3.2.4.1. Giám sát INR
Giám sát INR trƣớc liều đầu tiên
Bảng 3.9. Tỷ lệ kiểm tra INR trước liều đầu tiên
Số lượng BN Tỷ lệ (%)
Có kiểm tra 86 100
Không kiểm tra 0 0
Tổng 86 100
Nhận xét:
Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu đều được kiểm tra INR trước khi được sử dụng AVK. Việc kiểm tra INR trước khi dùng AVK có vai trò quan trọng trong việc đánh giá tình trạng đông máu của bệnh nhân và định hướng cho bác sĩ đưa ra mức liều dùng phù hợp trên từng bệnh nhân.
Giám sát INR trong quá trình điều trị
33
- Khoảng cách trung bình giữa hai lần xét nghiệm INR: 3,3 ± 2,5 ngày
Theo khuyến cáo của ACCP 2008, những bệnh nhân nhập viện nên được làm xét nghiệm INR hàng ngày sau 2 – 3 liều dùng đầu tiên cho đến khi INR ổn định ít nhất hai ngày liên tiếp; sau đó thực hiện 2 – 3 lần/tuần hoặc ít hơn phụ thuộc vào mức độ ổn định INR của bệnh nhân [18]. Trong trường hợp hiệu chỉnh liều, cần kiểm tra INR hàng ngày sau đó cho đến khi đạt INR ổn định. Tần suất kiểm tra INR còn phụ thuộc vào đặc điểm của từng bệnh nhân, các bệnh mắc kèm, sự thay đổi trong chế độ ăn uống và liều dùng thuốc. Thời gian trung bình giữa các lần đo INR liên tiếp của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 3,3 ± 2,5 ngày, tương đương 2 – 3 lần/tuần, khoảng cách này áp dụng cho các bệnh nhân có INR ổn định. Trong quá trình nghiên cứu chúng tôi cũng ghi nhận có 31/86 bệnh nhân (36,1%) được thực hiện xét nghiệm INR vào hai hoặc ba ngày liên tiếp, những lần xét nghiệm này được thực hiện khi có INR tăng cao (> 4). Các lượt xét nghiệm INR còn lại được thực hiện với khoảng cách xa hơn. Như vậy, với tần suất 2 – 3 lần/tuần, việc kiểm tra INR trong mẫu nghiên cứu đã được tiến hành thường xuyên, phù hợp với các hướng dẫn trước đó.
3.2.4.2. Hiệu chỉnh liều theo INR
a. Tỷ lệ bệnh nhân có hiệu chỉnh liều
Liều dùng các AVK không cố định mà được hiệu chỉnh liều theo đáp ứng INR của từng bệnh nhân.
Bảng 3.10. Tỷ lệ hiệu chỉnh liều của các bệnh nhân
Số lần hiệu chỉnh Số lượng BN Tỷ lệ (%) 0 38 44,2 1 35 40,7 2 10 11,7 3 2 2,3 5 1 1,1 Tổng 86 100
34 Tổng số lượt hiệu chỉnh thuốc: 66
Nhận xét:
Số bệnh nhân có hiệu chỉnh liều thuốc chống đông chiếm tỷ lệ lớn, trong đó phần lớn các bệnh nhân có một lần điều chỉnh liều AVK (40,7%), 11,7% số bệnh nhân trải qua hai lần điều chỉnh liều chống đông. Tỷ lệ bệnh nhân có ba lần điều chỉnh liều chống đông là 2,3%. Trong mẫu nghiên cứu, chỉ có một bệnh nhân phải năm lần hiệu chỉnh liều dùng chống đông.
