Nghiên cứu bào chế thuốc đạn promethazin hydroclorid

 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CẨM NHUNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC ĐẠN PROMETHAZIN HYDROCLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013  BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CẨM NHUNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC ĐẠN PROMETHAZIN HYDROCLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. TS. Vũ Thị Thu Giang 2. DS. Vũ Ngọc Mai Nơi thực hiện: Bộ môn bào chế HÀ NỘI – 2013    LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới: TS. Vũ Thị Thu Giang DS. Vũ Ngọc Mai là những người đã dìu dắt tôi từ những ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, cũng là người trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Nhân đây, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Bào chế đã nhiệt tình giúp đỡ, hỗ trợ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình làm thực nghiệm tại bộ môn. Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ nhân viên trường đại học Dược Hà Nội – những người đã dạy bảo và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại đây. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, anh ch ị em đã dành cho tôi sự giúp đỡ và động viên quí báu trong suốt thời gian qua. Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2013 Sinh viên Nguyễn Thị Cẩm Nhung  MỤC LỤC Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ PHẦN I. TỔNG QUAN 1 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ PROMETHAZIN HYDROCLORID 1 1.1.1. Cấu trúc hóa học 1 1.1.2. Tính chất 1 1.1.3. Phương pháp định tính, định lượng 3 1.1.4. Đặc điểm dược động học 4 1.1.5. Đặc điểm dược lực học 5 1.1.6. Chỉ định 5 1.1.7. Chống chỉ định 5 1.1.8. Một số dạng bào chế của promethazin hydroclorid 6 1.2. MỘT SỒ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN HẤP THU DƯỢC CHẤT Ở TRỰC TRÀNG 6 1.2.1. Kiểm soát giải phóng dược chất 6 1.2.2. Sử dụng hệ kết dính sinh học 8 1.2.3. Sử dụng các chất làm tăng hấp thu 9 1.3. MỘT SỐ BIỆN PHÁP LÀM TĂNG ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA PROMETHAZIN HYDROCLORID TRONG CÁC DẠNG BÀO CHẾ… 14 PHẦN II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1. Nguyên liệu 17 2.2. Thiết bị 17 2.3. Nội dung thực nghiệm 18  2.4. Phương pháp thực nghiệm 18 2.4.1. Phương pháp bào chế 18 2.4.2. Phương pháp đánh giá các tiêu chuẩn chất lượng 19 2.4.3. Đánh giá độ ổn định của thuốc đạn bào chế 23 PHẦN III. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1. Xây dựng đường chuẩn định lượng promethazin hydroclorid trong môi trường đệm phosphat pH 7,4 24 3.2. Thẩm định phương pháp định lượng promethazin hydroclorid bằng phương pháp HPLC 26 3.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược thuốc đạn đến khả năng giải phóng promethazin hydroclorid từ thuốc đạn 29 3.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất chống oxy hóa đến độ ổn định của thuốc đạn promethazin hydroclorid 32 3.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất diện hoạt đến khả năng giải phóng promethazin hydroclorid từ thuốc đạn bào ch ế 34 3.6. Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược điều chỉnh pH đến khả năng giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn 42 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC  DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP Dược điển Anh CDH Chất diện hoạt COXH Chống oxy hóa CT Công thức CyD Cyclodextrin DC Dược chất dd Dung dịch HPLC High performance liquid chromatography (Sắc kí lỏng hiệu năng cao) PEG Polyethylen glycol pp Phương pháp PMZ.HCl Promethazin hydroclorid RSD Độ lệch chuẩn tương đối SD Độ lệch chuẩn TCCS Tiêu chuẩn cơ sở TKHH Tinh khiết hóa học TKTƯ Thần kinh trung ương UV Ultraviolet (Tia tử ngoại) USP Dược điển Mỹ  DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Độ tan của PMZ.HCl trong các môi trường pH khác nhau 2 Bảng 1.2: Một số điều kiện định lượng PMZ.HCl bằng phương pháp HPLC 4 Bảng 1.3: Một số dạng bào chế của PMZ.HCl có trên thị trường Việt Nam 6 Bảng 1.4: Các nhóm chất làm tăng hấp thu DC từ thuốc đặt 9 Bảng 1.5: Một số chế phẩm PMZ.HCl có chứa các chất chống oxy hóa 15 Bảng 2.1: Một số nguyên liệu dùng trong nghiên cứu 17 Bảng 3.1: Độ h ấp thụ quang của dung dịch PMZ.HCl ở các nồng độ khác nhau 24 Bảng 3.2: Kết quả mật độ quang của dung dịch thử chứa DC và dd placebo trong môi trường đệm pH 7,4 tại bước sóng 249 nm. 25 Bảng 3.3: Bảng kết quả kiểm tra tính thích hợp của hệ thống sắc ký 26 Bảng 3.4: Mối tương quan giữa nồng độ PMZ.HCl với diện tích pic 27 Bảng 3.5: Kết quả kiểm tra độ lặp lại của phương pháp sắ c ký 28 Bảng 3.6: Bảng kết quả kiểm tra độ đúng của phương pháp sắc ký 29 Bảng 3.7: Công thức thuốc đạn PMZ.HCl với tá dược tính theo 1 viên 29 Bảng 3.8: Tỷ lệ PMZ.HCl giải phóng ra khỏi tá dược thuốc đạn 30 Bảng 3.9: Ảnh hưởng của các chất oxy hoá đến độ ổn định của thuốc đạn promethazin hydroclorid khi đun cách thủy ở 60°C 32 Bảng 3.10: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm Tween 80 34 Bảng 3.11: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm Span 80 35 Bảng 3.12: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm Cremophor EL 37 Bảng 3.13: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm Cremophor RH 40. 38 Bảng 3.14: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm poloxamer 407 39 Bảng 3.15: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm acid citric 42 Bảng 3.16: Đánh giá độ ổn định của thuốc đạn promethazin hydroclorid ở điều kiện khắc nghiệt……………………………………………… 44  DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1: Các hợp chất phân hủy của promethazin……………………. 3 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng độ PMZ.HCl trong môi trường đệm pH 7,4 24 Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của diện tích pic vào nồng độ promethazin hydroclorid trong môi trường đệm pH 7 27 Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl ra khỏi tá dược thuốc đạn 30 Hình 3.4: Độ giảm hàm lượng DC sau khi đun cách thủy ở 60°C sau 6 giờ 33 Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm Tween 80 35 Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm Span 80 36 Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm Cremophor EL 37 Hình 3.8: Đồ thị biểu diễn t ốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm Cremophor RH 40 38 Hình 3.9: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm poloxamer 407 40 Hình 3.10: Biểu đồ so sánh mức độ giải phóng promethazin hydroclorid ra khỏi thuốc đạn khi sử dụng một số CDH khác nhau với tỉ lệ 2% 41 Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm acid citric 43  ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc đạn là dạng thuốc có lịch sử lâu đời, từ 500 năm trước công nguyên. Hiện nay, dạng thuốc này được sử dụng ngày càng phổ biến trên toàn thế giới. Thuốc đạn có nhiều ưu điểm và triển vọng có thể thay thế cho dạng thuốc uống trong các trường hợp như dược chất có mùi vị khó chịu, gây kích ứng đường tiêu hóa, dễ gây nôn khi uống, dược chất bị phá hủy ở đường tiêu hóa hoặc bị chuyển hóa nhanh ở gan. Ngoài ra dạng thuốc này còn hữu ích cho các đối tượng bệnh nhân là trẻ em, phụ nữ có thai, người già, người bị hôn mê… Promethazin hydroclorid có tác dụng kháng histamin và an thần mạnh, có