- Mẫn cảm với các dẫn chất coumarin hay các thành phần có trong thuốc - Suy gan nặng
- Nguy cơ chảy máu, mới can thiệp ngoại khoa về thần kinh hoặc mắt hay có khả năng phải mổ lại.
- Tai biến mạch não (trừ trường hợp nghẽn mạch nơi khác) - Suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 20 ml/phút) - Giãn tĩnh mạch thực quản
- Loét dạ dày – tá tràng đang tiến triển
- Phối hợp với các thuốc aspirin liều cao, thuốc chống viêm không steroid nhân pyrazol, mionazol dùng đường toàn thân, âm đạo, phenylbutazon, chloramphenicol [2][3].
1.3.9. Tƣơng tác thuốc
1.3.9.1 Tƣơng tác với thức ăn và đồ uống
Uống rượu: ngộ độc rượu cấp tính làm giảm chuyển hóa thuốc kháng vitamin K gây tăng tác dụng chống đông có thể làm dễ chảy máu. Ngược lại, nghiện rượu sẽ làm tăng chuyển hóa thuốc dẫn đến giảm tác dụng của thuốc [6][18].
Các loại thuốc bổ chứa vitamin K hay thức ăn có nhiều vitamin K như: Bông cải xanh, gan bò hay heo, trà xanh, một số loại thảo dược như Linh Lăng, măng tây, các loại cải… làm giảm tác dụng của thuốc. Mức khuyến cáo hàm lượng vitamin K trong mỗi bữa ăn là 70 – 140 mcg/ngày.
1.3.9.2. Tƣơng tác với các loại thuốc khác [2][3][45].
Các thuốc đối kháng tác dụng của thuốc kháng vitamin K + Giảm hấp thu: cholestyramine.
+ Tăng đào thải: barbiturate, rifampicin, carbamazepine, rượu + Cơ chế chưa rõ: nafcillin, sucralfate
Các thuốc tăng cường tác dụng của kháng vitamin K
+ Ức chế đào thải: phenylbutazone, sulfinpyrazon, disulfiram, metronidazole, cotrimoxazol, cimetidine, amiodarone.
19
+ Tăng cường tác dụng chống đông (không ảnh hưởng đến nồng độ kháng vitamin K huyết tương): cephalosporin thế hệ 2 – 3, clofibrate, heparin, ancrod.
+ Cơ chế chưa rõ: erythromycin, phenytoin, ketoconazole, fluconazole, isoniazid, quinidine, vitamin E liều cao, propafenone. Các thuốc tăng nguy cơ chảy máu khi phối hợp với kháng vitamin K (dù không có tác dụng chống đông): aspirin, thuốc kháng viêm không steroid, clopidogrel, ticlopidine.
20
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu bao gồm tất cả các bệnh nhân có chỉ định và được sử dụng AVK nằm điều trị nội trú tại khoa C6 Viện Tim Mạch Quốc gia. Tất cả các bệnh nhân này được lấy theo trình tự thời gian từ ngày 20/12/2013 đến ngày 31/03/2014.
Tiêu chuẩn lựa chọn
Tất cả các bệnh nhân có sử dụng AVK nằm điều trị nội trú tại khoa C6 Viện Tim mạch Quốc gia từ 20/12/2013 đến 31/03/2014.
Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân đang điều trị tại khoa C6 nhưng trong quá trình điều trị lại chuyển viện hay chuyển khoa khác.
Bệnh nhân sử dụng AVK ít hơn 3 ngày.
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Tiến cứu mô tả cắt ngang, không can thiệp.
2.2.2. Phƣơng pháp lấy mẫu
Căn cứ vào danh sách bệnh nhân của khoa và bệnh án nằm viện của các bệnh nhân, lấy mẫu theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ nói trên.
2.2.3. Thu thập thông tin
Trong thời gian bệnh nhân điều trị nội trú, thu thập thông tin dựa trên bệnh án của bệnh nhân theo phiếu thu thập số liệu có sẵn (phụ lục).
