Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông đường uống trên bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim điều trị ngoại trú tại bệnh viện tim hà nội

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Stt Kí hiệu và chữ viết tắt 1 ACC American College of Cardiology: Trường môn tim Hoa Kỳ 2 AF Atrial Fibrillation: Rung nhĩ 3 AHA American Heart As

TIM HÀ NỘI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2016

- Ban giám đốc và phòng hành chính tổng hợp Bệnh viện Tim Hà Nội

đã cho phép và tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành khóa luận

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thạc sỹ Trần Thị Thanh Huyền

và Thạc sỹ Lê Thị Hoài Thu, hai người thầy đã luôn tận tình hướng dẫn, giúp

đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu đề tài

Tôi xin cảm ơn các thầy, cô trong hội đồng đã nhiệt tình chỉ bảo để tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này

Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã động viên giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập

Xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2016 Sinh viên

Lê Thị Ngân Hà

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH RUNG NHĨ 3

1.1.1 Định nghĩa rung nhĩ 3

1.1.2 Phân loại rung nhĩ 3

1.1.3 Dịch tễ rung nhĩ 3

1.1.4 Nguyên nhân dẫn đến rung nhĩ 4

1.1.5 Hậu quả của rung nhĩ 4

1.1.6 Chẩn đoán rung nhĩ 5

1.2 ĐIỀU TRỊ RUNG NHĨ 6

1.2.1 Nguyên tắc điều trị rung nhĩ 6

1.2.2 Dự phòng huyết khối trên bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim……….7

1.2.2.1 Sự cần thiết của dự phòng huyết khối 7

1.2.2.2 Tình hình sử dụng thuốc chống đông 7

1.2.2.3 Lựa chọn thuốc chống đông 8

1.2.3 Tính chất dược lý của thuốc chống đông đường uống 13

1.2.3.1 Thuốc chống đông kháng vitamin K 14

1.2.3.2 Thuốc chống đông đường uống mới 16

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 19

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 19

2.1.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 19

2.1.3 Tiêu chuẩn lựa chọn 19

2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ 19

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu 19

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 19

2.2.3 Tiêu chuẩn đánh giá 19

2.2.4 Xử lí số liệu 21

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN 22

3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 22

3.1.1 Phân bố theo tuổi và giới tính 22

3.1.2 Các bệnh mắc kèm 23

3.1.3 Đặc điểm chức năng thận 24

3.1.4 Phân tầng nguy cơ đột quỵ 25

3.1.5 Nguy cơ chảy máu của bệnh nhân trong nghiên cứu 26

3.2 TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG TRONG NGHIÊN CỨU 28

3.2.1 Các thuốc chống đông được sử dụng trong nghiên cứu 28

3.2.2 Tương tác thuốc 28

3.2.3 Giám sát điều trị 32

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 35

I KẾT LUẬN 35

II KIẾN NGHỊ 35

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

Stt Kí hiệu và chữ viết tắt

1 ACC (American College of Cardiology): Trường môn tim Hoa Kỳ

2 AF (Atrial Fibrillation): Rung nhĩ

3 AHA (American Heart Association): Hiệp hội Tim Hoa Kỳ

4 aPTT (Activated partial thromboplastin time): Thời gian hoạt hóa thromboplastin

9 ESC (European Society of Cardiology): Hiệp hội tim mạch Châu Âu

10 HRS (Heart Rhythm Society): Hội nhịp tim Hoa Kỳ

11 INR (International normalized ratio): Chỉ số bình thường hóa quốc tế

12 LMWH (Low-molecular-weight heparin): Heparin phân tử lượng thấp

13 NOAC (Novel oral anticoagulant): Thuốc chống đông đường uống mới

14 NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug): Thuốc chống viêm không steroid

15 PPI : Thuốc ức chế bơm proton

16 PT (Prothrombin time): Thời gian prothrombin

17 QD (Once daily): Một lần/ngày

18 RN: Rung nhĩ

19 TDKMM: Tác dụng không mong muốn

20 TE (Thromboembolic): Huyết khối

21 TIA (Transient ischemic attack): Cơn thiếu máu thoáng qua

22 TTR (Time in Therapeutic Range): Thời gian trong khoảng điều trị

23 UFH (Unfractionated heparin): Heparin không phân đoạn

24 VKA (Vitamin K antagonists): Thuốc chống đông kháng vitamin K

25 WPW (Wolf – Parkinson – White): Hội chứng Wolf – Parkinson – White

26 YTNC: Yếu tố nguy cơ

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Phân tầng nguy cơ đột quỵ theo thang điểm CHA2DS2-VASc… 9

