27
Bảng 3.5. Danh mục các AVK được sử dụng
Hoạt chất (Biệt dược) Dạng bào chế - Hàm lượng Số BN Tỉ lệ (%) Acenocoumarol (Sintrom) Viên nén – 4mg 82 95,35 Warfarin (Coumadin) Viên nén – 5mg 4 4,65 Tổng 86 100,0 Nhận xét:
Có hai biệt dược được sử dụng là: Sintrom (Acenocoumarol) và Coumadin (Warfarin), đây đều là các dạng bào chế viên nén rất tiện lợi cho bệnh nhân khi sử dụng. Trong đó, Sintrom được sử dụng nhiều nhất với 82 trường hợp (95,35%), Warfarin rất ít được sử dụng với 4 trường hợp (4,65%).
Tại Viện Tim Mạch Quốc gia, thuốc chống đông máu kháng vitamin K đã được sử dụng hơn 25 năm nay để phòng và điều trị các bệnh huyết khối gây tắc mạch. Thuốc được dùng chủ yếu là acenocoumarol với biệt dược Sintrom và gần đây là warfarin [7]. Điều này có khác với việc sử dụng thuốc chống đông hiện nay trên thế giới khi mà acenocoumarol được sử dụng rất hạn chế do thời gian bán thải ngắn, tác động chống đông máu kém ổn định. Tại Hà Lan, 75% số người dùng thuốc chống đông đường uống là phenprocoumarol, số còn lại là warfarin. Warfarin là thuốc chống đông được sử dụng rộng rãi nhất tại Mỹ [44]. Người ta thống nhất rằng, độ ổn định của thuốc chống đông kháng vitamin K phụ thuộc chủ yếu vào thời gian bán thải của thuốc. Do thời gian bán thải dài (36 – 42 giờ), Warfarin có tác dụng chống đông ổn định hơn acenocoumarol – thuốc có thời gian bán thải ngắn (8 – 11 giờ) [44].
Tại khoa C6, Sintrom vẫn được sử dụng rộng rãi nhất. Điều này có thể do thói quen và kinh nghiệm kê đơn của bác sĩ. Ngoài ra, biệt dược Coumadin (warfarin) có giá thành đắt, hiện nay chưa có nhiều trên thị trường Việt Nam, để
28
thuận tiện cho bệnh nhân khi tìm mua và sử dụng, Sintrom được ưu tiên lựa chọn hơn.
Nghiên cứu của Tạ Mạnh Cường tiến hành so sánh sự ổn định về tác dụng chống đông máu của acenocoumarol và warfarin ở người mang van tim cơ học tại Viện Tim mạch quốc gia cho thấy Warfarin kiểm soát tình trạng chống đông máu ổn định hơn, chỉ số INR ít dao động và sự dao động cũng ở phạm vi hẹp hơn, tần suất thấp hơn so với acenocoumarol. Bệnh nhân dùng chống đông loại warfarin ít phải điều chỉnh liều lượng thuốc hơn so với acenocoumarol [7]. Kết quả tương tự cũng được ghi nhận ở nghiên cứu của Vũ Thùy Liên [11]. Tuy nhiên, việc nên lựa chọn chống đông warfarin hay acenocoumarol cần phải có nhiều nghiên cứu so sánh độ ổn định của hai thuốc này.
3.2.2. Đƣờng dùng, cách dùng
Đường dùng: Tất cả 86 bệnh nhân đều dùng theo đường uống. Cách dùng:
- Acenocoumarol: có 2 cách dùng: uống 1 lần/ngày vào buổi tối và uống 2 lần/ngày (8h sáng và 20h tối) Bảng 3.6. Tỷ lệ 2 cách dùng acenocoumarol Cách dùng Số lượng BN Tỷ lệ (%) Uống 1 lần/ngày 80 97,6 Uống 2 lần/ngày 02 2,4 Tổng 82 100,0
- Warfarin: tất cả 4 bệnh nhân đều được dùng 1 lần/ngày vào buổi tối.