sinh khả dụng thấp khi dùng đường uống do bị chuyển hóa qua gan lần đầu cao, được dùng để chữa triệu chứng hoặc đề phòng các phản ứng quá mẫn, phòng và điều trị say tàu xe, an thần và chống nôn trong ngoại khoa và sản khoa. Tuy promethazin hydroclorid tan tố t trong nước, độ tan thay đổi nhiều theo pH môi trường, nhưng lại có tính thấm kém, đồng thời kém ổn định về mặt hóa học, dễ bị oxy hóa. Với mong muốn làm phong phú thêm dạng thuốc, giúp những bệnh nhân gặp khó khăn trong việc uống thuốc dễ dàng dùng thuốc hơn, và làm tăng sinh khả dụng của thuốc, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế thuốc đạn promethazin hydroclorid” với mục tiêu: Bào chế được thuốc đạn promethazin hydroclorid 25mg. Để thực hiện được mục tiêu đề ra, đề tài bao gồm các nội dung cơ bản sau:  Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược PEG và Suppocire, một số chất diện hoạt, tá dược điều chỉnh pH đến khả năng giải phóng promethazin hydroclorid từ thuốc đạn.  Nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất chống oxy hóa đến độ ổn định của thuốc đạn promethazin hydroclorid. 1  PHẦN I. TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ PROMETHAZIN HYDROCLORID 1.1.1. Cấu trúc hóa học - Tên chung quốc tế: Promethazin hydrochlorid - Công thức hóa học: C 17 H 20 N 2 S.HCl ptl: 320,89 - Tên khoa học: 10-(2-dimethylaminopropyl) phenothiazin hydroclorid hoặc 10-(2-dimethylamino-2-methylethyl) phenothiazin hydroclorid hoặc N-(2’-dimethylamino-2’-methyl) ethyl phenothiazin hydroclorid 1.1.2. Tính chất Promethazin hydroclorid (PMZ.HCl) là dạng bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, không mùi, vị đắng và tê lưỡi. Rất nhạy với tác dụng của ánh sáng, bị ẩm hoặc để lâu sẽ đổi màu dần sang màu xanh lơ. Nóng chảy ở 230 – 232 ⁰C. Rất dễ tan trong nước; tan trong alcol, chloroform; không tan trong ether, aceton, ethylacetat. Dung dịch 10% trong nước có pH 5,3 [4]. Promethazin hydroclorid tan tốt trong nước nhưng lại có tính thấm kém, được xếp vào nhóm III trong hệ thống phân loại sinh dược học [22]. Độ tan của promethazin hydroclorid phụ thuộc nhiều vào pH môi trường [43]. Theo bảng 1.1, tại pH 5,24 độ tan của dược chất là 65,79 g/100ml; nhưng ở pH 6,99 độ tan của promethazin hydroclorid chỉ còn 0,224 g/100ml, giảm gần 300 lần so với ở pH 5,24. Khi tăng pH, độ tan của dược chất càng giảm, ở pH 8,85 độ tan của dược chất là 0,0066 g/100ml, chỉ bằng 1/10000 độ tan của promethazin hydroclorid ở pH 5,25. [...]... lượng promethazin hydroclorid trong thuốc đạn bằng phương pháp đo quang và phương pháp HPLC  Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược PEG, Suppocire và một số chất diện hoạt, chất điều chỉnh pH đến khả năng giải phóng dược chất  Nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất chống oxy hóa đến độ ổn định của thuốc đạn promethazin hydroclorid 2.4 Phương pháp thực nghiệm 2.4.1 Phương pháp bào chế Các mẫu thuốc đạn đều... đạn đều được bào chế theo phương pháp đun chảy đổ khuôn, mỗi viên thuốc chứa 25mg promethazin hydrochorid, sử dụng khuôn thuốc đạn 1g Tiến hành bào chế thuốc đạn theo các bước sau: - Chuẩn bị khuôn: rửa sạch, sấy khô, làm trơn khuôn bằng dầu parafin với thuốc đạn sử dụng tá dược PEG, với thuốc đạn sử dụng tá dược Suppocire thì làm trơn khuôn bằng dung dịch xà phòng trong cồn - Nghiền promethazin hydrochorid,... viên thuốc đạn (mg) mtb: Khối lượng trung bình viên mc: Khối lượng mẫu thử 2.4.3 Đánh giá độ ổn định của thuốc đạn bào chế Tiêu chí đánh giá: Hàm lượng promethazin hydroclorid còn lại trong thuốc đạn Bố trí thí nghiệm: Độ ổn định của thuốc đạn được đánh giá vào các thời điểm và điều kiện sau: + Ban đầu: ngay sau khi bào chế + Sau khi đun cách thủy ở nhiệt độ 600C trong vòng 6 giờ Xác định hàm lượng promethazin. .. vậy trên thị trường Việt Nam chưa có dạng thuốc đạn chứa promethazin hydroclorid, mặc dù trong dược điển Mỹ đã có chuyên luận về thuốc đạn promethazin hydroclorid [42] 1.2 MỘT SỒ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN HẤP THU DƯỢC CHẤT Ở TRỰC TRÀNG 1.2.1 Kiểm soát giải phóng dược chất Biện pháp kiểm soát giải phóng dược chất được ứng dụng nhiều trong các nghiên cứu bào chế thuốc đạn là kéo dài quá trình giải phóng dược... tương của thuốc trong thời gian lâu hơn Adegboye và cộng sự [8] đã nghiên cứu ảnh hưởng của các tá dược khác nhau như Tween 80, natri salicylat và methylcellulose đối với tính chất và sự giải phóng metronidazol từ thuốc đạn đã kết luận: Tween 80 và natri salicylat có thể được sử dụng để bào chế thuốc đạn giải phóng nhanh còn methylcellulose (MC) có thể được sử dụng làm tá dược để bào chế thuốc đạn metronidazol... sử dụng để điều trị bệnh mạn tính Các nghiên cứu gần đây cho thấy để bào chế thuốc đạn tác dụng kéo dài hầu hết các tác giả tập trung vào hai hướng nghiên cứu chủ yếu: 7   - Sử dụng các tá dược béo có nhiệt độ nóng chảy cao: các tá dược này có thể kéo dài thời gian giải phóng dược chất theo cơ chế làm tăng độ nhớt và nhiệt độ nóng chảy của thuốc đạn, dẫn đến thuốc đạn sẽ chảy lỏng từ từ ở thân nhiệt,... với promethazin 6   1.1.8 Một số dạng bào chế của promethazin hydroclorid Bảng 1.3: Một số dạng bào chế của PMZ.HCl có trên thị trường Việt Nam [47] STT 1 Tên chế phẩm Phenergan 0,1% Dạng bào chế Siro thuốc Promethazin 125mg 2 Phenergan 2% 10g Hàm lượng, nồng độ 100mg/100ml 125mg/100ml Kem bôi da 2% (kl/kl) Dung dịch uống 100mg/100ml Promethazin 2% 3 Promethazin 0,1% Domesim 100mg/100ml 4 Pipolphen... làm thuốc an thần và chống nôn trong ngoại khoa và sản khoa Promethazin hydroclorid dùng như một thuốc tiền mê, thường kết hợp với pethidin hydroclorid Phòng và điều trị say tàu xe 1.1.7 Chống chỉ định [5] - Người bệnh trong trạng thái hôn mê - Người bệnh đang dùng các thuốc ức chế hệ TKTƯ với liều lớn - Người bệnh đã được xác định là đặc ứng hoặc mẫn cảm với promethazin 6   1.1.8 Một số dạng bào chế. .. từ thuốc đặt phụ thuộc vào hệ tá dược thuốc đạn (tá dược thân nước hoặc tá dược béo), tính chất lý hóa của phức hợp và các chất điều chỉnh hấp thu khác như các polyme Với các dược chất sơ nước, Cyd làm tăng giải phóng dược chất từ tá dược và tăng độ tan của dược chất trong niêm dịch trực tràng do đó làm tăng hấp thu dược chất [38] Nguyễn Thị Thúy Hằng [7] nghiên cứu bào chế thuốc đạn furosemid Khi nghiên. .. Nam IV) [2] 2.4.2.3 Phương pháp thử độ rã thuốc đạn Tiến hành theo chuyên luận “Phép thử độ rã của thuốc đạn và thuốc trứng” (Phụ lục 11.5 – Dược điển Việt Nam IV) Qui định: Thời gian rã của thuốc đạn chế với tá dược béo phải nhỏ hơn 30 phút, với tá dược thân nước phải nhỏ hơn 60 phút [2] 20   2.4.2.4 Phương pháp xác định khả năng giải phóng hoạt chất từ thuốc đạn Tiến hành theo phương pháp khuếch tán . tá dược thuốc đạn đến khả năng giải phóng promethazin hydroclorid từ thuốc đạn 29 3.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất chống oxy hóa đến độ ổn định của thuốc đạn promethazin hydroclorid. dạng thuốc, giúp những bệnh nhân gặp khó khăn trong việc uống thuốc dễ dàng dùng thuốc hơn, và làm tăng sinh khả dụng của thuốc, chúng tôi thực hiện đề tài Nghiên cứu bào chế thuốc đạn promethazin. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC ĐẠN PROMETHAZIN HYDROCLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013  BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CẨM NHUNG NGHIÊN CỨU