Bảng 1.2 Đánh giá nguy cơ chảy máu theo thang điểm HAS-BLED………10

Bảng 1.3 Liều dùng thuốc chống đông hiệu chỉnh theo chức năng thận……13

Bảng 2.1 Phân loại mức độ suy thận……… 20

Bảng 3.1 Các bệnh mắc kèm……… 24

Bảng 3.2 Phân loại chức năng thận của BN theo độ thanh thải creatinin… 24

Bảng 3.3 Các yếu tố nguy cơ đột quỵ……….25

Bảng 3.4 Điểm CHA2DS2-VASc của BN trong nghiên cứu……….26

Bảng 3.5 Điểm HAS-BLED của BN trong nghiên cứu……… 27

Bảng 3.6 Các thuốc chống đông sử dụng trong nghiên cứu……… 28

Bảng 3.7 Tương tác giữa Dabigatran với các thuốc khác……… 29

Bảng 3.8 Tương tác giữa Rivaroxaban với các thuốc khác……….29

Bảng 3.9 Tương tác giữa Wafarin với các thuốc khác……… 30

Bảng 3.10 Tương tác giữa Acenocoumarol với các thuốc khác……… 30

Bảng 3.11 Tỷ lệ kiểm tra INR……….32

Bảng 3.12 Bảng giá trị INR gần nhất……… ………32

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Lựa chọn thuốc chống đông đường uống……….…12

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của thuốc kháng vitamin K………14

Hình 1.3 Cơ chế chống đông của NOAC………16

Hình 3.1 Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi……….22

Hình 3.2 Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo giới tính………23

ĐẶT VẤN ĐỀ

Rung nhĩ (RN) là một trong những rối loạn nhịp thường gặp nhất trên lâm sàng không chỉ ở bệnh nhân tim mạch mà ngay cả ở người bình thường, tần suất tăng dần theo tuổi Trên thế giới, RN ảnh hưởng đến khoảng 1,5-2% tổng dân số và tỷ lệ mắc tăng theo độ tuổi, trung bình các bệnh nhân này có

độ tuổi từ 75 đến 85 [16] RN không chỉ làm giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân (BN), có thể gây tử vong, tàn phế suốt đời mà còn là gánh nặng kinh tế cho gia đình và xã hội Hàng năm, ở Châu Âu, mỗi bệnh nhân RN tiêu tốn gần 3000 Euro và ở Mỹ chi phí cho mỗi BN tăng thêm 8700 Đô la so với người không mắc RN [24],[30] RN là nguyên nhân gây tăng đột quỵ gấp 5 lần, tăng tỷ lệ nhập viện và tử vong gấp 2 lần [30],[22] Vẫn còn khá nhiều vấn đề cần đưa ra bàn luận về bản chất sinh lí bệnh và điều trị RN trong đó có điều trị dự phòng huyết khối do nó làm giảm đáng kể tỷ lệ đột quỵ trên lâm sàng Gần đây đối tượng bệnh nhân RN không do bệnh van tim được quan tâm nhiều hơn, kể từ khi các thuốc chống đông đường uống mới ra đời (NOAC), nó đã làm thay đổi quan điểm dùng thuốc trên đối tượng bệnh nhân này Các thuốc mới được đưa vào sử dụng trong lâm sàng đang ngày càng khẳng định vị trí và vai trò của nó do được chứng minh là có hiệu quả không thua kém, an toàn hơn so với các thuốc điều trị quy ước (heparin và/ hoặc warfarin uống) và không cần theo dõi xét nghiệm đông máu [9] Tại Việt Nam, trước đây đã có nhiều nghiên cứu về tình hình sử dụng thuốc chống đông trên bệnh nhân RN không do van tim, tuy nhiên kể từ khi NOAC được đưa vào sử dụng lại chưa có nghiên cứu về tình hình sử dụng thuốc, do vậy chúng tôi tiến hành đề tài:

“ Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông đường uống trên bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim điều trị ngoại trú tại bệnh viện Tim Hà Nội ”

CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH RUNG NHĨ

1.1.1 Định nghĩa rung nhĩ [23],[24]

Rung nhĩ là rối loạn nhịp nhanh trên thất đặc trưng bởi sự hoạt hóa hỗn loạn, không đồng bộ của cơ nhĩ dẫn đến suy giảm chức năng cơ học của nhĩ Trên điện tâm đồ, hình ảnh sóng P được thay thế bằng các sóng RN (f) tần số nhanh (400-600 nhịp/phút) Các sóng này rất đa dạng về hình dạng, biên độ

và thời gian, kèm theo đáp ứng thất không đều (thường nhanh nếu dẫn truyền nhĩ thất bình thường)