Nhận xét:
- 100% bệnh nhân dùng thuốc chống đông warfarin 1 lần/ngày, vào buổi tối. Nhóm dùng acenocoumarol có 97,6% bệnh nhân dùng 1 lần/ngày, chỉ có 2 bệnh nhân dùng 2 lần/ngày (sáng-tối). Như vậy, hầu hết các bệnh nhân đều dùng thuốc chống đông theo cách uống 1 lần/ngày vào buổi tối.
29
ACCP 2008[18] khuyến cáo nên sử dụng các thuốc chống đông kháng vitamin K vào một giờ nhất định trong ngày để đảm bảo tính tuân thủ điều trị cho bệnh nhân. Với acenocoumarol, Dược thư quốc gia Việt Nam và nhà sản xuất đều đưa ra hướng dẫn là sử dụng một lần/ngày vào một thời điểm cố định. Việc chia thuốc uống hai lần/ngày, uống vào hai thời điểm sáng, tối hiện chưa được nhắc nhiều trong các tài liệu.
Hai trường hợp sử dụng acenocoumarol 2 lần/ngày đều là những bệnh nhân đã được sử dụng acenocoumarol theo phác đồ này từ trước đó. Acenocoumarol có thời gian bán thải ngắn (8 - 11 giờ), do đó, khoảng cách đưa thuốc là 12 giờ có thể giúp tạo ra dải nồng độ thuốc ổn định trong máu. Tuy nhiên, biệt dược Sintrom có hàm lượng 4mg, với những bệnh nhân dùng liều thấp 1 – 1,5 mg/ngày, việc dùng 2 lần/ngày sẽ gây khó khăn cho bệnh nhân trong việc tuân thủ điều trị. Hiện nay, cách dùng này chưa phổ biến và cũng chưa có đầy đủ nghiên cứu đánh giá hiệu quả của phác đồ dùng như trên.
3.2.3. Liều dùng 3.2.3.1 Liều bắt đầu 3.2.3.1 Liều bắt đầu
Bảng 3.7. Liều dùng ban đầu của các AVK
Acenocoumarol Warfarin
Liều ban đầu (mg)
Số BN Tỷ lệ (%)
Liều ban đầu (mg) Số BN 1 60 73,2 2,5 3 1 xen kẽ 1,5 4 4,9 5 1 1 xen kẽ 2 5 6,1 1,5 4 4,9 2 8 9,8 2 xen kẽ 3 1 1,3 Tổng 82 100,0 4
30
3.2.3.2. Liều duy trì và thời gian dùng thuốc
Dựa vào liều dùng từng ngày của bệnh nhân và số ngày dùng thuốc để tính liều duy trì trung bình của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu. Đồng thời cũng dựa vào số ngày dùng thuốc của từng bệnh nhân để tính thời gian dùng thuốc trung bình.
Bảng 3.8. Liều dùng trung bình của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Nhận xét:
Với Acenocoumarol:
Liều bắt đầu bằng 1mg chiếm tỷ lệ cao nhất (73,2%), các phác đồ dùng liều bắt đầu với 1,5 mg; 2mg; 1,5 xen kẽ 2; 1 xen kẽ 1,5 và 2 xen kẽ 3 chiếm tỷ lệ rất ít (26,8%).
Như vậy, liều đầu tiên 1 mg được sử dụng nhiều nhất trong điều trị chống đông tại Khoa C6.
Liều trung bình của acenocoumarol là 1,47 mg. Liều dùng ban đầu của AVK phụ thuộc vào tình trạng của từng bệnh nhân.
+ Liều bắt đầu thông thường ở người lớn là 2 – 4 mg trong hai ngày đầu tiên. Sau đó kết quả INR sẽ cho phép hiệu chỉnh liều phù hợp.
+ Bệnh nhân cao tuổi, suy gan, thận nặng, suy tim hoặc suy dinh dưỡng liều bắt đầu thường thấp hơn (1- 3 mg) [3][18].
Liều bắt đầu của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu thấp hơn hướng dẫn được ghi trong các tài liệu. Đây có thể là kinh nghiệm kê đơn của các bác sĩ để tránh nguy cơ xuất huyết cho các bệnh nhân, sau đó việc hiệu chỉnh liều sẽ dựa trên kết quả INR.
