Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông máu kháng vitamin k tại khoa c6 viện tim mạch

ĐẶT VẤN ĐỀ Các thuốc chống đông kháng vitamin K AVK bao gồm dẫn chất coumarin được tìm thấy năm 1948 và sau đó là dẫn chất indandion có tác dụng chống đông thông qua ức chế tổng hợp các

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

MAI THỊ LAN ANH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU KHÁNG VITAMIN K TẠI KHOA C6 VIỆN TIM

MẠCH QUỐC GIA

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2014

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

MAI THỊ LAN ANH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU KHÁNG VITAMIN K TẠI KHOA C6 VIỆN TIM

1 Bộ môn Y học cơ sở

2 Khoa C6 – Viện Tim mạch quốc gia (bệnh viện Bạch Mai)

HÀ NỘI - 2014

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới

ThS Nguyễn Thị Hiền – giảng viên bộ môn Y học cơ sở, TS Trần Song Giang

– bác sĩ khoa C6 Viện Tim mạch quốc gia là những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, hết lòng chỉ bảo và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài này!

Tôi xin chân thành cảm ơn:

Các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt là các thầy cô

bộ môn Y học cơ sở - Dược lý – Dược lâm sàng đã trực tiếp dạy dỗ, truyền đạt những kiến thức quý giá trong quá trình học tập cũng như trong khoảng thời gian làm khóa luận

Tập thể y bác sĩ, cán bộ, nhân viên khoa C6 viện Tim Mạch quốc gia, các thầy cô trong ban giám hiệu, phòng Hành chính – Tổng hợp trường Đại học Dược Hà Nội đã taọ mọi điều kiện tốt, giúp đỡ tôi trong quá trình thu số liệu và thực hiện khóa luận

Các anh chị em trong facebook “Nhóm tải báo” đã rất nhiệt tình giúp

đỡ, download các bài báo, tài liệu tham khảo quý báu để tôi hoàn thành khóa luận Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn vô hạn tới gia đình, bạn bè và những người thân yêu đã luôn ở cạnh, động viên, khích lệ, chia sẻ nhưng khó khăn trong cuộc sống cũng như trong quá trình thực hiện khóa luận này!

Hà Nội, tháng 5 năm 2014 Sinh viên

Mai Thị Lan Anh./

Mục lục

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Quá trình đông máu 2

1.1.1 Khái quát về cơ chế đông máu 2

1.1.2 Các giai đoạn của quá trình đông máu huyết tương 2

1.1.3 Khái quát về quá trình tăng đông và huyết khối 4

1.2 Các xét nghiệm đông máu thường dùng trên lâm sàng 7

1.2.1 Thời gian chảy máu 7

1.2.2 Đếm số lượng tiểu cầu 7

1.2.4 Thời gian Prothrombin 7

1.2.5 Thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (aPTT) 8

1.2.6 Thời gian thrombin 9

1.3 Tổng quan về thuốc chống đông máu kháng vitamin K 9

1.3.1 Dược lý và cơ chế tác dụng 10

1.3.2 Dược động học 11

1.3.3 Chỉ định 13

1.3.4 Liều dùng – cách dùng 14

1.3.5 Theo dõi điều trị 15

1.3.6 Xử trí khi quá liều 16

1.3.7 Tác dụng phụ của thuốc chống đông kháng vitamin K 17

1.3.8 Chống chỉ định 18

1.3.9 Tương tác thuốc 18

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.2.2 Phương pháp lấy mẫu 20

2.2.3 Thu thập thông tin 20

2.3 Nội dung nghiên cứu 20

2.3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 20

2.3.2 Thực trạng sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K 21

2.4 Xử lý số liệu 22

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NHẬN XÉT VÀ BÀN LUẬN 23

3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 23

3.1.1 Tuổi/Giới 23

3.1.2 Thời gian sử dụng AVK 24

3.1.3 Đặc điểm bệnh lý của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 24

3.1.4 Đặc điểm chức năng gan thận của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 25

3.2 Thực trạng sử dụng thuốc của bệnh nhân 26

3.2.1 Danh mục các AVK được sử dụng 26

3.2.2 Đường dùng, cách dùng 28

3.2.3 Liều dùng 29

3.2.4 Giám sát điều trị 32

3.2.5 Tác dụng phụ của thuốc chống đông kháng vitamin K 36

3.2.6 Tương tác của thuốc chống đông kháng vitamin K 39

3.2.7 Kết quả điều trị 43

 KẾT LUẬN 46

 ĐỀ XUẤT 47

TÀI LIỆU THAM KHẢO 48

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACCP : American College of Chest Physicians

(Hiệp hội các bác sĩ Lồng ngực Hoa Kỳ)

ADR : Adverse Drug Reaction

(Phản ứng có hại của thuốc)

APC : Activated protein C

(Protein C hoạt hóa)

APTT : Activated partial thrombopastin

(Thời gian thrompoplastin từng phần hoạt hóa) ATIII : Antithrombin III

(Thuốc kháng vitamin K)

DIC : Disseminated intravascular clotting

(Hội chứng đông máu rải rác/lan tỏa)

EHRA : European Heart Rythme Association

(Hiệp hội nhịp tim Châu Âu)

FDA : Food and Drug Administration

(Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ)

INR : International Normallized Ratio

(Chỉ số bình thường hóa quốc tế) ISI : International Sensitivity Index

(Tỉ số Odd)

PPI : Proton-pump inhibitor

(Thuốc ức chế bơm proton)

(Thời gian Prothrombin)

PTr : Prothrombin ratio

(Tỉ số Prothrombin)

(Nguy cơ tương đối)

TFPI : Tissue factor pathway inhibitor

(Chất ức chế con đường yếu tố mô)

DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH

Bảng 1.4 Các chỉ định chống đông lâu dài ở bệnh nhân hẹp van

hai lá

14

Bảng 3.3 Đặc điểm chức năng gan của bệnh nhân 26

Bảng 3.4 Đặc điểm chức năng thận của các bệnh nhân 26

Bảng 3.8 Liều dùng trung bình của các bệnh nhân trong mẫu

nghiên cứu

30 Bảng 3.9 Tỷ lệ kiểm tra INR trước liều đầu tiên 33

Bảng 3.10 Tỷ lệ hiệu chỉnh liều của các bệnh nhân 33

Bảng 3.11 Tỷ lệ hiệu chỉnh liều phân bổ theo các khoảng INR 34

Bảng 3.15 Tỉ lệ các cặp tương tác theo mức độ tương tác 39

Bảng 3.18 Kết quả INR của bệnh nhân trước khi ra viện 44

ĐẶT VẤN ĐỀ

Các thuốc chống đông kháng vitamin K (AVK) bao gồm dẫn chất coumarin được tìm thấy năm 1948 và sau đó là dẫn chất indandion có tác dụng chống đông thông qua ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K [44] Từ đó đến nay, các AVK đã và đang được sử dụng rộng rãi nhằm mục đích dự phòng và điều trị bệnh lý huyết khối gây tắc mạch trong các bệnh như: rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch và thuyên tắc phổi, hay các bệnh van tim [16]