b. Tỷ lệ hiệu chỉnh liều theo INR
Bảng 3.11. Tỷ lệ hiệu chỉnh liều phân bổ theo các khoảng INR
Khoảng INR
INR < 2 3 < INR < 5 INR ≥ 5 Số lượt INR Tỷ lệ (%) Số lượt INR Tỷ lệ (%) Số lượt INR Tỷ lệ (%) Hiệu chỉnh liều 42 18,4 13 38,2 11 100 Không hiệu chỉnh 186 81,6 21 61,8 0 0 Tổng 228 100,0 34 100,0 11 100,0 Nhận xét:
Tỷ lệ hiệu chỉnh liều với INR < 2 thấp; 81,6% số lượt INR < 2 không được hiệu chỉnh. Theo khuyến cáo ACCP 2008, với INR dưới mục tiêu điều trị nhưng nhỏ hơn không quá 0,5 so với giá trị INR mục tiêu có thể không cần hiệu chỉnh liều mà căn cứ vào đáp ứng INR sau đó của bệnh nhân để xử trí tiếp[18]. Bên cạnh đó, lo ngại về nguy cơ xuất huyết cũng có thể là nguyên nhân không tăng liều đối với các lượt INR này.
Với khoảng 3 < INR < 5, 38,2% lượt INR được hiệu chỉnh, 61,8% tỷ lệ INR không được hiệu chỉnh.
35
Như vậy, việc hiệu chỉnh liều đối với các lượt INR > 5 đã được thực hiện tốt. Tuy nhiên, với khoảng INR < 2 và 3 < INR < 5, hiệu chỉnh liều chưa được thực hiện đầy đủ.
c. Kết quả hiệu chỉnh
Bảng 3.12. Kết quả INR sau hiệu chỉnh
Trước hiệu chỉnh Sau hiệu chỉnh
Khoảng INR
Số lượt INR
INR < 2 2 ≤ INR ≤3 3 ≤ INR ≤5
Số lượt Tỷ lệ (%) Số lượt Tỷ lệ (%) Số lượt Tỷ lệ (%) INR < 2 42 19 45,2 18 42,9 5 11,9 3 < INR <5 13 4 30,8 8 61,5 1 7,7 INR ≥ 5 11 0 0 8 72,7 3 27,3 Tổng 66 23 34 9 Nhận xét:
Với INR < 2, có 42,9% kết quả INR sau hiệu chỉnh đạt khoảng mục tiêu điều trị, 45,2% dưới mục tiêu điều trị và 11,9% INR trên mục tiêu điều trị. Như vậy, kết quả hiệu chỉnh liều với INR < 2 chưa đạt hiệu quả, tỷ lệ INR sau hiệu chỉnh < 2 vẫn ở mức cao. Tại khoa C6, việc hiệu chỉnh liều thường được tiến hành tăng từng nấc 0,5 mg/ngày với acenocoumarol và 1,25 mg/ngày với warfarin, đây có thể là nguyên nhân khiến INR sau hiệu chỉnh vẫn dưới khoảng mục tiêu điều trị.
Với khoảng 3 < INR < 5, 61,5% số lượt INR sau hiệu chỉnh đạt mục tiêu điều trị, 48,5% INR sau hiệu chỉnh không đạt mục tiêu điều trị
Khoảng INR >5, tỷ lệ INR sau hiệu chỉnh đạt mục tiêu điều trị cao (72,7%), 27,3% INR vẫn ở trên khoảng mục tiêu điều trị.
36
3.2.5. Tác dụng phụ của thuốc chống đông kháng vitamin K
Chảy máu là tác dụng phụ nghiêm trọng và thường gặp nhất của các AVK. Kết quả theo dõi tỷ lệ chảy máu của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu như sau:
Bảng 3.13. Tỉ lệ chảy máu khi sử dụng AVK
Mức độ chảy máu Số lƣợng Tỷ lệ (%)
Chảy máu nhẹ (chảy máu chân răng)
2 2,3
Chảy máu nặng 4 4,7
Chảy máu tiêu hóa 2
Chảy máu đƣờng niệu 1
Rong kinh 1
Không chảy máu 80 93,0
Tổng 86 100
Trong mẫu nghiên cứu, 6/86 bệnh nhân (7,0%) gặp chảy máu trong quá trình sử dụng AVK trong đó, hai bệnh nhân có chảy máu nhẹ (2,3%), các trường hợp chảy máu nặng bao gồm: rong kinh, xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết đường niệu chiếm 4,7%. Chúng tôi nhận thấy, chảy máu khi sử dụng AVK xảy ra ở nhiều vị trí khác nhau, tỉ lệ xuất huyết trong quá trình điều trị chống đông cao, cần theo dõi và xử trí kịp thời.