Với Warfarin:
Thuốc Liều trung bình (mg) Thời gian dùng trung bình (ngày)
Warfarin 2,95 ± 1,02 13 ± 5,03
31
Trong tổng số 4 bệnh nhân được kê đơn warfarin, 3 bệnh nhân được dùng liều bắt đầu với 2,5mg; 1 bệnh nhân dùng liều 5mg. Không có bệnh nhân nào dùng liều bắt đầu 10 mg.
Liều warfarin dùng trung bình của các bệnh nhân là 2,95mg, thời gian dùng trung bình là 13 ± 5,03 ngày.
Liều ban đầu và liều duy trì của warfarin cũng phụ thuộc vào đặc điểm của từng bệnh nhân. ACCP 2008 [18] khuyến cáo:
+ Liều thông thường 5 – 10 mg được sử dụng trong hai ngày đầu tiên, sau đó hiệu chỉnh liều theo INR.
+ Liều 2 – 5 mg được khuyến cáo với những bệnh nhân suy gan, thận, suy dinh dưỡng, có suy tim hoặc sử dụng các thuốc làm tăng nhạy cảm với warfarin.
+ Liều bắt đầu 2 – 3 mg phù hợp cho những bệnh nhân mới trải qua thay van tim nhân tạo.
Cả 4 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều bắt đầu với mức liều warfarin thấp (< 5mg) và liều duy trì sau đó < 5mg. Hiện nay việc sử dụng liều ban đầu 5mg hoặc 10mg vẫn còn nhiều tranh cãi. Nhiều dữ liệu ủng hộ việc sử dụng warfarin ở mức liều thấp ≤ 5mg. Nghiên cứu của Harrison và cộng sự, Crowther và cộng sự [22][29] cho thấy mức liều 5mg cho kết quả kiểm soát INR tốt hơn mức liều 10mg ở những bệnh nhân nhập viện dùng warfarin. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu của Kovaces và cộng sự trên bệnh nhân có huyết khối tĩnh mạch điều trị ngoại trú cho thấy, sử dụng warfarin 10mg có thời gian đạt đích INR nhanh hơn (1,4 ngày) so với mức liều 5mg, mà không khác nhau về tỷ lệ quá liều chống đông [30].
3.2.3.3. Hiệu chỉnh liều
a. Hiệu chỉnh liều theo chức năng gan
Suy gan dẫn đến giảm tổng hợp các yếu tố đông máu, giảm chuyển hóa các AVK dẫn đến tăng nguy cơ xuất huyết. Do đó, điều trị chống đông ở những bệnh nhân này phải thật thận trọng. ACCP 2008 khuyến cáo nên giảm liều dùng ban đầu và liều duy trì ở những bệnh nhân suy gan nặng [18].
32
Trong mẫu nghiên cứu, chỉ có ba bệnh nhân có tăng men gan ≥ 3 lần giá trị bình thường. Cả ba bệnh nhân này đều được dùng với mức liều 1mg/ngày trong suốt thời gian điều trị. Việc áp dụng mức liều thấp acenocoumarol trên những bệnh nhân này là hợp lý, sau đó dựa vào đáp ứng INR của bệnh nhân để hiệu chỉnh liều tiếp theo.
b. Hiệu chỉnh liều theo chức năng thận
Các AVK không yêu cầu hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận nhẹ và vừa. Giảm độ thanh thải thuốc; hoạt động của CYP2C9 – enzyme chính chịu trách nhiệm chuyển hóa các thuốc chống đông ở gan giảm 50% ở các bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối [24] dẫn đến tăng nồng độ các AVK, tăng độc tính cũng như nguy cơ xuất hiện tác dụng phụ. Do đó, các AVK chống chỉ định ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối [1][16].
Kết quả khảo sát của chúng tôi cho thấy, không có bệnh nhân nào suy thận nặng do đó, việc sử dụng các AVK trong mẫu nghiên cứu là hoàn toàn phù hợp với khuyến cáo và hướng dẫn của nhà sản xuất.