1.1.2 Phân loại rung nhĩ [30]

Theo “Hướng dẫn quản lí bệnh nhân rung nhĩ” năm 2014 của ACC - AHA - HRS, rung nhĩ được phân loại dựa vào sự xuất hiện và thời gian của

RN bao gồm các loại cơ bản sau:

 Rung nhĩ kịch phát (Paroxysmal AF): là rung nhĩ tự chấm dứt trong vòng 7 ngày, các cơn có thể tái phát với tần số thay đổi

 Rung nhĩ dai dẳng (Persistent AF): là rung nhĩ kéo dài trên 7 ngày, phải can thiệp mới cắt cơn

 Rung nhĩ dai dẳng kéo dài (Longstanding persistent AF): là rung nhĩ liên tục trong khoảng thời gian trên 12 tháng

 Rung nhĩ vĩnh viễn (Permanent AF): là rung nhĩ dai dẳng kéo dài được chấp nhận bởi bệnh nhân (và thầy thuốc), sốc điện đảo nhịp không hiệu quả Do vậy, các can thiệp kiểm soát nhịp không đặt ra với bệnh nhân rung nhĩ vĩnh viễn

 Rung nhĩ không do bệnh van tim (Nonvalvular AF): là rung nhĩ không

có hẹp van hai lá do thấp, van tim nhân tạo cơ học hoặc sinh học, hoặc phẫu thuật sửa van hai lá

1.1.3 Dịch tễ rung nhĩ

Rung nhĩ là rối loạn nhịp phổ biến nhất trong thực hành lâm sàng [30]

Tỷ lệ mắc RN trên thế giới vào khoảng 1,5-2% tổng dân số, tỷ lệ này tăng theo độ tuổi, độ tuổi trung bình của bệnh nhân RN từ 75 đến 85 [16] Trong các quốc gia đang phát triển khoảng 0,6% nam giới và 0,4% nữ giới bị ảnh hưởng [40] Ước tính đến năm 2050 ở Hoa Kì con số mắc RN vào khoảng 5,6 - 15,9 nghìn người [33] Người Mĩ gốc Phi mặc dù có nhiều yếu tố nguy

cơ của RN hơn, nhưng dường như tỷ lệ mắc lại thấp hơn [30]

Các nguồn dữ liệu từ các quốc gia Châu Á như Nhật Bản, Singapore và Hàn Quốc cho thấy tỷ lệ mắc RN thấp hơn so với các quốc gia phương Tây [39] Ở Hàn Quốc, tỷ lệ mắc RN là 0,7% ở người trên 40 tuổi [31],[28] Ở Trung Quốc, người từ 30 tuổi trở lên mắc RN là 0,65% và con số này tăng theo độ tuổi [39]

Tại Việt Nam, rung nhĩ chiếm 1,1% ở người trên 60 tuổi tại miền Bắc và chiếm 28,7% các rối loạn nhịp tại BVTƯ Huế

1.1.4 Nguyên nhân dẫn đến rung nhĩ

Nguyên nhân dẫn đến RN có thể là nguyên nhân tại tim hay ngoài tim Nguyên nhân ngoài tim như: ngộ độc rượu, phẫu thuật, điện giật, nhồi máu cơ tim, viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim, nhồi máu phổi, bệnh phổi cấp tính, cường giáp, rối loạn chuyển hóa,…[23],[24],[30]

Các bệnh lý tim mạch cũng là nguyên nhân dẫn đến RN như: tăng huyết áp, bệnh van tim, suy tim, bệnh động mạch vành, dãn nhĩ trái, bệnh cơ tim… Tuy nhiên, cũng có RN vô căn, gặp ở người trẻ tuổi, không có bệnh tim, các trường hợp này chiếm khoảng 30 - 45% RN kịch phát và 20 - 25%

Bệnh nhân RN thường cảm thấy mệt mỏi, khó thở, đau ngực, choáng váng, hay đánh trống ngực, gặp khó khăn trong hoạt động thể lực hoặc ngất [23],[24] Ngay cả khi RN không biểu hiện triệu chứng thì nó cũng làm suy giảm đáng kể chất lượng cuộc sống RN làm tăng nguy cơ tử vong từ 1,5 – 1,9 lần [14] Khoảng 1/5 đột quỵ là do rung nhĩ RN gây tăng đột quỵ gấp 5 lần và nguy cơ này tăng theo độ tuổi Đột quỵ ở người RN thường trầm trọng, dẫn đến tàn tật lâu dài và tử vong [30] Nhập viện do RN chiếm 1/2 tất cả các trường hợp nhập viện do loạn nhịp [14] Bệnh nhân RN có khả năng nhập viện cao hơn gấp 2 lần so với không bị rung nhĩ [30] Trong RN, chức năng thất trái thường bị suy giảm do nhịp thất nhanh, không đều và do mất chức năng co hồi nhĩ và áp lực làm đầy thất trái cuối tâm trương tăng [22]