Tại Viện Tim Mạch Quốc gia, thuốc chống đông kháng vitamin K đã được đưa vào sử dụng hơn 25 năm nay với biệt dược chính là Sintrom (Acenocoumarol)

và gần đây là Warfarin [8] Hiệu quả trong phòng và điều trị huyết khối là rõ ràng, tuy nhiên, các AVK có tính ổn định thấp, tỷ lệ gặp biến chứng là khá cao [7][11][14]

Hơn nữa, do khoảng điều trị hẹp [18][44], tác dụng của thuốc bị ảnh hưởng nhiều bởi chế độ ăn uống và nhất là một số thuốc như: hạ sốt giảm đau, các kháng sinh cephalosporin thế hệ hai và ba, aspirin và thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)…[18][44] Sự biến đổi gen ở từng cá thể bệnh nhân cũng ảnh hưởng không ít đến hiệu quả điều trị của các AVK [10] Tại Việt Nam, hiện nay, các nghiên cứu về vấn đề này chưa nhiều, chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài:

“Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông máu kháng vitamin K tại khoa C6

Viện Tim mạch Quốc gia” nhằm hai mục tiêu:

1 Khảo sát các đặc điểm của các bệnh nhân được sử dụng thuốc chống đông máu kháng vitamin K tại khoa C6

2 Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông máu kháng vitamin K trên các đối bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Nghiên cứu nhằm cung cấp tư liệu về tình hình sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K tại khoa C6 Viện Tim mạch Quốc gia, từ đó rút ra các ý kiến đóng góp để việc sử dụng thuốc an toàn và hiệu quả hơn

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Quá trình đông máu

1.1.1 Khái quát về cơ chế đông máu

Bình thường, máu lưu thông trong lòng mạch ở trạng thái lỏng, không bị đông nhờ có sự cân bằng giữa hệ thống đông máu và ức chế đông máu Khi xảy ra tổn thương mạch máu, hệ thống đông cầm máu được khởi động nhằm tạo cục đông khu trú tại chỗ tổn thương, làm ngừng chảy máu Sau khi hoàn thành chức năng cầm máu, cục máu đông sẽ được tiêu đi, trả lại sự lưu thông bình thường cho lòng mạch Toàn bộ quá trình này cần có sự tham gia của các thành phần: thành mạch, tiểu cầu, các yếu tố đông máu, các chất ức chế đông máu và hệ thống tiêu sợi huyết Quá trình đông cầm máu bao gồm các giai đoạn:

- Cầm máu nguyên phát (tạo nút cầm máu tạm thời)

- Đông máu huyết tương (tạo nút cầm máu vĩnh viễn)

- Tiêu cục máu đông

Cầm máu nguyên phát (cầm máu ban đầu), diễn ra ngay tức khắc, có hai yếu

tố quan trọng là tiểu cầu (kết hợp thành nút chặn tiểu cầu) và thành mạch (hiện tượng co mạch) Tiểu cầu kết dính vào nơi thành mạch bị tổn thương trực tiếp hay thông qua yếu tố von Willebrand

Cầm máu thứ phát (đông máu huyết tương) diễn ra chậm (vài phút tới giờ), dẫn tới việc hình thành cục máu đông) Sau khi ra khỏi lòng mạch 2 – 4 phút, máu bắt đầu đông lại Đông máu nghĩa là chuyển máu từ thể lỏng sang thể đặc nhờ chuyển fibrinogen hòa tan trong huyết tương thành fibrin không hòa tan dưới xúc tác của thrombin Các fibrin kết dính lại với nhau thành mạng lưới giam giữ các tế bào máu và huyết tương tạo thành cục máu đông [2][15]

1.1.2 Các giai đoạn của quá trình đông máu huyết tương

Quá trình đông máu gồm 3 giai đoạn chính:

- Giai đoạn 1: Hình thành prothrombinase

- Giai đoạn 2: Hình thành thrombin

- Giai đoạn 3: Hình thành fibrin từ fibrinogen

Sơ đồ 1.1 Các giai đoạn của quá trình đông máu

Giai đoạn 1: Là giai đoạn hình thành phức hợp prothrombinase (cũng được

gọi là giai đoạn thromboplastin hoạt động hoặc yếu tố chuyển prothrombin), là quá trình phức tạp và kéo dài nhất thông qua hai cơ chế nội sinh (nếu máu bị tổn thương) và ngoại sinh (nếu có chấn thương của thành mạch hoặc các mô bị tổn thương)

- Đông máu ngoại sinh: Khi mô bị tổn thương, giải phóng thromboplastin (yếu tố III) và phospholipid của mô Hai yếu tố trên kết hợp với Ca2+ hoạt hóa yếu tố VII Yếu tố VII hoạt hóa kết hợp với Ca2+ hoạt hóa yếu tố IX Yếu tố IX kết hợp với Ca2+ hoạt hóa yếu tố V Yếu tố V hoạt hóa tạo thrombokinase ngoại sinh

- Đông máu nội sinh (chất hoạt hóa ở máu), khi thành mạch bị tổn thương, các sợi collagen hoạt hóa yếu tố XII trong máu Yếu tố XII hoạt hóa IX Yếu tố IX hoạt hóa VIII; phospholipid tiểu cầu hoạt hóa XI, yếu tố IX hoạt hóa X Yếu tố X hoạt hóa V Yếu tố V hoạt hóa kết hợp với Ca2+ tạo thrombokinase nội sinh

Giai đoạn 2: Giai đoạn chuyển prothrombin (yếu tố II) thành thrombin

Các yếu tố đông máu được hoạt hóa kết hợp với Ca2+

Thrombokinase

Thrombin Prothrombin

Fibrin Fibrinogen

Với sự có mặt ion Ca2+, prothrombinkinase sẽ chuyển prothrombin thành thrombin Lúc đầu, sự chuyển prothrombin xảy ra rất chậm để tạo ra một lượng thrombin cần thiết cho máu đông Sau đó, thrombin sẽ làm tăng tốc độ của quá trình tạo ra bản thân nó bằng cách hoạt hóa yếu tố V và yếu tố VIII Yếu tố VIII hoạt hóa

là thành phần của phức hợp enzyme hoạt hóa yếu tố X Yếu tố V hoạt hóa là thành phần của prothrombinase Cả hai yếu tố trên góp phần làm tăng quá trình chuyển prothrombin thành thrombin Thrombin cũng hoạt hóa yếu tố XIII để ổn định mạng lưới fibrin