2.3. Nội dung nghiên cứu
2.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
- Tỷ lệ bệnh nhân phân theo nhóm tuổi: nhóm tuổi < 20, nhóm tuổi nằm trong khoảng 20 – 40, nhóm tuổi nằm trong khoảng 40 – 60, nhóm tuổi > 60.
- Tỷ lệ bệnh nhân theo giới: nam/nữ. - Thời gian sử dụng AVK
21
- Đặc điểm chức năng gan thận của bệnh nhân.
+ Chức năng gan: Phân loại tổn thương gan của bệnh nhân theo mức tăng nồng độ men gan ASAT/ALAT.
+ Chức năng thận:
Dựa vào nồng độ Creatinin của bệnh nhân, theo công thức của Cockroft và Gault để tính hệ số thanh thải Creatinin, phân loại mức độ tổn thương dựa vào hệ số thanh thải Creatinin [1]:
Clcr = ( )
(x 0,85 nếu là nữ) Trong đó: Tuổi tính bằng năm
Thể trọng: cân nặng của bệnh nhân (kg) Cretinin huyết tương bằng mg/dL.
Bảng 2.1. Phân loại mức độ suy thận
Mức độ suy thận Mức lọc cầu thận (mL/phút) Creatinin máu (µmol/L) Creatinin máu (mg/dl) Độ I 60 – 41 < 130 1,5 Độ II 40 – 21 130 – 299 1,5 – 3,4 Độ IIIa 20 -11 300 – 499 3,5 – 5,9 Độ IIIb 10 – 5 500 – 900 6,0 – 10,0 Độ IV < 5 > 900 >10,0
2.3.2. Thực trạng sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K
Khảo sát sơ bộ cho thấy tại khoa C6 Viện Tim Mạch Việt Nam có sử dụng hai loại thuốc chống đông kháng vitamin K là: Warfarin, Acenocoumarol (Sintrom). - Liều dùng, cách dùng, đường dùng của từng thuốc nghiên cứu: warfarin, aceocoumarol.
- Giám sát điều trị trong quá trình sử dụng thuốc
+ Tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm INR trước khi dùng AVK. + Khoảng cách giữa hai lần xét nghiệm INR.
22 + Hiệu chỉnh liều theo INR
- Tác dụng không mong muốn: bao gồm chảy máu và các tác dụng phụ khác.
Căn cứ vào tài liệu [18][40][41] để phân loại mức độ chảy máu trên bệnh nhân dùng thuốc đông kháng vitamin K.
+ Chảy máu nặng: khi bệnh nhân gặp một trong những tiêu chí sau: 1. Chảy máu gây tử vong và/hoặc
2. Chảy máu có triệu chứng tại một trong những vị trí sau: nội sọ, kết mạc, sau phúc mạc, ngoài màng tim và/hoặc.
3. Chảy máu được xác định bởi sự giảm nồng độ hemoglobin dưới 20g/L (1,24 mmol/l), hoặc cần phải truyền hai hoặc nhiều hơn đơn vị máu toàn phần hay hồng câu.
+ Chảy máu nhẹ: những chảy máu không yêu cầu kiểm tra hay nhập viện (chảy máu cam hoặc chảy máu chân răng)
- Các tương tác bất lợi trong quá trình sử dụng thuốc. Căn cứ vào tài liệu “Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định”, để phân loại các tương tác thuốc theo từng mức độ:
Mức độ 1: Tương tác cần theo dõi Mức độ 2: Tương tác cần thận trọng Mức độ 3: Cân nhắc nguy cơ/lợi ích Mức độ 4: Phối hợp nguy hiểm
- Kết quả điều trị chống đông của các bệnh nhân trong nghiên cứu được đánh giá theo hai tiêu chí sau:
+Tỷ lệ INR đạt đích trong quá trình điều trị.
+Tỷ lệ bệnh nhân có INR đạt đích trước khi ra viện.
23
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NHẬN XÉT VÀ BÀN LUẬN 3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
3.1.1. Tuổi/Giới
Trong thời gian theo dõi, 86 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được phân chia theo các nhóm tuổi: nhóm tuổi < 20, từ 20 – 40 tuổi, 40 – 60 tuổi và nhóm tuổi > 60. Kết quả phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới được thể hiện trong bảng sau:
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới.