 Cận lâm sàng [2]

Điện tâm đồ thường quy: các đặc điểm của điện tâm đồ của RN bao gồm: sóng P và đường đẳng điện biến mất thay bằng các sóng nhỏ lăn tăn có tần số từ 350 đến 600/ phút (sóng f) Tần số đáp ứng thất thường nhanh và nhịp thất không đều

Siêu âm tim: có vai trò rất quan trọng trong đánh giá bệnh lí tim thực tổn gây ra RN (bệnh van hai lá do thấp, bệnh cơ tim phì đại) cũng như giúp phân tầng nguy cơ đột quỵ trên BN

Theo dõi điện tâm đồ liên tục (Holter): nhiều trường hợp RN kịch phát không có triệu chứng, ghi điện tâm đồ liên tục giúp xác định các cơn kịch phát, số lượng và thời gian kéo dài cơn cũng như có hay không các đoạn ngừng tim kéo dài trong cơn hay lúc RN chuyển về nhịp xoang

1.2 ĐIỀU TRỊ RUNG NHĨ

1.2.1 Nguyên tắc điều trị rung nhĩ

Điều trị RN nhằm 3 mục tiêu: kiểm soát tần số đáp ứng thất; dự phòng huyết khối; chuyển nhịp và duy trì nhịp xoang Mục đích của điều trị là làm cải thiện triệu chứng, phòng chống đột quỵ, giảm thời gian và số lần nhập viện Một số nguyên nhân gây cơn RN chỉ cần điều trị khỏi nguyên nhân mà không cần phải điều trị lâu dài như: viêm cơ tim,… [4]

Dự phòng huyết khối cần chỉ định cho tất cả các trường hợp RN ngoại trừ RN vô căn hoặc có chống chỉ định với thuốc chống đông Việc lựa chọn thuốc và liều lượng phải căn cứ vào mức độ nguy cơ tắc mạch của từng BN cũng như biến chứng chảy máu có thể gặp RN có hai loại: RN do bệnh van tim (hẹp van hai lá, hở hai lá có ý nghĩa, van nhân tạo) và RN không do bệnh van tim Đối với bệnh nhân RN không do bệnh van tim sử dụng thuốc chống huyết khối theo thang điểm CHA2DS2 - VASc Đối với bệnh nhân RN do bệnh van tim bắt buộc dùng VKA uống nếu không có chống chỉ định, chỉnh liều để duy trì INR mục tiêu từ 2,0 - 3,0 Trường hợp không dùng được kháng VKA có thể dùng phối hợp aspirin và clopidogrel để thay thế [3]

Ở bệnh nhân RN đang dùng thuốc chống đông (ngoại trừ trường hợp mang van nhân tạo) mà cần phải tiến hành phẫu thuật hoặc làm các thăm dò

chẩn đoán, can thiệp có chảy máu, có thể ngừng thuốc (thời gian dưới 1 tuần)

và không cần thay thế bằng heparine [2]

1.2.2 Dự phòng huyết khối trên bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim

1.2.2.1 Sự cần thiết của dự phòng huyết khối

RN nói chung làm tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối, thực tế cho thấy

RN làm tăng tỷ lệ đột quỵ và biến cố huyết khối tắc mạch Bất thường cầm máu đã được chứng minh ở những bệnh nhân RN trong nhiều nghiên cứu, với các dấu hiệu gia tăng đông máu và hủy fibrin, thay đổi tiểu cầu và các yếu tố nội mô Tuy nhiên, cơ chế mà RN gây ra các bất thường này vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn Để giảm nguy cơ thuyên tắc huyết khối trong RN, thuốc chống đông và phương pháp điều trị chống huyết khối đã được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát, kết quả cho thấy tỷ

lệ đột quỵ giảm đi rõ rệt [14]