Giai đoạn 3: Giai đoạn chuyển fibrinogen thành fibrin

Dưới tác dụng của Thrombin, fibrinogen chuyển thành fibrin đơn phân Sau đó các fibrin tự trùng hợp tạo thành mạng lưới fibrin không hòa tan Thrombin cũng hoạt hóa yếu tố VIII Yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion Ca làm mạng lưới firin trở nên ổn định nhờ các dây nối đồng hóa trị giữa các sợi fibrin [2][15]

1.1.3 Khái quát về quá trình tăng đông và huyết khối

1.1.3.1 Sinh bệnh học tăng đông máu

Tình trạng tăng đông máu xảy ra khi mất cân bằng giữa hệ thống hoạt hóa và

ức chế đông máu do tăng hoạt hóa đông mau hoặc do giảm ức chế đông máu, tiêu sợi huyết dẫn đến cục máu đông lan rộng quá giới hạn cần thiết, gây tắc nghẽn mạch Tăng đông máu được chia thành hai nhóm: Tăng đông tiên phát và tăng đông thứ phát [12][15]

 Tăng đông tiên phát

Tình trạng tăng đông tiên phát thường gây nên bởi những bất thường về số lượng hoặc chất lượng các yếu tố tham gia vào quá trình ức chế đông máu Hầu hết những bất thường này là do quá trình đột biến gen gây nên Tình trạng tăng đông tiên phát rất dễ gây huyết khối khi còn trẻ tuổi, tái phát nhiều lần Bệnh nhân có tình trạng tăng đông tiên phát sẽ dễ dàng bị huyết khối, huyết khối nặng lên khi có một yếu tố gây nên tình trạng tăng đông mắc phải kết hợp như: có thau, nhiễm trùng, bất động lâu

Bảng 1.1 Những tình trạng tăng đông tiên phát

+ Thiếu hụt AT III

+ Thiếu hụt heparin cofactor II

+ Thiếu hụt protein C

+ Thiết hụt protein S

+ Bất thường chức năng fibrinogen

+ Thiếu hụt yếu tố XII

+ Bất thường chức năng plasminogen

+ Thiếu hụt chất hoạt hóa plasminogen

+ Tăng chất ức chế hoạt hóa plasminogen

tăng đông theo tam chứng Virchow gồm có:

- Bất thường dòng chảy: Mọi tình trạng gây ứ trện dòng chảy của máu như bất động lâu ngày, chèn ép do khối u, shock…sự ứ trệ sẽ làm tăng nồng độ tiểu cầu và các yếu tố đông máu

- Bất thường thành mạch: hiện diện của một bề mặt bất thường tiếp xúc với máu

do tổn thường hoặc có vật liệu lạ như van tim nhân tạo

- Tăng nồng độ hoặc mức độ hoạt hóa các yếu tố tham gia đông – cầm máu

Bảng 1.2 Những tình trạng tăng đông thứ phát

 Bất thường dòng chảy/thành mạch:

+ Bất động

+ Sau phẫu thuật

+ Tăng homocystein máu

+ Đa hồng cầu

+ Tăng độ nhớt máu

+ Xuất huyết giảm tiểu cầu tắc mạch

+ Các bề mặt nhân tạo (van tim nhân tạo)

 Bất thường tiểu cầu:

+ Tăng tiểu cầu tiên phát hoặc rối loạn tăng sinh tủy khác

+ Tăng lipid máu

+ Đái tháo đường

+ Giảm tiểu cầu do heparin

 Những bất thường đông máu/tiêu sợi huyết:

+ Bệnh ác tính

+ Mang thai

+ Sử dụng thuốc tránh thai

+ Chất kháng đông lupus (LA)

+ Tăng fibrinogen, yếu tố VII, yếu tố vonWillebrand

1.1.3.2 Bệnh sinh huyết khối

 Huyết khối động mạch

Thành phần chủ yếu trong cục máu đông của huyết khối động mạch là tiểu

cầu, fibrin và các thành phần khác Nhưng tiểu cầu vẫn là thành phần chính

Yếu tố nguy cơ: tăng huyết áp, đái tháo đường

 Huyết khối tĩnh mạch

Thành phần chính của cục máu đông là fibrin

Nguyên nhân: Do giảm chất ức chế sinh lý đông máu (ATIII, protein C hoặc tăng hoạt hóa các yếu tố đông máu)

Yếu tố nguy cơ: sau phẫu thuật, tai biến sản khoa [12]

1.2 Các xét nghiệm đông máu thường dùng trên lâm sàng

1.2.1 Thời gian chảy máu

Phản ánh chức năng cầm máu mao mạch và tiểu cầu

Thời gian máu chảy bình thường: 2-4 phút

Thời gian chảy máu > 6 phút kéo dài trong trường hợp:

+ Bệnh nhân mạch máu kém bền vững

+ Giảm tiểu cầu hoặc rối loạn chức năng tiểu cầu

1.2.2 Đếm số lượng tiểu cầu

Đêm số lượng tiểu cầu nhằm đánh giá sơ bộ giai đoạn cầm máu ban đầu

Có thể đếm thủ công bằng máy hiển vi quang học hoặc đếm bằng máy đếm tế bào tự động

Số lượng tiểu cầu bình thường: 150 – 350 x 109/L Dưới 100 x 109/L là giảm tiểu cầu

Số lượng tiểu cầu giảm trong các bệnh: giảm tiểu cầu vô căn, suy tủy xương, bạch cầu cấp, sốt xuất huyết hoặc sau hóa trị liệu

Tăng tiểu cầu trong các bệnh: tăng tiểu cầu tiên phát, xơ tủy vô căn, bạch cầu cấp dòng hạt hoặc đa hồng cầu tiên phát[1][13]

1.2.4 Thời gian Prothrombin

Thời gian prothrombin (PT) hay còn gọi là thời gian Quick: là thời gian đông của huyết tương đã được chống đông bằng natri oxalat hoặc citrate khi được phục hồi calci và thêm yếu tố của tổ chức (thromboplastin)

Xét nghiệm này được sử dụng để đánh giá hoạt tính của con đường đông máu ngoại sinh (bao gồm yếu tố mô và yếu tố VII) và các yếu tố phụ thuộc vitamin

K (yếu tố II, X)

Kết quả của PT thường được thể hiện ở các dạng [48]:

+ Thời gian: giá trị bình thường khoảng 11 – 13 giây, kéo dài khi PT bệnh dài hơn chứng 3 giây

+ Tỉ số Prothrombin (PTr): được tính bằng PT bệnh nhân/PT chứng; PTr

>1,2 được chứng minh là làm tăng đáng kể nguy cơ rối loạn đông máu do chấn thương cấp tính

+ Phần trăm prothrombin%: giá trị bình thường trong khoảng 70 – 140%, giảm khi < 70%