Bàn luận:
Chảy máu là tác dụng phụ thường gặp và nguy hiểm nhất của AVK [3][18]. warfarin nằm trong top 10 thuốc có số lượng tác dụng phụ nghiêm trọng được báo cáo tới FDA trong 10 năm từ 1990 – 2000. Thuốc chống đông cũng xếp hàng đầu trong năm 2003 – 2004 về số ca tử vong do tác dụng phụ của thuốc trong nồng độ điều trị [47]. Chảy máu do thuốc chống đông kháng vitamin K được chia thành hai loại: chảy máu nhẹ (là những chảy máu cần được báo cáo nhưng không cần kiểm tra hay yêu cầu nhập viện), chảy máu nặng (chảy máu đe dọa tính mạng như chảy máu não, xuất huyết tiêu hóa hoặc có yêu cầu truyền máu hay nằm viện theo dõi). Tỉ lệ chảy máu nặng là 1,2 – 7,0%, chảy máu nhẹ 2 – 24% trong các nghiên cứu trước đó
37
[40]. Theo thống kê của EHRA tỷ lệ chảy máu nặng ở những bệnh nhân rung nhĩ có sử dụng AVK dao động trong khoảng 1,3 – 7,2% /năm [32]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân chảy máu nặng là 4,7%; chảy máu nhẹ là 2,3%. Tỷ lệ này phù hợp với kết quả của các nghiên cứu trên.
Cường độ điều trị chống đông (INR) là yếu tố nguy cơ quan trọng của xuất huyết khi dùng AVK [17][37][43]. Theo ACCP, kết quả của nhiều thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy mối quan hệ mật thiết giữa INR và nguy cơ chảy máu, với tỷ lệ xuất huyết ở những bệnh nhân dùng warfarin có INR duy trì 2- 3 ít hơn một nửa so với nhóm bệnh nhân có INR > 3,0 [37]. Nghiên cứu ISCOAT tiến hành phân tích đa biến các yếu tố nguy cơ chảy máu cho thấy, INR ≥ 4,5 là yếu tố nguy cơ độc lập mạnh mẽ với RR = 5,96; CI 95% = 3,68 – 9,67; p = 0,0001[35]. Theo một nghiên cứu khác, kết quả INR trung bình tại thời điểm xảy ra xuất huyết ở nhóm xảy ra biến chứng và nhóm không xảy ra biến chứng lần lượt là 5,9 ± 5,9 và 2,3 ± 0,7 (p < 0,001) [35]. Thực tế trong nghiên cứu của chúng tôi, 5/6 bệnh nhân có chảy máu có INR > 4,0 tại thời điểm xảy ra biến chứng với INR trung bình là 5,6 ± 2,1. Như vậy, INR là yếu tố dự báo mạnh mẽ nguy cơ xuất huyết ở bệnh nhân dùng chống đông bằng AVK. Nguy cơ này tăng nhanh hơn khi INR > 4,0 – 5,0 [35][39]. Tuy nhiên, với các trường hợp chảy máu nặng trong mẫu nghiên cứu, tình trạng chảy máu của bệnh nhân đã xuất hiện trước khi nhập viện. Điều này cho thấy, việc kiểm soát chất lượng chống đông tại nhà chưa được thực hiện tốt. Do đó, cần tăng cường giáo dục bệnh nhân, theo dõi và giám sát INR, hiệu chỉnh liều thuốc chống đông phù hợp để đạt INR trong khoảng mục tiêu điều trị.
Các yếu tố nguy cơ xuất huyết khác là đặc điểm của từng bệnh nhân bao gồm: tuổi, tiền sử xuất huyết, các bệnh mắc kèm (suy thận, thiếu máu hay tăng huyết áp) [43][18][32]. Mối quan hệ giữa tuổi và nguy cơ chảy máu đã được xem xét trong nhiều nghiên cứu. Tiến hành so sánh tỷ lệ xuất huyết ở bệnh nhân rung nhĩ ở bệnh nhân điều trị bằng warfarin và nhóm không điều trị cho thấy; tỷ lệ xuất huyết tăng theo tuổi; chảy máu nội sọ cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân trên 80 (OR= 1,8; CI 95% = 1,1 – 3,1) ở nhóm bệnh nhân dùng warfarin, nhóm không điều
38
trị là (OR =4,7; CI 95% = 2,4 – 9,2) [25].Tiến hành đánh giá 4200 bệnh nhân khác, Torn và cộng sự cho thấy mối quan hệ tương tự giữa tuổi và tỷ lệ chảy máu tăng từ 1,5/100 năm – người ở độ tuổi ≤ 60 lên 4,2/100 năm – người ở độ tuổi ≥ 80[43]. Kết quả một phân tích meta đánh giá sáu thử nghiệm với hơn 1900 bệnh nhân rung nhĩ sử dụng AVK cho thấy, tỉ lệ chảy máu nặng là 1,8/100 người – năm ở nhóm tuổi ≤ 75, và 3,2/100 người – năm ở độ tuổi ≥ 75 [47]. Do đó, đối với những bệnh nhân cao tuổi (≥ 60), ACCP khuyến cáo nên theo dõi cẩn trọng, và thường xuyên hơn để giảm thiểu các tác dụng phụ của thuốc chống đông [18]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tuổi trung bình của các bệnh nhân có chảy máu nặng là 50 ± 5,7, và không có bệnh nhân nào ≥ 60 tuổi.
Việc chẩn đoán và đánh giá xuất huyết ở các bệnh nhân có chảy máu nặng khi dùng thuốc chống đông kháng vitamin K phải hết sức cẩn thận. Khi có xuất huyết (đặc biệt là xuất huyết dạ dày, đường niệu), cần xem xét đến khả năng có những bệnh tiềm ẩn khác [18]. Kết quả nghiên cứu của Coon và Willis cho thấy những bệnh tiềm ẩn khác là nguyên nhân gây chảy máu ở 11% trong 292 bệnh nhân xuất huyết [21]. Thực tế khảo sát của chúng tôi cho thấy, ba trong bốn bệnh nhân có xuất huyết nặng đều có những bệnh tổn thương tiềm ẩn khác, cụ thể, hai bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa có viêm loét dạ dày – tá tràng; một bệnh nhân rong kinh có u xơ tử cung. Việc đánh giá đúng tình trạng những tổn thương tiềm ẩn trên những bệnh nhân có xuất huyết sẽ giúp thầy thuốc định hướng xử trí và điều chỉnh chiến lược chống đông phù hợp.
Ngoài ra, trong quá trình theo dõi chúng tôi cũng ghi nhận thêm những bệnh nhân gặp phải dị ứng nhẹ (nổi ban), rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy) hay đau đầu, chóng mặt. Tuy nhiên, rất khó để xác định nguyên nhân chính xác gây ra những tác dụng phụ này vì thực tế trong quá trình điều trị tại bệnh viện, các bệnh nhân được dùng phối hợp rất nhiều thuốc. Do đó, chúng tôi chỉ xem xét đánh giá đến những trường hợp có chảy máu – tác dụng phụ thường gặp và nghiêm trọng của thuốc chống đông kháng vitamin K.
39
3.2.6. Tƣơng tác của thuốc chống đông kháng vitamin K 3.2.6.1. Phân loại mức độ tƣơng tác
Do quá trình điều trị nội trú, các bệnh nhân có thể được sử dụng đồng thời nhiều thuốc. Tuy nhiên, trong quá trình theo dõi, chúng tôi chỉ khảo sát các tương tác thuốc có liên quan đến thuốc chống đông kháng vitamin K.