Tuổi Nam Nữ Tổng Số BN Tỉ lệ (%) Số BN Tỉ lệ (%) Số BN Tỉ lệ < 20 2 6,3 0 0 02 2,3 20 – 40 5 15,6 6 11,1 11 12,8 40 – 60 16 50,0 29 53,7 45 52,3 > 60 9 28,1 19 35,2 28 32,6 Tổng 32 100 54 100 86 100 Tuổi TB 54,93±15,43 Nhận xét:
- Nhìn chung, tỉ lệ bệnh nhân sử dụng AVK tăng theo độ tuổi. Nữ giới có tỷ lệ cao hơn nam giới.
- Trong bốn nhóm tuổi, nhóm tuổi 40 – 60 chiếm tỷ lệ cao nhất ở cả hai giới (nam: 50% và nữ: 53,7%). Các bệnh nhân lớn hơn 60 tuổi chiếm tỷ lệ tương đối cao (nam: 28,1%; nữ: 35,2%). Ở độ tuổi nhỏ hơn 20, tỷ lệ bệnh nhân được dùng AVK đều thấp nhất với cả hai giới (nam 6,3%; nữ 0%).
- Tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 54,93 ± 15,43; trong đó bệnh nhân cao tuổi nhất là 85 tuổi; và bệnh nhân nhỏ tuổi nhất là 18 tuổi.
Bàn luận:
Tỷ lệ bệnh nhân có sử dụng AVK nhìn chung tăng theo độ tuổi. Tỷ lệ các bệnh nhân sử dụng AVK nhiều nhất ở độ tuổi trên 40. Hầu hết các bệnh tim mạch ở
24
người già đều có mối liên quan đến huyết khối như là bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ, rung nhĩ, bệnh van tim và huyết khối tĩnh mạch sâu. Nghiên cứu của Anderson và cộng sự đã cho thấy tỷ lệ mắc huyết khối tĩnh mạch tăng theo cấp số nhân với tỷ lệ từ 30/100000 ở 40 tuổi lên 90/100000 ở 60 tuổi, và ở 80 tuổi là 260/100000 [17]. Theo tác giả Richard H White, tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch là dưới 5/100.000 dân ở người dưới 15 tuổi, tăng lên đến 100/100.000 dân ở người trên 40 tuổi, 400/100.000 dân ở người 70 tuổi và ở người trên 80 tuổi tỉ lệ là 500/100.000 dân [37]. Có nhiều ý kiến giải thích tại sao nguy cơ huyết khối lại phụ thuộc vào tuổi. Có ý kiến cho rằng đó là do tình trạng đa bệnh lý phối hợp ở người cao tuổi, kèm theo sự giảm trương lực cơ, tình trạng kém vận động và những thay đổi thoái hóa ở hệ mạch [38]. Kết quả nghiên cứu ECHOES cũng cho thấy tỷ lệ mắc rung nhĩ tăng theo tuổi từ 0,2 % ở nhóm tuổi 45 – 54 lên 8,0% ở đối tượng trên 75 tuổi [25]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh nhân ở độ tuổi trên 40 chiếm tỷ lệ cao. Kết quả tương tự cũng được ghi nhận ở nghiên cứu của Nguyễn Thu Hằng và Lương Thị Minh Hiền trước đó [9]. Như vậy, có thể thấy rằng, tuổi trên 40 là một yếu tố nguy cơ với các bệnh tim mạch cần sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K.
Nữ giới có tỷ lệ sử dụng AVK cao hơn nam giới. Độ tuổi 40 – 60 ở cả hai giới đều chiếm tỷ lệ cao nhất, đặc biệt là ở nữ. Đây là độ tuổi hậu thai sản và mãn kinh. Nguy cơ huyết khối tăng cao trong thời kỳ hậu thai sản. Ngoài ra, ở phụ nữ đã mãn kinh, sử dụng liệu pháp hormone thay thế làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch lên từ 2 đến 4 lần [28].