Vì các mẫu thromboplastin mỗi đợt xét nghiệm là không đồng nhất nên để kết quả thống nhất Tổ chức y tế thế giới đã phát triển chỉ số INR và khuyến cáo sử dụng chỉ số này để theo dõi hiệu quả chống đông của Warfarin cũng như các thuốc chống đông kháng vitamin K khác

INR là lũy thừa ISI (International Sensitivity Index) của tỷ lệ giữa thời gian

PT của bệnh nhân trên thời gian PT của người bình thường đối chứng

Do đó:

INR=(

)ISI

ISI = 1, đối với mẫu thromboplastin chuẩn hóa theo quy ước quốc

tế, mỗi phòng thí nghiệm có giá trị ISI riêng sau khi so sánh với mẫu INR là chỉ số quan trọng, giám sát sử dụng vitamin K Bình thường, khi không dùng AVK, INR ở người bình thường là 1 Khi dùng thuốc, đa số các trường hợp đích INR cần đạt được là 2,5, dao động trong khoảng 2 – 3 INR dưới 2 phản ánh dùng thuốc chống đông chưa đủ, INR trên 3 là dùng thừa thuốc INR trên 5 là

có nguy cơ chảy máu [3]

Ngoài sử dụng coumarin, PT cũng có thể kéo dài do những nguyên nhân sau: thiếu hụt vitamin K, bệnh gan, bệnh đông máu lan tỏa nội mạch, bệnh nhân có kháng thể kháng lupus hoặc antithrombin hoạt động, đa hồng cầu [1][46]

1.2.5 Thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (aPTT)

Thromboplastin hoạt động như một chất thay thế cho phospholipid tiểu cầu, được thêm vào một chất hoạt hóa như silicon hoặc kaolin hoạt hóa Hỗn hợp

thromboplastin và chất hoạt hóa được trộn lẫn với huyết tương đã được chống đông bằng citrate và đã thêm calci trở lại Thời gian để huyết tương đông là aPTT

aPTT được sử dụng để đánh giá tính toàn vẹn của con đường đông máu nội sinh (prekallikrein, kininogen trọng lượng phân tử cao, yếu tố XII, XI, IX, VIII) và con đường đông máu chung (yếu tố II, V, X, và fibrinogen) đồng thời cũng là chỉ số theo dõi phổ biến nhất khi điều trị bằng heparin

Thời gian APTT của huyết tương bình thường thay đổi trong khoảng 30 – 35 Khi kết quả kéo dài trên 8s so với mẫu chứng được gọi là aPTT kéo dài aPTT kéo dài thường gặp trong tình trạng rối loạn đông máu nội sinh do thiếu hụt các yếu tố đông máu (hemophilia…) hoặc do chất kháng đông lưu hành (bệnh leukemia cấp, điều trị bằng heparin…)

aPTT thích hợp nhất khi điều trị bằng heparin là khoảng 1,5 đến 2,5 lần giá trị bình thường [1][13][48]

1.2.6 Thời gian thrombin

Thời gian thrombin (TT) đo thời gian đông của huyết tương khi cho thrombin vào Xét nghiệm này đánh giá giai đoạn chuyển fibrinogen thành fibrin [13]

TT của mẫu kiểm tra đươc coi là kéo dài khi hơn TT của mẫu chứng trên 5 giây TT kéo dài trong các trường hợp sau:

+ Có sự hiện diện của các chất chống đông như: heparin, chất ức chế thrombin trực tiếp (bivalirudin hoặc argatroban), hoặc các chất giống heparin (danaparoid)

+ Có sự hiện diện của các sản phẩm thoái hóa fibrin/fibrinogen

+ Giảm fibrinogen huyết (< 100mg/dL), rối loạn chức năng fibrinogen, tăng fibrinogen huyết (> 400mg/dL)

+ Nồng độ cao protein huyết thanh (xuất hiện trong bệnh đa u tủy xương)

1.3 Tổng quan về thuốc chống đông máu kháng vitamin K

Các thuốc chống đông kháng vitamin K bao gồm [2]:

Dẫn xuất 4 – hydroxyl coumarin: dicoumarol, warfarin, ethyl bicoumacetat, phenprocoumaron

Các dẫn xuất indandion: phenyl – indandion, flourophenyl – indandion, clophenindion

1.3.1 Dƣợc lý và cơ chế tác dụng

Các thuốc chống đông kháng vitamin K tác động bằng cách giảm chức năng carboxyl hóa của vitamin K nhằm biến đổi các tiền chất thành các yếu tố đông máu gồm: yếu tố prothrombin (yếu tố II), proconvertin (yếu tố VII), yếu tố anti hemophilia B (yếu tố IX), và yếu tố Stuart – Prower (yếu tố X), sau cùng thành yếu

tố đông máu bất hoạt Trong quá trình chuyển đổi, vitamin K bị oxy hóa thành epoxid vitamin K không hoạt động Ở các bệnh nhân không sử dụng thuốc chống đông, epoxid vitamin K cân bằng thuận nghịch với vitamin K Các AVK gây trở ngại cho việc khử vitamin K tại gan do ức chế ức chế vitamin K epoxid reductase (VKOR) – enzyme có thể chuyển đổi epoxid vitamin K thành vitamin K Sự tích lũy của epoxid vitamin K làm giảm nồng độ của vitamin K và giảm tổng hợp các yếu tố đông máu Nồng độ các yếu tố II, VII, IX, X giảm dần tương ứng với thời gian bán thải [3][18][44]

Như vậy, các kháng vitamin K có tác dụng chống đông máu gián tiếp bằng cách ngăn cản sự tổng hợp các dạng hoạt động của nhiều yếu tố đông máu kể trên [3][10]

Các VKAs không có bất kỳ ảnh hưởng lên các yếu tố đông máu đã carboxyl hóa, tiềm khởi đầu tác dụng chống đông của các thuốc này phụ thuộc vào tốc độ thải trừ của các yếu tố đông máu đã carboxyl hóa ra khỏi hệ tuần hoàn (nửa đời thải trừ của yếu tố VII: 6h; yếu tố IX: 24h; yếu tố X: 36h; và yếu tố II: 50h) Do đó, cần khoảng 5-7 ngày để đạt được một trạng thái chống đông ổn định sau khi bắt đầu điều trị với AVK hoặc thay đổi liều [3][10]

Ngoài ra, các AVK còn cản trở sự chuyển đổi acid glutamic thành acid gama-carboxylglutamic của hai chất ức chế chống đông tự nhiên (protein C và S),

do đó khi mới bắt đầu điều trị với AVK, nồng độ hai protein này có thể giảm dẫn

đến tác động đông máu thoáng qua Tuy nhiên, tác động chống đông vẫn là nổi bật [33][44]