3.2.4. Giám sát điều trị 3.2.4.1. Giám sát INR 3.2.4.1. Giám sát INR
Giám sát INR trƣớc liều đầu tiên
Bảng 3.9. Tỷ lệ kiểm tra INR trước liều đầu tiên
Số lượng BN Tỷ lệ (%)
Có kiểm tra 86 100
Không kiểm tra 0 0
Tổng 86 100
Nhận xét:
Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu đều được kiểm tra INR trước khi được sử dụng AVK. Việc kiểm tra INR trước khi dùng AVK có vai trò quan trọng trong việc đánh giá tình trạng đông máu của bệnh nhân và định hướng cho bác sĩ đưa ra mức liều dùng phù hợp trên từng bệnh nhân.
Giám sát INR trong quá trình điều trị
33
- Khoảng cách trung bình giữa hai lần xét nghiệm INR: 3,3 ± 2,5 ngày
Theo khuyến cáo của ACCP 2008, những bệnh nhân nhập viện nên được làm xét nghiệm INR hàng ngày sau 2 – 3 liều dùng đầu tiên cho đến khi INR ổn định ít nhất hai ngày liên tiếp; sau đó thực hiện 2 – 3 lần/tuần hoặc ít hơn phụ thuộc vào mức độ ổn định INR của bệnh nhân [18]. Trong trường hợp hiệu chỉnh liều, cần kiểm tra INR hàng ngày sau đó cho đến khi đạt INR ổn định. Tần suất kiểm tra INR còn phụ thuộc vào đặc điểm của từng bệnh nhân, các bệnh mắc kèm, sự thay đổi trong chế độ ăn uống và liều dùng thuốc. Thời gian trung bình giữa các lần đo INR liên tiếp của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 3,3 ± 2,5 ngày, tương đương 2 – 3 lần/tuần, khoảng cách này áp dụng cho các bệnh nhân có INR ổn định. Trong quá trình nghiên cứu chúng tôi cũng ghi nhận có 31/86 bệnh nhân (36,1%) được thực hiện xét nghiệm INR vào hai hoặc ba ngày liên tiếp, những lần xét nghiệm này được thực hiện khi có INR tăng cao (> 4). Các lượt xét nghiệm INR còn lại được thực hiện với khoảng cách xa hơn. Như vậy, với tần suất 2 – 3 lần/tuần, việc kiểm tra INR trong mẫu nghiên cứu đã được tiến hành thường xuyên, phù hợp với các hướng dẫn trước đó.
3.2.4.2. Hiệu chỉnh liều theo INR
a. Tỷ lệ bệnh nhân có hiệu chỉnh liều
Liều dùng các AVK không cố định mà được hiệu chỉnh liều theo đáp ứng INR của từng bệnh nhân.
Bảng 3.10. Tỷ lệ hiệu chỉnh liều của các bệnh nhân
Số lần hiệu chỉnh Số lượng BN Tỷ lệ (%) 0 38 44,2 1 35 40,7 2 10 11,7 3 2 2,3 5 1 1,1 Tổng 86 100
34 Tổng số lượt hiệu chỉnh thuốc: 66
Nhận xét:
Số bệnh nhân có hiệu chỉnh liều thuốc chống đông chiếm tỷ lệ lớn, trong đó phần lớn các bệnh nhân có một lần điều chỉnh liều AVK (40,7%), 11,7% số bệnh nhân trải qua hai lần điều chỉnh liều chống đông. Tỷ lệ bệnh nhân có ba lần điều chỉnh liều chống đông là 2,3%. Trong mẫu nghiên cứu, chỉ có một bệnh nhân phải năm lần hiệu chỉnh liều dùng chống đông.
b. Tỷ lệ hiệu chỉnh liều theo INR
Bảng 3.11. Tỷ lệ hiệu chỉnh liều phân bổ theo các khoảng INR
Khoảng INR
INR < 2 3 < INR < 5 INR ≥ 5 Số lượt INR Tỷ lệ (%) Số lượt INR Tỷ lệ (%) Số lượt INR Tỷ lệ (%) Hiệu chỉnh liều 42 18,4 13 38,2 11 100 Không hiệu chỉnh 186 81,6 21 61,8 0 0 Tổng 228 100,0 34 100,0 11 100,0 Nhận xét:
Tỷ lệ hiệu chỉnh liều với INR < 2 thấp; 81,6% số lượt INR < 2 không được hiệu chỉnh. Theo khuyến cáo ACCP 2008, với INR dưới mục tiêu điều trị nhưng nhỏ hơn không quá 0,5 so với giá trị INR mục tiêu có thể không cần hiệu chỉnh liều mà căn cứ vào đáp ứng INR sau đó của bệnh nhân để xử trí tiếp[18]. Bên cạnh đó, lo ngại về nguy cơ xuất huyết cũng có thể là nguyên nhân không tăng liều đối với các lượt INR này.