3.1.2. Thời gian sử dụng AVK
Thời gian dùng thuốc trung bình của mỗi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là: 12,6 ± 7,5 ngày. Trong đó, bệnh nhân có thời gian dùng dài nhất là 41 ngày, bệnh nhân có thời gian sử dụng ngắn nhất là 3 ngày.
25
Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh lý của các bệnh nhân
STT Bệnh lý Số BN Tỉ lệ (%)
1 Huyết khối tĩnh mạch sâu 26 30,3
2 Rung nhĩ 7 8,2
3 Rung nhĩ + THA + Suy tim 5 5,8
4 Rung nhĩ + bệnh van tim 10 11,6
6 Van tim nhân tạo 21 24,4
5 Bệnh van tim 7 8,2
7 Các bệnh lý khác 10 11,5
Tổng 86 100,0
Nhận xét:
Kết quả bảng 3.2 cho thấy: nhóm bệnh lý hay gặp phải sử dụng AVK là huyết khối tĩnh mạch sâu (30,3%), rung nhĩ bao gồm rung nhĩ đơn thuần và rung nhĩ kèm các bệnh tim mạch khác chiếm 25,6%, van tim nhân tạo (24,4%). Nhóm bệnh nhân có bệnh van tim chiếm tỷ lệ nhỏ (8,2%), các bệnh nhân có các bệnh tim mạch khác (nhồi máu cơ tim, bệnh mạch vành, suy tim) chiếm tỷ lệ ít (11,6%).
Như vậy, các nhóm bệnh lý hay sử dụng AVK nhất là huyết khối tĩnh mạch sâu, van tim nhân tạo và rung nhĩ. Lợi ích của AVK trong phòng và điều trị huyết khối ở các bệnh nhân trên đã được khẳng định qua nhiều nghiên cứu, điều trị và dự phòng huyết khối với các bệnh lý trên là cần thiết.
3.1.4. Đặc điểm chức năng gan thận của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 3.1.4.1. Chức năng gan của các bệnh nhân 3.1.4.1. Chức năng gan của các bệnh nhân
Mức độ tổn thương gan của các bệnh nhân được đánh giá bằng mức tăng nồng độ men gan ASAT, ALAT. Kết quả khảo sát chức năng gan của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được thể hiện trong bảng sau:
26
Bảng 3.3. Đặc điểm chức năng gan của bệnh nhân
Mức độ tăng men gan (ASAT, ALAT)
Số BN Tỷ lệ (%)
Men gan bình thường 59 68,6
Men gan tăng nhẹ 24 27,9
Men gan tăng ≥ 3 lần 3 3,5
Tổng 86 100
Nhận xét:
Tỷ lệ bệnh nhân có men gan nằm trong giới hạn bình thường cao nhất với 68,6%. Các bệnh nhân có men gan (ASAT, ALAT) tăng nhẹ chiếm tỷ lệ ít hơn (27,9%). Trong mẫu nghiên cứu có 3 bệnh nhân có men gan tăng ≥ 3 lần (3,5%).
3.1.4.2. Đặc điểm chức năng thận
Bảng 3.4. Đặc điểm chức năng thận của các bệnh nhân
Mức độ suy thận Số BN Tỷ lệ (%) Chức năng thận bình thường 60 69,8 Độ I 15 17,4 Độ II 11 12,8 Độ IIIa 0 0 Độ IIIb 0 0 Độ IV 0 0 Tổng 86 100,0 Nhận xét:
69,8% các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có chức năng thận bình thường. 17,4% bệnh nhân có suy thận độ I và 12,8% các bệnh nhân có suy thận độ II. Không có bệnh nhân nào trong nghiên cứu suy thận giai độ III và IV.