1.3.2 Dƣợc động học

Các AVK được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng cao Sự hấp thu chủ yếu xảy ra ở phần đầu ruột non [44] Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt được trong vòng 1 – 3 giờ sau khi uống [3] Các AVK đều gắn mạnh với protein huyết tương (chủ yếu là albumin) (bảng 1.1) Chỉ phần tự do là có hoạt tính và bị chuyển hóa Tuy nhiên, chúng có thể tích phân bố trong cơ thể khác nhau [42] Chuyển hóa chủ yếu ở gan bởi hệ enzyme chuyển hóa thuốc CYP450 thành các dẫn chất chuyển hóa mất hoạt tính, có chu kỳ gan ruột Tác dụng của thuốc kéo dài 2 – 5 ngày Các AVK thải trừ qua thận, và một phần được thải qua phân [33]

Các AVK qua được nhau thai và sữa mẹ Nếu dùng trong ba tháng đầu của thai kỳ có thể gây dị tật ở mắt, mũi, xương Do đó, các AVK chống chỉ định với phụ

nữ có thai, đặc biệt là trong ba tháng đầu tiên [3]

Warfarin là AVK được sử dụng phổ biến nhất hiện nay Dạng đường uống hiện nay là hỗn hợp hai enatiomer là (S) và (R) warfarin với tỉ lệ 50 : 50 Chúng có hiệu lực chống đông và chuyển hóa khác nhau Racemic warfarin có thời gian bán thải 36 – 42 giờ (R-warfarin: 45h; S-warfarin: 29h), và cả hai đồng phân này đều được chuyển hóa ở gan bởi các con đường khác nhau S-warfarin có tác dụng chống đông mạnh hơn 2,7 – 3,8 lần so với đồng phần R, và chủ yếu được chuyển hóa chủ yếu bởi men cytochrome P450 CYP2C9 Dạng R(+) warfarin lại được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP1A2 và CYP3A4 Biểu hiện di truyền của CYP2C9 ảnh hưởng đến chuyển hóa của warfarin và do đó ảnh hưởng đến liều lượng cần thiết để cho đáp ứng ở thời điểm kết thúc điều trị Sự biến thiên đa dạng trong biểu hiện gen của VKORC1 (các tiểu đơn vị C1 và các gen mã hóa cho VKOR) cũng ảnh hưởng đến liều warfarin cần thiết [10][44]

Cũng như warfarin, acenocoumarol và phenprocoumarol cũng tồn tại ở hai dạng isomer nhưng có những đặc điểm dược động học khác nhau R-acenocoumarol

có thời gian bán thải 9h và được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9 và CYP2C19, đồng phân này có tác dụng chống đông mạnh hơn dạng S(+) acecocoumarol – có thời gian bán thải ngắn (0,5 giờ) và chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9 [44][45]

Phenprocoumarol là một AVK tác dụng kéo dài với cả 2 dạng đồng phân R

và S đều có thời gian bán thải dài (5,5 ngày) và đều được chuyển hóa bởi enzyme CYP2C9 Dạng S-phenprocoumarol có hiệu lực chống đông gấp 1,5 – 2,5 lần dạng R-phenprocoumarol

Bảng 1.3 Các thông số dược động học của các AVK[44]

S-PPC: 110- 130 R-PPC: 110 – 125

S-AC: 1,8 R-AC: 6,6

Độ thanh thải

huyết tương (L/h)

S-WAR: 0,10 – 1,00

R-WAR: 0,07 – 0,35

S-PPC: 0,045 – 0,055

R-PPC: 0,055 – 0,08

S-AC: 28,5 R-AC: 1,9

Động học thải trừ First-order First-order biphasic

WAR: warfarin; PPC = phenprocoumarol; AC = acenocoumarol

1.3.3 Chỉ định

Phòng và điều trị các trường hợp huyết khối gây tắc mạch Do có nguy cơ xuất huyết cao nên các dẫn xuất indandion chỉ sử dụng khi người bệnh không dùng được coumarin Trong các coumarin thì warfarin được sử dụng nhiều nhất hiện nay [2]

Các chỉ định của AVK bao gồm:

- Dự phòng đột quỵ do huyết khối ở tất cả các bệnh nhân rung nhĩ, trừ trường hợp rung nhĩ đơn độc có nguy cơ đột quỵ thấp (được đánh giá bằng thang điểm CHADS2 = 0) hoặc chống chỉ định với các VKAs Nếu bệnh nhân chỉ có một trong

số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D thì có thể chọn lựa giữa aspirin 75–325 mg/ngày hoặc thuốc kháng vitamin K (INR = 2–3) Còn nếu bệnh nhân có nhiều hơn một yếu

tố nguy cơ (trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D) hoặc có tiền sử đột quị/cơn thiếu máu não thoáng qua (S2) thì nên dùng thuốc kháng vitamin K (INR = 2–3) [5][9]

- Điều trị huyết khối tĩnh mạch và nghẽn mạch phổi: dùng ngay ngày đầu tiên cùng với heparin không phân đoạn/ heparin trọng lượng phân tử thấp, phối hợp trong ít nhất năm ngày cho đến khi INR duy trì ổn định 2,0 – 3,0 trong hai ngày liên tục Sau đó có thể ngưng heparin ở hầu hết bệnh nhân [10] Điều trị ít nhất ba tháng, trong trường hợp nguyên nhân gây huyết khối có thể đảo ngược, dùng dài hạn hoặc suốt đời trên bệnh nhân ung thư có huyết khối tĩnh mạch hoặc bất thường đông máu [9][10]

- Bệnh van tim: Ở Việt Nam, hẹp hai lá (hậu thấp) thường là chỉ định chính của chống đông dài hạn Theo khuyến cáo của hội Tim mạch Việt Nam 2008, chỉ định dùng chống đông lâu dài ở các bệnh nhân này như sau[4][9]:

Bảng 1.4 Các chỉ định chống đông ở bệnh nhân hẹp hai lá

Nhóm Chỉ định dùng chống đông lâu dài

I 1 Bệnh nhân hẹp hai lá có rung nhĩ (cơn kịch phát, dai

dẳng, vĩnh viễn)

2 Bệnh nhân hẹp van hai lá có tiền sử tắc mạch, kể cả nhịp xoang

3 Bệnh nhân hẹp hai lá có huyết khối nhĩ trái

II 1 Bệnh nhân hẹp hai lá khít chưa có triệu chứng cơ năng,

có đường kính nhĩ trái ≥ 55 mm (đo trên siêu âm tim)