1.2.2.2 Tình hình sử dụng thuốc chống đông

Thuốc chống đông đường uống được sử dụng từ lâu đời trong phòng ngừa đột quỵ do RN là VKA Ở bệnh nhân RN không do bệnh van tim, thuốc chống đông đường uống làm giảm đáng kể các trường hợp đột quỵ và đột quỵ thiếu máu so với thuốc kháng tiểu cầu Nghiên cứu BAFTA cho thấy warfarin vượt trội hơn aspirin trong phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống

mà không làm tăng đáng kể nguy cơ xuất huyết ở BN ≥ 75 tuổi Hàng năm, nguy cơ xuất huyết ngoài sọ não là 1,4% với warfarin và 1,6% với nhóm dùng aspirin Mặc dù có nhiều bằng chứng về hiệu quả của warfarin nhưng lại tồn tại một số hạn chế gây trở ngại trong thực hành lâm sàng như: cửa sổ điều trị hẹp; tăng nguy cơ xuất huyết bao gồm xuất huyết não và điều này đã hạn chế việc sử dụng thuốc đặc biệt với người già; tương tác với nhiều loại thuốc; hiệu quả thay đổi theo thức ăn; cần theo dõi INR chặt chẽ ít nhất 1 lần mỗi tháng

và cần hiệu chỉnh liều theo từng BN [30] Tỷ lệ BN được kê thuốc chống đông đường uống thấp hơn so với mong đợi Không quá 50 - 60% bệnh nhân

RN được dùng thuốc chống đông [34] Thực tế lâm sàng đó đã nảy sinh ra ý tưởng ra đời một loại thuốc chống đông đường uống mới để giải quyết nhược điểm của VKA Một thuốc lý tưởng phải có các đặc tính: có hiệu quả ít nhất như VKA, cửa sổ điều trị rộng, ít TDKMM, uống liều cố định, không cần kiểm tra định kỳ, ít tương tác với thuốc và thực phẩm, tác dụng nhanh, có thuốc đối kháng và giá thành đi đôi với hiệu quả

NOAC ra đời khắc phục được nhược điểm của các thuốc điều trị quy ước và đáp ứng phần lớn tiêu chuẩn của thuốc lí tưởng Các hướng dẫn thực hành mới đây cho thấy NOAC hiện chiếm một vị trí chính thức trong chỉ định phòng ngừa (cả tiên phát lẫn thứ phát) đột quỵ ở bệnh nhân RN [9] NOAC hiện đang lưu hành gồm thuốc ức chế trực tiếp thrombin là dabigatran và các thuốc ức chế trực tiếp Xa là rivaroxaban, apixaban được chỉ định phòng ngừa đột quỵ trong RN không do bệnh van tim, ngoài ra, còn dùng trong phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay khớp háng và khớp gối, điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi cấp và phòng ngừa tái phát Các thử nghiêm lâm sàng cho thấy NOAC có hiệu quả không thua kém và an toàn hơn thuốc điều trị quy ước (heparin và/hoặc warfarin uống) Một ưu điểm nổi bật nữa là không cần theo dõi xét nghiệm đông máu, các thuốc này ngày càng chiếm một vị trí quan trọng trong thực hành lâm sàng [9]

1.2.2.3 Lựa chọn thuốc chống đông

Đột quỵ là biến chứng hàng đầu của rung nhĩ, tuy nhiên, nguy cơ đột quỵ ở mỗi bệnh nhân lại khác nhau, do vậy, phân tầng nguy cơ dựa trên lâm sàng được dùng để quyết định chiến lược điều trị tốt nhất cho mỗi bệnh nhân [14] Các yếu tố lâm sàng và các bệnh kèm theo được chứng minh làm tăng

nguy cơ đột quỵ bao gồm: tuổi cao, suy tim, tăng huyết áp và tiền căn đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua Trước đây, thang điểm CHADS2 để đánh giá nguy cơ đột quỵ dựa trên các đặc điểm lâm sàng và là cơ sở để lựa chọn thuốc chống đông Tuy nhiên hiện nay thang điểm CHA2DS2 - VASc đã thay thế vai trò của thang điểm CHADS2 do nó đánh giá bệnh nhân chính xác và phù hợp hơn So với thang điểm CHA2DS2, thang điểm CHA2DS2 - VASc

có khoảng điểm rộng hơn (từ 0 đến 9) và nữ giới không thể đạt CHA2DS2 VASc = 0 Điểm CHA2DS2 - VASc đánh giá nguy cơ đột quỵ tốt hơn ở những bệnh nhân có điểm CHA2DS2 bằng 0 và 1, hơn nữa nó cũng xác định

-rõ ràng hơn việc dùng thuốc chống đông so với điểm CHA2DS2 [30] Tổng điểm CHA2DS2 - VASc càng cao thì nguy cơ đột quỵ càng cao

Bảng 1.1 Phân tầng nguy cơ đột quỵ theo thang điểm CHA2DS2-VASc

(Congestive heart failure) Suy tim sung huyết 1

Phân tầng nguy cơ đột quỵ bằng thang điểm CHA2DS2 - VASc được lấy làm cơ sở cho việc điều trị bằng thuốc kháng đông ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim Chỉ khi bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ (CHA2DS2 - VASc = 0) thì mới không có chỉ định dùng thuốc chống đông,

bệnh nhân có từ 1 điểm CHA2DS2 - VASc trở lên đều có chỉ định dùng thuốc chống đông

Các tác nhân chống đông thường dùng để phòng ngừa huyết khối ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim bao gồm thuốc chống đông (UFH

và LMWH, wafarin, thuốc ức chế trực tiếp thrombin và ức chế yếu tố Xa) và thuốc ức chế tiểu cầu (aspirin và clopidogrel) Sử dụng thuốc chống đông có lợi ích làm giảm đột quỵ thiếu máu nhưng lại làm tăng nguy cơ xuất huyết từ nhẹ đến nặng là xuất huyết não gây tử vong.Thuốc ức chế tiểu cầu (dùng đơn độc hay phối hợp) có hiệu quả thấp hơn warfarin, dung nạp tốt hơn ở một số bệnh nhân và ít gây xuất huyết nội sọ hơn Tuy nhiên tất cả đều gây chảy máu nghiêm trọng ở một số thử nghiệm Do đó cần cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích

và nguy cơ chảy máu ở mỗi BN Có nhiều thang điểm để đánh giá nguy cơ xuất huyết bao gồm: HAS-BLED, RIETE, HEMORR2HAGES và ATRIA, tuy nhiên, thang điểm hay được sử dụng là HAS - BLED HAS - BED là thang điểm dựa trên tình trạng lâm sàng hiện có là: tăng huyết áp, bất thường chức năng gan thận, tiền sử đột quỵ hoặc xuất huyết, INR không ổn định, sử dụng thuốc gây chảy máu hay sử dụng rượu Điểm ≥ 3 tiềm ẩn nguy cơ chảy máu cao, cần giám sát chặt chẽ bệnh nhân có nguy cơ cao, theo dõi INR hoặc điều chỉnh liều thuốc chống đông đường uống hay aspirin cho phù hợp [30]

Bảng 1.2 Đánh giá nguy cơ chảy máu theo thang điểm HAS-BLED

(D) Thuốc hoặc rượu 1 hoặc 2

Chú ý:

 Bất thường chức năng thận: khi bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo định kì, ghép

thận hoặc creatinine máu ≥ 200 µmol/L

 Bất thường chức năng gan: khi có bệnh gan mạn (vd: xơ gan), hoặc có bằng

chứng sinh hóa của xáo trộn chức năng gan nặng (vd: bilirubin > 2 lần giới hạn trên bình thường, hoặc AST/ALT/Phosphatase kiềm > 3 lần giới hạn trên bình thường)

 Chảy máu: khi bệnh nhân có tiền sử chảy máu, và/ hoặc có yếu tố thúc đẩy chảy

máu (vd: chảy máu nội tạng, thiếu máu …)

trị thấp (TTR, Time in Therapeutic range, thời gian INR đạt trong ngưỡng điều trị

<60%)

 Thuốc/rượu: các thuốc điều trị đi kèm như thuốc chống kết tập tiểu cầu, NSAID,

hoặc nghiện rượu…

Theo bản cập nhật hướng dẫn quản lí bệnh nhân rung nhĩ của hiệp hội tim mạch Châu Âu 2012, chỉ định dùng thuốc chống đông được lựa chọn như sau [16]:

Hình 1.1 Lựa chọn thuốc chống đông đường uống Chú ý:

 Thuốc kháng tiểu cầu: clopidogel phối hợp với aspirin, hoặc aspirin đơn độc (ít

hiệu quả hơn) cân nhắc trên bệnh nhân từ chối thuốc chống đông đường uống hoặc không dung nạp vì lí do xuất huyết Nếu có chống chỉ định với kháng đông và thuốc chống kết tập tiểu cầu thì xem xét đến điều trị ngoại làm tắc hoặc cắt bỏ tiểu nhĩ trái

