trường hợp còn lại cho thấy:

- Về thời điểm dừng methylprednisolon IV: tám trường hợp dừng sử dụng sau N4, ba trường hợp dừng sử dụng sau N5 và bốn trường hợp dừng sau N2, N3, N6 hoặc N7 Có một trường hợp không xác định được thời điểm dừng điều trị này do mất dữ liệu

- Mặc dù liều methylprednisolon IV giảm dần ở 16/16 bệnh nhân, mức liều giảm theo ngày không giống nhau ở toàn bộ mẫu nghiên cứu Bảng dưới đây thống

kê liều dùng methylprednisolon IV từ N0 đến N7 sau ghép

Bảng 21 Biến thiên liều lượng methylprednisolon IV (mg) theo ngày

Ngày Liều Số BN Ngày Liều Số BN

b Prednison đường uống (O)

Prednison đường uống được sử dụng ngay sau khi ngừng methylprednisolon

IV, với liều lượng giảm dần Kết quả nghiên cứu liều prednison theo ngày được trình bày dưới dạng biểu đồ hộp (box-plot) (hình 8)

Hình 8 Biến thiên liều lượng prednison theo ngày ở 16 BN không sử dụng

methylprednisolon IV với vai trò là ĐTĐB

Trong đó, đường xanh nối các giá trị trung vị của liều lượng prednison Sau N15, đường nối trung vị có xu hướng đi lên, nhưng ít nói lên xu hướng chung về liều của toàn thể mẫu nghiên cúu, do số lượng bệnh nhân giảm dần (≤ 6 bệnh nhân còn nằm viện sau N16)

3.3 Kết quả khảo sát chức năng thận ghép

3.3.1 Chức năng lọc của thận ghép sau ghép thận

Biến thiên SCr và eGFR theo thời gian của 19 bệnh nhân được thể hiện trong hình 5 Có 4 bệnh nhân sử dụng 5 điều trị đặc biệt, bao gồm: liều cao methylprednisolon IV 500mg/ngày x 3 ngày, TNT hỗ trợ, lọc huyết tương và IVIg Với 15 bệnh nhân không sử dụng các điều trị này, giá trị SCr và eGFR trung bình từ N0 (trước ghép) đến N10 và N15, N20, N25, N30 sau ghép được tổng hợp trong bảng 22, phụ lục 2 SCr giảm và eGFR tăng rõ rệt ngay từ N1 và theo thời gian, hai thông số này trở về giá trị bình thường (hình 9)

Hình 9 Biến thiên SCr (umol/l) và sức lọc cầu thận ước tính từ công thức MDRD của 19 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

BN 01; BN 02 và 03; BN 04; 15 BN còn lại

Trong số 4 bệnh nhân còn lại, 1 bệnh nhân (BN 01) được chẩn đoán chậm hồi phục chức năng thận sau ghép và được chỉ định 1 đợt TNT hỗ trợ vào N4 Sau đợt TNT, SCr giảm dần và tiệm cận ngưỡng giá trị bình thường Không ghi nhận thêm đợt tăng SCr đáng kể hoặc điều trị đặc biệt nào khác trong thời gian nằm viện

Có 2 bệnh nhân được chỉ định đợt bolus methylprednisolon IV Bệnh nhân thứ nhất (BN 02) xuất hiện đợt tăng SCr có YNLS kể từ N6 sau ghép Ghi nhận 1 đợt methylprednisolon IV 500mg/ngày từ N8 đến N10 Vào N8, khám thấy phù mặt, bụng cổ chướng tự do, rì rào phế nang giảm hai đáy phổi Tiểu ít 77 lít/giờ Tăng 4.5 kg so với cân nặng sau ghép Protein niệu 1.5 g/l Sau đợt liều cao, SCr có xu hướng giảm dần kể từ N11 Không ghi nhận đợt tăng SCr hoặc điều trị đặc biệt nào khác

Hình 10 Tương quan liều lượng methylprednisolon IV và SCr (BN 02)