2 Bệnh nhân hẹp van hai lá khít, nhĩ trái giảm, âm cuộn tự nhiên khi siêu âm

+ Trong hở van hai lá nguy cơ thuyên tắc mạch do huyết khối thấp hơn so với trong hẹp van hai lá Tuy nhiên nếu bệnh nhân hở van hai lá có rung nhĩ thì cũng nên điều trị chống đông dài hạn bằng thuốc kháng vitamin K Điều trị này là bắt buộc nếu bệnh nhân đã từng bị thuyên tắc mạch do huyết khối [9]

- Thay thế van tim: bao gồm van cơ học và van sinh học

- Ngoài ra, các AVK còn được dùng trong các trường hợp sau [3]:

+ Dự phòng biến chứng huyết khối tắc mạch trong nhồi máu cơ tim như huyết khối thành tim, rối loạn chức năng thất trái nặng, loạn động thất trái gây tắc mạch khi điều trị tiếp thay cho heparin Dự phòng tái phát nhồi máu cơ tim khi không dùng được aspirin

+ Dự phòng huyết khối tĩnh mạch, nghẽn mạch phổi trong phẫu thuật khớp háng hoặc bệnh nhân nằm bất động lâu ngày

+ Dự phòng huyết khối trong ống thông

1.3.4 Liều dùng – cách dùng

Việc dùng liều VKAs phải được điều chỉnh nhằm mục đích ngăn cản cơ chế đông máu tới mức không xảy ra huyết khối nhưng tránh được chảy máu tự phát Liều dùng phụ thuộc vào đáp ứng điều trị của từng bệnh nhân [3]

1.3.4.1 Warfarin

Liều đầu tiên: phụ thuộc vào từng bệnh nhân, liều đầu tiên thông thường khoảng 5 – 10 mg trong 1 – 2 ngày đầu tiên, sau đó hiệu chỉnh liều dựa vào kết quả INR của bệnh nhân

+ Mức liều thấp hơn: 2 – 5 mg được khuyến cáo cho các bệnh nhân có tổn thương gan, thận nặng, suy dinh dưỡng, suy tim, người già, hoặc có nguy cơ chảy máu cao hoặc đang sử dụng thuốc làm tăng tác dụng của Warfarin [18][45]

+ Mức liều 10 mg có thể được sử dụng trên các bệnh nhân ổn định có nguy

cơ chảy máu thấp hoặc những bệnh nhân khỏe mạnh điều trị ngoại trú như khuyến cáo của ACCP năm 2012 [45]

+ Mức liều cao hơn 10 mg không được khuyến cáo

Liều duy trì: phụ thuộc vào đáp ứng INR của bệnh nhân, phần lớn bệnh nhân được duy trì với liều 2 - 10 mg/ngày [3]

1.3.4.2 Acenocoumarol [3][34]

Liều cho người lớn: trong hai ngày đầu là 4mg, uống vào các buổi tối Từ ngày thứ ba, việc kiểm tra INR sẽ cho phép xác định liều điều trị Liều thông thường khoảng 1 – 8 mg/ngày Việc chỉnh liều thường tiến hành từng nấc 1 mg

Ở người cao tuổi, liều khởi đầu thấp hơn, thường chỉ bằng ½ đến ¾ người lớn

1.3.5 Theo dõi điều trị

Thời gian Prothrombin (PT) hay INR là test phổ biến nhất được dùng để đánh giá hiệu quả chống đông của các thuốc kháng vitamin K [45]

Thời gian PT kéo dài chủ yếu do sự suy giảm các yếu tố tiền đông máu II, VII, X Các yếu tố tiền đông máu này được hoạt hóa bởi vitamin K Khi dùng AVK đường uống sẽ gây kéo dài PT Chính vì vậy, PT là xét nghiệm được sử dụng để giám sát điều trị bằng AVK

ACCP 2012 khuyến cáo [18]:

+ Kiểm tra INR nên được thực hiện sau hai đến ba liều VKAs đầu tiên và lặp lại cho đến khi đạt INR điều trị

+ Bệnh nhân điều trị với liều VKAs ổn định lặp lại kiểm tra INR định kỳ mỗi bốn tuần

+ Khoảng INR đạt mục tiêu điều trị với hầu hết các chỉ định được khuyến cáo là 2,0 – 3,0 bao gồm điều trị huyết khối tĩnh mạch như: nghẽn mạch phổi, rung nhĩ, bệnh van tim, hoặc van sinh học

+ Bệnh nhân có INR đạt mục tiêu điều trị (2,0 – 3,0) nhưng vẫn xuất hiện huyết khối tái phát hoặc có các yếu tố nguy cơ huyết khối được khuyến cáo INR cao hơn, khoảng 3,0 (2,5 – 3,5) Mức INR này cũng được khuyến cáo với bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim, người bệnh có van tim cơ học hoặc hội chứng kháng phosphorlipid

1.3.6 Xử trí khi quá liều

Xử trí quá liều thường căn cứ vào INR và các dấu hiệu chảy máu, các biện pháp điều chỉnh phải tuần tự để tránh gây nguy cơ huyết khối [3]

Theo khuyến cáo ACCP 2008 [18]:

+ Nếu INR trên ngưỡng điều trị nhưng < 5,0 và không có biểu hiện chảy máu, nên giảm liều VKAs và theo dõi điều trị thường xuyên hơn Tái điều trị với mức liều VKAs phù hợp khi INR đạt đích

+ INR ≥ 5,0 và ≤ 9,0 và không có biểu hiện chảy máu khác ngoài chảy máu lợi hoặc chảy máu cam: bỏ qua một hoặc hai liều sau đó, theo dõi thường xuyên hơn, tái điều trị ở mức liều phù hợp khi INR đạt đích Cũng có thể bỏ qua một liều AVK và dùng vitamin K đường uống (1 – 2,5 mg) đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao Nếu cần đảo ngược tác dụng chống đông phục vụ cho phẫu thuật cấp, tăng liều vitamin K đường uống với hy vọng INR sẽ giảm trong 24 giờ tiếp theo Nếu INR vẫn giữ nguyên mức cao, cần bổ sung thêm vitamin K đường uống (1 – 2 mg)

+ INR ≥ 9,0 và không có biểu hiện chảy máu cần bổ sung liều cao hơn vitamin K đường uống (2,5 – 5,0 mg) với hy vọng INR sẽ giảm trong 24 – 48 giờ tiếp theo Theo dõi INR thường xuyên và bổ sung thêm vitamin K nếu cần thiết, lặp lại điều trị với mức liều phù hợp khi INR đạt đích

+ INR tăng kết hợp với biểu hiện chảy máu nghiêm trọng, chảy máu đe dọa tính mạng (xuất huyết nội sọ) bất kể mức độ tăng INR thế nào, bổ sung vitamin K (10mg) truyền tĩnh mạch chậm cùng với huyết tương tươi đông lạnh, phức hợp prothrombin, hoặc yếu tố VIIa tái tổ hợp Cần lặp lại liều dùng vitamin K mỗi 12 giờ nếu INR tăng cao dai dẳng