3.2. Thực trạng sử dụng thuốc của bệnh nhân. 3.2.1. Danh mục các AVK đƣợc sử dụng 3.2.1. Danh mục các AVK đƣợc sử dụng
27
Bảng 3.5. Danh mục các AVK được sử dụng
Hoạt chất (Biệt dược) Dạng bào chế - Hàm lượng Số BN Tỉ lệ (%) Acenocoumarol (Sintrom) Viên nén – 4mg 82 95,35 Warfarin (Coumadin) Viên nén – 5mg 4 4,65 Tổng 86 100,0 Nhận xét:
Có hai biệt dược được sử dụng là: Sintrom (Acenocoumarol) và Coumadin (Warfarin), đây đều là các dạng bào chế viên nén rất tiện lợi cho bệnh nhân khi sử dụng. Trong đó, Sintrom được sử dụng nhiều nhất với 82 trường hợp (95,35%), Warfarin rất ít được sử dụng với 4 trường hợp (4,65%).
Tại Viện Tim Mạch Quốc gia, thuốc chống đông máu kháng vitamin K đã được sử dụng hơn 25 năm nay để phòng và điều trị các bệnh huyết khối gây tắc mạch. Thuốc được dùng chủ yếu là acenocoumarol với biệt dược Sintrom và gần đây là warfarin [7]. Điều này có khác với việc sử dụng thuốc chống đông hiện nay trên thế giới khi mà acenocoumarol được sử dụng rất hạn chế do thời gian bán thải ngắn, tác động chống đông máu kém ổn định. Tại Hà Lan, 75% số người dùng thuốc chống đông đường uống là phenprocoumarol, số còn lại là warfarin. Warfarin là thuốc chống đông được sử dụng rộng rãi nhất tại Mỹ [44]. Người ta thống nhất rằng, độ ổn định của thuốc chống đông kháng vitamin K phụ thuộc chủ yếu vào thời gian bán thải của thuốc. Do thời gian bán thải dài (36 – 42 giờ), Warfarin có tác dụng chống đông ổn định hơn acenocoumarol – thuốc có thời gian bán thải ngắn (8 – 11 giờ) [44].
Tại khoa C6, Sintrom vẫn được sử dụng rộng rãi nhất. Điều này có thể do thói quen và kinh nghiệm kê đơn của bác sĩ. Ngoài ra, biệt dược Coumadin (warfarin) có giá thành đắt, hiện nay chưa có nhiều trên thị trường Việt Nam, để
28
thuận tiện cho bệnh nhân khi tìm mua và sử dụng, Sintrom được ưu tiên lựa chọn hơn.
Nghiên cứu của Tạ Mạnh Cường tiến hành so sánh sự ổn định về tác dụng chống đông máu của acenocoumarol và warfarin ở người mang van tim cơ học tại Viện Tim mạch quốc gia cho thấy Warfarin kiểm soát tình trạng chống đông máu ổn định hơn, chỉ số INR ít dao động và sự dao động cũng ở phạm vi hẹp hơn, tần suất thấp hơn so với acenocoumarol. Bệnh nhân dùng chống đông loại warfarin ít phải điều chỉnh liều lượng thuốc hơn so với acenocoumarol [7]. Kết quả tương tự cũng được ghi nhận ở nghiên cứu của Vũ Thùy Liên [11]. Tuy nhiên, việc nên lựa chọn chống đông warfarin hay acenocoumarol cần phải có nhiều nghiên cứu so sánh độ ổn định của hai thuốc này.
3.2.2. Đƣờng dùng, cách dùng
Đường dùng: Tất cả 86 bệnh nhân đều dùng theo đường uống. Cách dùng:
- Acenocoumarol: có 2 cách dùng: uống 1 lần/ngày vào buổi tối và uống 2 lần/ngày (8h sáng và 20h tối) Bảng 3.6. Tỷ lệ 2 cách dùng acenocoumarol Cách dùng Số lượng BN Tỷ lệ (%) Uống 1 lần/ngày 80 97,6 Uống 2 lần/ngày 02 2,4 Tổng 82 100,0
- Warfarin: tất cả 4 bệnh nhân đều được dùng 1 lần/ngày vào buổi tối.
Nhận xét:
- 100% bệnh nhân dùng thuốc chống đông warfarin 1 lần/ngày, vào buổi tối. Nhóm dùng acenocoumarol có 97,6% bệnh nhân dùng 1 lần/ngày, chỉ có 2 bệnh