Với khoảng 3 < INR < 5, 38,2% lượt INR được hiệu chỉnh, 61,8% tỷ lệ INR không được hiệu chỉnh.
35
Như vậy, việc hiệu chỉnh liều đối với các lượt INR > 5 đã được thực hiện tốt. Tuy nhiên, với khoảng INR < 2 và 3 < INR < 5, hiệu chỉnh liều chưa được thực hiện đầy đủ.
c. Kết quả hiệu chỉnh
Bảng 3.12. Kết quả INR sau hiệu chỉnh
Trước hiệu chỉnh Sau hiệu chỉnh
Khoảng INR
Số lượt INR
INR < 2 2 ≤ INR ≤3 3 ≤ INR ≤5
Số lượt Tỷ lệ (%) Số lượt Tỷ lệ (%) Số lượt Tỷ lệ (%) INR < 2 42 19 45,2 18 42,9 5 11,9 3 < INR <5 13 4 30,8 8 61,5 1 7,7 INR ≥ 5 11 0 0 8 72,7 3 27,3 Tổng 66 23 34 9 Nhận xét:
Với INR < 2, có 42,9% kết quả INR sau hiệu chỉnh đạt khoảng mục tiêu điều trị, 45,2% dưới mục tiêu điều trị và 11,9% INR trên mục tiêu điều trị. Như vậy, kết quả hiệu chỉnh liều với INR < 2 chưa đạt hiệu quả, tỷ lệ INR sau hiệu chỉnh < 2 vẫn ở mức cao. Tại khoa C6, việc hiệu chỉnh liều thường được tiến hành tăng từng nấc 0,5 mg/ngày với acenocoumarol và 1,25 mg/ngày với warfarin, đây có thể là nguyên nhân khiến INR sau hiệu chỉnh vẫn dưới khoảng mục tiêu điều trị.
Với khoảng 3 < INR < 5, 61,5% số lượt INR sau hiệu chỉnh đạt mục tiêu điều trị, 48,5% INR sau hiệu chỉnh không đạt mục tiêu điều trị
Khoảng INR >5, tỷ lệ INR sau hiệu chỉnh đạt mục tiêu điều trị cao (72,7%), 27,3% INR vẫn ở trên khoảng mục tiêu điều trị.
36
3.2.5. Tác dụng phụ của thuốc chống đông kháng vitamin K
Chảy máu là tác dụng phụ nghiêm trọng và thường gặp nhất của các AVK. Kết quả theo dõi tỷ lệ chảy máu của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu như sau:
Bảng 3.13. Tỉ lệ chảy máu khi sử dụng AVK
Mức độ chảy máu Số lƣợng Tỷ lệ (%)
Chảy máu nhẹ (chảy máu chân răng)
2 2,3
Chảy máu nặng 4 4,7
Chảy máu tiêu hóa 2
Chảy máu đƣờng niệu 1
Rong kinh 1
Không chảy máu 80 93,0
Tổng 86 100
Trong mẫu nghiên cứu, 6/86 bệnh nhân (7,0%) gặp chảy máu trong quá trình sử dụng AVK trong đó, hai bệnh nhân có chảy máu nhẹ (2,3%), các trường hợp chảy máu nặng bao gồm: rong kinh, xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết đường niệu chiếm 4,7%. Chúng tôi nhận thấy, chảy máu khi sử dụng AVK xảy ra ở nhiều vị trí khác nhau, tỉ lệ xuất huyết trong quá trình điều trị chống đông cao, cần theo dõi và xử trí kịp thời.
Bàn luận:
Chảy máu là tác dụng phụ thường gặp và nguy hiểm nhất của AVK [3][18].