1.3.7 Tác dụng phụ của thuốc chống đông kháng vitamin K

1.3.7.1 Xuất huyết

Chảy máu là tác dụng phụ hay gặp nhất (ADR > 1/100) có thể xảy ra trên khắp cơ thể: hệ thần kinh trung ương, các chi, phủ tạng, trong ổ bụng, nhãn cầu [3] Các yếu tố dự đoán mức độ xuất huyết [18][33][39]:

+ Cường độ điều trị: là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến nguy cơ chảy máu INR > 5 được báo cáo là có nguy cơ chảy máu do thừa thuốc chống đông [3]

+ Các đặc điểm khác của bệnh nhân bao gồm: tiền sử chảy máu (đặc biệt là xuất huyết tiêu hóa), tiền sử đột quỵ, hoặc các bệnh nặng mắc kèm khác như suy thận nặng, thiếu máu, ung thư hoặc tăng huyết áp

Tần suất và mức độ nghiêm trọng của xuất huyết có thể được giảm thiểu bằng cách giám sát chặt chẽ PT/INR Biểu hiện sớm của quá liều chống đông có thể được xem xét bởi tổng phân tích tế bào máu, phân đen, chảy máu kinh nguyệt quá mức hoặc rong kinh, chấm xuất huyết, bầm máu, chảy máu lợi, niêm mạc khác [3]

1.3.7.2 Các tác dụng phụ khác

Tác dụng phụ hiếm gặp nhưng quan trọng khác bao gồm hoại tử da và hoại tử chi Cơ chế bệnh sinh của tình trạng này chưa được biết đến một cách đầy đủ, tuy nhiên, có sự liên quan giữa hoại tử da do sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin

K và thiếu hụt protein C hay đồng yếu tố là protein S [3]

Ngoài ra, các bệnh nhân dùng AVK có thể gặp các triệu chứng: rối loạn tiêu hóa (nôn, buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy…) hay viêm da, nổi mề đay, phát ban, mẩn ngứa Tăng men gan, phosphatse kiềm, và bilirubin cũng được báo cáo nhưng hiếm xảy ra [3][33]

- Tai biến mạch não (trừ trường hợp nghẽn mạch nơi khác)

- Suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 20 ml/phút)

- Giãn tĩnh mạch thực quản

- Loét dạ dày – tá tràng đang tiến triển

- Phối hợp với các thuốc aspirin liều cao, thuốc chống viêm không steroid nhân pyrazol, mionazol dùng đường toàn thân, âm đạo, phenylbutazon, chloramphenicol [2][3]

1.3.9 Tương tác thuốc

1.3.9.1 Tương tác với thức ăn và đồ uống

Uống rượu: ngộ độc rượu cấp tính làm giảm chuyển hóa thuốc kháng vitamin

K gây tăng tác dụng chống đông có thể làm dễ chảy máu Ngược lại, nghiện rượu sẽ làm tăng chuyển hóa thuốc dẫn đến giảm tác dụng của thuốc [6][18]

Các loại thuốc bổ chứa vitamin K hay thức ăn có nhiều vitamin K như: Bông cải xanh, gan bò hay heo, trà xanh, một số loại thảo dược như Linh Lăng, măng tây, các loại cải… làm giảm tác dụng của thuốc Mức khuyến cáo hàm lượng vitamin K trong mỗi bữa ăn là 70 – 140 mcg/ngày

1.3.9.2 Tương tác với các loại thuốc khác [2][3][45]

Các thuốc đối kháng tác dụng của thuốc kháng vitamin K

+ Giảm hấp thu: cholestyramine

+ Tăng đào thải: barbiturate, rifampicin, carbamazepine, rượu + Cơ chế chưa rõ: nafcillin, sucralfate

Các thuốc tăng cường tác dụng của kháng vitamin K

+ Ức chế đào thải: phenylbutazone, sulfinpyrazon, disulfiram, metronidazole, cotrimoxazol, cimetidine, amiodarone

+ Tăng cường tác dụng chống đông (không ảnh hưởng đến nồng độ kháng vitamin K huyết tương): cephalosporin thế hệ 2 – 3, clofibrate, heparin, ancrod

+ Cơ chế chưa rõ: erythromycin, phenytoin, ketoconazole, fluconazole, isoniazid, quinidine, vitamin E liều cao, propafenone Các thuốc tăng nguy cơ chảy máu khi phối hợp với kháng vitamin K (dù không có tác dụng chống đông): aspirin, thuốc kháng viêm không steroid, clopidogrel, ticlopidine

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu bao gồm tất cả các bệnh nhân có chỉ định và được sử dụng AVK nằm điều trị nội trú tại khoa C6 Viện Tim Mạch Quốc gia Tất cả các bệnh nhân này được lấy theo trình tự thời gian từ ngày 20/12/2013 đến ngày 31/03/2014

 Tiêu chuẩn lựa chọn

Tất cả các bệnh nhân có sử dụng AVK nằm điều trị nội trú tại khoa C6 Viện Tim mạch Quốc gia từ 20/12/2013 đến 31/03/2014

 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân đang điều trị tại khoa C6 nhưng trong quá trình điều trị lại chuyển viện hay chuyển khoa khác

Bệnh nhân sử dụng AVK ít hơn 3 ngày

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Tiến cứu mô tả cắt ngang, không can thiệp

2.2.2 Phương pháp lấy mẫu

Căn cứ vào danh sách bệnh nhân của khoa và bệnh án nằm viện của các bệnh nhân, lấy mẫu theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ nói trên

2.2.3 Thu thập thông tin

Trong thời gian bệnh nhân điều trị nội trú, thu thập thông tin dựa trên bệnh

án của bệnh nhân theo phiếu thu thập số liệu có sẵn (phụ lục)

2.3 Nội dung nghiên cứu

2.3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Tỷ lệ bệnh nhân phân theo nhóm tuổi: nhóm tuổi < 20, nhóm tuổi nằm trong khoảng 20 – 40, nhóm tuổi nằm trong khoảng 40 – 60, nhóm tuổi > 60

- Tỷ lệ bệnh nhân theo giới: nam/nữ

- Thời gian sử dụng AVK

- Đặc điểm bệnh lý của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm chức năng gan thận của bệnh nhân

+ Chức năng gan: Phân loại tổn thương gan của bệnh nhân theo mức tăng nồng độ men gan ASAT/ALAT

+ Chức năng thận:

Dựa vào nồng độ Creatinin của bệnh nhân, theo công thức của Cockroft và Gault để tính hệ số thanh thải Creatinin, phân loại mức độ tổn thương dựa vào hệ số thanh thải Creatinin [1]:

Clcr = ( )