Bảng 3.14. Phân loại mức độ tương tác
Mức độ tương tác Số lượng tương tác Tỉ lệ (%)
Mức độ 1 2 1,9
Mức độ 2 88 83,0
Mức độ 3 16 15,1
Mức độ 4 0 0
Tổng 106 100,0
Kết quả khảo sát các cặp tương tác cụ thể theo từng mức độ tương tác như sau:
Bảng 3.15. Tỷ lệ các cặp tương tác thuốc
Mức độ tương tác Cặp tương tác thuốc Số lượng Tỉ lệ (%)
Mức độ 1 Ace – glicazid 2 1,9 Mức độ 2 AVK – paracetamol 35 33,0 AVK – PPI 24 22,6 AVK – Amiodaron 6 5,7 AVK – allopurinol 3 2,8 AVK - KS 13 12,7 AVK – metronidazol 3 2,8 AVK – glucocorticoid 4 3,8 Mức độ 3 AVK – aspirin 5 4,7 AVK – ceftriaxone 11 10,0 Tổng 106 100,0
Ace = Acenocoumarol; PPI = Proton-pump inhibitor; KS = Kháng sinh (Quinolon; Aminosid đường uống; Macrolid)
40
Nhận xét:
Tỉ lệ tương tác thuộc mức độ 2 lớn nhất (80,5%), tương tác thuộc mức độ 3 tương đối cao 16,9%. Đây là hai tương tác cần thận trọng và cân nhắc khi phối hợp thuốc. Tương tác thuộc mức độ 1 chiếm 2,6% và trong mẫu nghiên cứu không có tương tác nào thuộc mức độ 4 (phối hợp nguy hiểm).
Bàn luận:
Trong tổng số tương tác của thuốc kháng vitamin K, số lượng tương tác ở mức độ 2 chiếm tỷ lệ lớn nhất (83%). Các cặp tương tác chiếm tỷ lệ lớn là: AVK – paracetamol; AVK – PPI (esomeprazol; pantoprazol). Các tương tác của AVK với amiodaron, allopurinol, metronidazol, kháng sinh quinolone, macrolid, aminosid đường uống chiếm tỷ lệ ít hơn.
Cặp tương tác AVK – paracetamol chiếm tỷ lệ cao nhất (33,0%) trong số những cặp tương tác thuộc mức độ 2 nói riêng và toàn bộ tương tác nói chung. Kết quả này cũng được ghi nhận trong nghiên cứu của Nguyễn Thu Hằng trước đó [14]. Paracetamol được chỉ định giảm đau do huyết khối tĩnh mạch sâu và các trường hợp đau bởi các nguyên nhân khác. Cơ chế tương tác giữa paracetamol – AVK chưa được biết đến một cách đầy đủ [6][19]. Có thể do paracetamol và các chất chuyển hóa của nó ức chế enzyme VKOR, ảnh hưởng đến chuyển hóa vitamin K trong cơ thể [19]. Theo “Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định”, paracetamol làm tăng tác dụng chống đông của các AVK, phụ thuộc vào liều dùng và thời gian dùng của paracetamol. Tương tác này không có ý nghĩa lâm sàng khi dùng ≤ 6 viên 325 mg/tuần. Trong nghiên cứu của chúng tôi, hầu hết các bệnh nhân có tương tác này đều sử dụng paracetamol quá giới hạn trên, có những bệnh nhân đã sử dụng 6 viên Efferagan codein (paracetamol 500 mg)/ngày. Chảy máu do tương tác này không xuất hiện trên lâm sàng. Tuy nhiên, cần hạn chế kê đơn paracetamol và theo dõi chặt chẽ chỉ số INR (2- 3 lần/tuần), hiệu chỉnh liều phù hợp để tránh nguy cơ xuất huyết.
Cặp tương tác của AVK – PPI cũng chiếm tỷ lệ lớn (22,6%) trong đó phần lớn là tương tác của acenocoumarol – esomeprazole; tương tác acenocoumarol –
41
patoprazol ít gặp hơn. Các PPI được chỉ định để tránh loét dạ dày – tá tràng do việc sử dụng đồng thời nhiều thuốc; dự phòng xuất huyết tiêu hóa do stress trong quá trình nằm viện của bệnh nhân. Theo “Stockley drug interaction”, PPI ức chế chuyển hóa acenocoumarol, tuy nhiên ảnh hưởng ức chế này rất nhỏ và không để lại hậu quả trên lâm sàng. Với warfarin, pantoprazol, lansoprazol không làm thay đổi dược động học cũng như tác dụng chống đông của thuốc này. Esomepazol gây tăng nhẹ nồng độ R – warfarin, không ảnh hưởng đến S – warfarin do đó tác dụng chống