 Màu: CHA2DS2-VASc, xanh lá = 0, xanh đậm =1, đỏ ≥ 2

 NOAC: thuốc chống đông đường uống mới, VKA: thuốc kháng vitamin K

Trong hướng dẫn mới về sử dụng thuốc chống đông cho bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim còn đề cập đến đối tượng bệnh nhân có bệnh

thận mạn (CKD) cần phải hiệu chỉnh liều thuốc chống đông mới, tuy nhiên bệnh thận mạn giai đoạn cuối thì warfarin vẫn là lựa chọn để điều trị và chấp nhận nguy cơ chảy máu của warfarin vì chưa có hoặc có rất ít tài liệu nghiên cứu trên bệnh nhân này [30] Liều dùng của các thuốc chống đông được khuyến cáo như sau:

Bảng 1.3 Liều dùng thuốc chống đông hiệu chỉnh theo chức năng thận

Chức năng thận Wafarin Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Bình thường/

suy thận nhẹ

Liều hiệu chỉnh theo INR (2,0-3,0)

150 mg BID (Cl Cr > 30mL/min)

20 mg QD dùng trong bữa tối (Cl Cr >50 mL/min)

150mg BID hoặc 75mgBID (Cl Cr > 30mL/min)

15mg QD dùng trong bữa tối (Cl Cr 30-50 mL/min)

5,0 hoặc 2,5

mg BID

Suy thận nặng

Liều hiệu chỉnh theo INR (2,0-3,0)

75mg BID (Cl Cr 15-30mL/min)

15mg QD dùng trong bữa tối (Cl Cr 15-30 mL/min)

Không khuyến cáo

Không khuyến cáo (Cl Cr < 15mL/min)

Không khuyến cáo (Cl Cr < 15mL/min)

Không khuyến cáo

Không khuyến cáo (Cl Cr < 15mL/min)

Không khuyến cáo (Cl Cr < 15mL/min)

Không khuyến cáo

Khi bệnh nhân từ chối dùng thuốc chống đông (kháng vitamin K hoặc thuốc chống đông mới), nên xem xét điều trị chống kết tập tiểu cầu: kết hợp aspirin 75-100 mg và clopidogrel 75mg/ ngày (nguy cơ chảy máu thấp) hoặc aspirin 75-325 mg/ ngày (kém hiệu quả hơn) [16]

1.2.3 Tính chất dược lý của thuốc chống đông đường uống

1.2.3.1 Thuốc chống đông kháng vitamin K [1]

 Tác dụng và cơ chế

Thuốc chống đông kháng vitamin K có cấu trúc gần giống vitamin K,

ức chế cạnh tranh enzyme epoxid – reductase, làm cản trở việc khử vitamin K – epoxid thành vitamin K cần cho sự carboxyl hóa các chất tiền yếu tố đông máu II, VII, IX, X thành các yếu tố II, VII, IX, X có hoạt tính để tham gia vào quá trình đông máu Vì vậy thuốc có tác dụng chống đông

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của thuốc kháng vitamin K

 Chỉ định

Phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch như viêm tĩnh mạch huyết khối, tắc mạch phổi, viêm mạch vành, nghẽn mạch sau mổ, nhồi máu

 Chống chỉ định

Người cao tuổi (trên 70 tuổi), yếu, cao huyết áp, loét dạ dày - tá tràng tiến triển, chảy máu đường tiêu hóa, viêm tụy cấp,tai biến mạch máu não, chấn thương, suy gan, thận, người mang thai, thời kì cho con bú

 Tác dụng không mong muốn

Chảy máu khi quá liều hoặc khi có tổn thương từ trước như loét dạ dày, tai biến chảy máu của tăng huyết áp, chấn thương

Khi mang thai: có thể sảy thai, thai lưu, chảy máu ở trẻ sơ sinh

Dùng lâu, liều cao gây rối loạn thẩm thấu mao mạch, có thể hoại tử da

ở vùng ngực, chi dưới, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu hạt, nước tiểu

đỏ

Dị ứng: viêm da, viêm niêm mạc (họng, hầu), sốt, nổi mẩn, rụng tóc, viêm gan, thận

 Tương tác thuốc

Các thuốc làm tăng tác dụng và độc tính của thuốc kháng vitamin K:

+ Kháng sinh neomycin, tetracyclin, sulfamid…, nhiễm độc thyroxin làm tăng chuyển hóa các yếu tố đông máu

+ Các thuốc đẩy thuốc chống đông ra khỏi protein huyết tương: aspirin, salicylate, phenylbutazon, cloral hydrat, sulfamid, acid ethacrynic…

+ Các thuốc ức chế chuyển hóa coumarin ở gan: chloramphenicol, nortryptylin, phenylbutazol, cimetidine, diazepam, metronidazole…

+ Các thuốc chống kết dính tiểu cầu: aspirin, các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), dipyridamol

Các thuốc làm giảm tác dụng và độc tính của thuốc kháng vitamin K:

+ Thuốc làm tăng pH dạ dày, thuốc nhuận tràng, thuốc kháng cholinergic, than hoạt, cholestyramin, (tạo phức với coumarin) làm giảm hấp thu coumarin qua đường tiêu hóa

+ Các thuốc gây cảm ứng enzyme microsom gan như: barbiturate, glutethimid, spironolactone, meprobamat, griseofulvin, rifampicin

+ Bản thân các coumarin cũng là chất ức chế microsom gan, nên cũng kìm hãm chuyển hóa của nhiều thuốc khác như: tolbutamid, diphenylhydantoin và làm tăng độc tính của nó

1.2.3.2 Thuốc chống đông đường uống mới

 Tác dụng và cơ chế [26]

Trên dòng thác đông máu, yếu tố Xa là nơi gặp gỡ của 2 con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh, và yếu tố IIa là khâu cuối cùng của tiến trình này Vì vậy, NOAC chỉ ức chế một khâu quan trọng nhất trong quá trình đông máu là Xa (rivaroxaban, apixaban) hoặc IIa (dabigatran) Điều này khác hẳn với VKA (warfarin, acenocumarol) ức chế nhiều khâu trong quá trình đông máu do nó làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi cấp và phòng ngừa tái phát

Phòng ngừa đột quỵ trong rung nhĩ không do bệnh van tim

 Chống chỉ định [35]

Mẫn cảm với dược chất hay bất kì thành phần nào của thuốc

Có chảy máu nghiêm trọng trên lâm sàng

- Bệnh gan, viêm gan Child Pugh B và C

- Phụ nữ có thai và cho con bú

 Tác dụng không mong muốn [35]

TDKMM thường gặp nhất là chảy máu, chảy máu cam, xuất huyết tiêu hóa với biểu hiện: chóng mặt, nhức đầu, bầm tím, xuất huyết dưới

da, có thể nước tiểu màu hồng hoặc nâu, đi ngoài phân đen hoặc đỏ, ho

ra máu, chất nôn ra như bã cà phê

Rối loạn tiêu hóa: đau bụng, buồn nôn, khó chịu vùng thượng vị

Tỷ lệ mắc nhồi máu cơ tim có thể tăng cao khi dùng dabigatran (tuy nhiên bằng chứng chưa rõ ràng)

 Tương tác thuốc [35]

 Dabigatran

Tương tác giảm nồng độ dabigatran

- Tác nhân làm tăng pH dạ dày, giảm hấp thu: antacid, thuốc ức chế bơm proton (pantoprazol hay omeprazol)

- Cảm ứng Glycoprotein P và CYP3A4: rifampicin, carbamazepin

- St John’s wort Tương tác làm tăng nồng độ dabigatran

- Ức chế Glycoprotein P: amiodaron, verapamil, digoxin

- Ức chế Glycoprotein P và CYP3A4: ketoconazol, larithromycin

Tương tác tăng tác dụng chống đông

- Tác nhân kháng tiểu cầu: aspirin, clopidogrel

Tương tác tăng nguy cơ xuất huyết, tăng tác dụng kháng tiểu cầu

- Tất cả thuốc thuộc nhóm NSAID

 Rivaroxaban

Tương tác dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu

- Dùng cùng các azol chống nấm: ketoconazol, itraconazol,voriconazol, thuốc ức chế protease của HIV

- Dùng cùng với dronedarone, thuốc chống đông khác, NSAID, thuốc chống kết tập tiểu cầu

Tương tác dẫn đến giảm nồng độ thuốc

-Thuốc gây cảm ứng CYP3A: phenytoin, carbamezepin, phenobarbital, St John’s wort

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu bao gồm tất cả các hồ sơ bệnh nhân ngoại trú có chỉ định và được sử dụng thuốc chống đông đường uống điều trị rung nhĩ không do bệnh van tim tại Bệnh viện Tim Hà Nội từ 5/2/2015 – 11/3/2016

2.1.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu

Tất cả bệnh án của bệnh nhân chúng tôi chọn được 80 hồ sơ bệnh nhân

2.1.3 Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim điều trị ngoại trú tại phòng khám bệnh viện tim Hà Nội

2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân rung nhĩ kèm theo bệnh lí van tim, hẹp hở van hai lá hoặc nong van hoặc van tim nhân tạo các tổn thương van nặng, tổn thương van phối hợp có ý nghĩa trên siêu âm tim

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

Thu thập thông tin dựa trên bệnh án của bệnh nhân theo phiếu thu thập

số liệu

2.2.3 Tiêu chuẩn đánh giá