(x 0,85 nếu là nữ) Trong đó: Tuổi tính bằng năm

Thể trọng: cân nặng của bệnh nhân (kg) Cretinin huyết tương bằng mg/dL

Bảng 2.1 Phân loại mức độ suy thận

Mức độ suy thận Mức lọc cầu thận

(mL/phút)

Creatinin máu (µmol/L)

Creatinin máu (mg/dl)

2.3.2 Thực trạng sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K

Khảo sát sơ bộ cho thấy tại khoa C6 Viện Tim Mạch Việt Nam có sử dụng hai loại thuốc chống đông kháng vitamin K là: Warfarin, Acenocoumarol (Sintrom)

- Liều dùng, cách dùng, đường dùng của từng thuốc nghiên cứu: warfarin, aceocoumarol

- Giám sát điều trị trong quá trình sử dụng thuốc

+ Tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm INR trước khi dùng AVK + Khoảng cách giữa hai lần xét nghiệm INR

+ Hiệu chỉnh liều theo INR

- Tác dụng không mong muốn: bao gồm chảy máu và các tác dụng phụ khác

Căn cứ vào tài liệu [18][40][41] để phân loại mức độ chảy máu trên bệnh nhân dùng thuốc đông kháng vitamin K

+ Chảy máu nặng: khi bệnh nhân gặp một trong những tiêu chí sau:

1 Chảy máu gây tử vong và/hoặc

2 Chảy máu có triệu chứng tại một trong những vị trí sau: nội sọ, kết mạc, sau phúc mạc, ngoài màng tim và/hoặc

3 Chảy máu được xác định bởi sự giảm nồng độ hemoglobin dưới 20g/L (1,24 mmol/l), hoặc cần phải truyền hai hoặc nhiều hơn đơn vị máu toàn phần hay hồng câu

+ Chảy máu nhẹ: những chảy máu không yêu cầu kiểm tra hay nhập viện (chảy máu cam hoặc chảy máu chân răng)

- Các tương tác bất lợi trong quá trình sử dụng thuốc Căn cứ vào tài liệu “Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định”, để phân loại các tương tác thuốc theo từng mức độ:

 Mức độ 1: Tương tác cần theo dõi

 Mức độ 2: Tương tác cần thận trọng

 Mức độ 3: Cân nhắc nguy cơ/lợi ích

 Mức độ 4: Phối hợp nguy hiểm

- Kết quả điều trị chống đông của các bệnh nhân trong nghiên cứu được đánh giá theo hai tiêu chí sau:

+Tỷ lệ INR đạt đích trong quá trình điều trị

+Tỷ lệ bệnh nhân có INR đạt đích trước khi ra viện

2.4 Xử lý số liệu: Phần mềm Excel 2010

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NHẬN XÉT VÀ BÀN LUẬN 3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

3.1.1 Tuổi/Giới

Trong thời gian theo dõi, 86 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được phân chia theo các nhóm tuổi: nhóm tuổi < 20, từ 20 – 40 tuổi, 40 – 60 tuổi và nhóm tuổi

> 60 Kết quả phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới được thể hiện trong bảng sau:

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới

- Nhìn chung, tỉ lệ bệnh nhân sử dụng AVK tăng theo độ tuổi Nữ giới có tỷ

lệ cao hơn nam giới

- Trong bốn nhóm tuổi, nhóm tuổi 40 – 60 chiếm tỷ lệ cao nhất ở cả hai giới (nam: 50% và nữ: 53,7%) Các bệnh nhân lớn hơn 60 tuổi chiếm tỷ lệ tương đối cao (nam: 28,1%; nữ: 35,2%) Ở độ tuổi nhỏ hơn 20, tỷ lệ bệnh nhân được dùng AVK đều thấp nhất với cả hai giới (nam 6,3%; nữ 0%)

- Tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 54,93 ± 15,43; trong đó bệnh nhân cao tuổi nhất là 85 tuổi; và bệnh nhân nhỏ tuổi nhất là 18 tuổi

Bàn luận:

Tỷ lệ bệnh nhân có sử dụng AVK nhìn chung tăng theo độ tuổi Tỷ lệ các bệnh nhân sử dụng AVK nhiều nhất ở độ tuổi trên 40 Hầu hết các bệnh tim mạch ở

người già đều có mối liên quan đến huyết khối như là bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ, rung nhĩ, bệnh van tim và huyết khối tĩnh mạch sâu Nghiên cứu của Anderson và cộng sự đã cho thấy tỷ lệ mắc huyết khối tĩnh mạch tăng theo cấp số nhân với tỷ lệ

từ 30/100000 ở 40 tuổi lên 90/100000 ở 60 tuổi, và ở 80 tuổi là 260/100000 [17] Theo tác giả Richard H White, tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch là dưới 5/100.000 dân ở người dưới 15 tuổi, tăng lên đến 100/100.000 dân ở người trên 40 tuổi, 400/100.000 dân ở người 70 tuổi và ở người trên 80 tuổi tỉ lệ là 500/100.000 dân [37] Có nhiều

ý kiến giải thích tại sao nguy cơ huyết khối lại phụ thuộc vào tuổi Có ý kiến cho rằng đó là do tình trạng đa bệnh lý phối hợp ở người cao tuổi, kèm theo sự giảm trương lực cơ, tình trạng kém vận động và những thay đổi thoái hóa ở hệ mạch [38] Kết quả nghiên cứu ECHOES cũng cho thấy tỷ lệ mắc rung nhĩ tăng theo tuổi từ 0,2

% ở nhóm tuổi 45 – 54 lên 8,0% ở đối tượng trên 75 tuổi [25] Trong nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh nhân ở độ tuổi trên 40 chiếm tỷ lệ cao Kết quả tương tự cũng được ghi nhận ở nghiên cứu của Nguyễn Thu Hằng và Lương Thị Minh Hiền trước đó [9] Như vậy, có thể thấy rằng, tuổi trên 40 là một yếu tố nguy cơ với các

bệnh tim mạch cần sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K

Nữ giới có tỷ lệ sử dụng AVK cao hơn nam giới Độ tuổi 40 – 60 ở cả hai giới đều chiếm tỷ lệ cao nhất, đặc biệt là ở nữ Đây là độ tuổi hậu thai sản và mãn kinh Nguy cơ huyết khối tăng cao trong thời kỳ hậu thai sản Ngoài ra, ở phụ nữ đã mãn kinh, sử dụng liệu pháp hormone thay thế làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch lên từ 2 đến 4 lần [28]

3.1.2 Thời gian sử dụng AVK

Thời gian dùng thuốc trung bình của mỗi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là: 12,6 ± 7,5 ngày Trong đó, bệnh nhân có thời gian dùng dài nhất là 41 ngày, bệnh nhân có thời gian sử dụng ngắn nhất là 3 ngày

3.1.3 Đặc điểm bệnh lý của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu