Nghiên cứu bào chế thuốc đạn natri diclofenac

Vôi mong muôn làm phong phü thêm dang thuôc, giüp nhung bênh nhân gâp khô khân trong viêc uông thuôc dê dàng dùng thuôc hon, và làm tâng SKD cüa thuôc, chüng tôi thuc hiên dê tài “Nghiên

DAT VAN DE 1

PHANI : TÔNG QUAN 2

1.1 MOT SO VAN DE VE NATRI DICLOFENAC 2

1.1.1 Câu truc hoâ h oc 2

1.1.2 Tfnh chat 2

1.1.3 Phuong phâp dinh luçmg NaD 3

1.1.4 Dang thuoc và mot so ché pham 3

1.1.5 Tac dung và ca ché 4

1.2 MOT SO YÊU TÔ ÂNH HUÔNG DÊN SINH KHÂ DUNG THUOC DAN 5

1.2.1 Ânh huông cüa duoc châ't 5

1.2.2 Ânh huông cûa ta diroc 6

1.2.3 Ânh huông cüa chat diên hoat 7

1.2.4 Ânh huông cûa HPTR 8

1.2.5 Mot so huông nghiên curu cài thiên dô hoà tan, sinh khà dung 10

1.3 MOT SO CÔNG TRÏNH NGHIÊN CÜU VE THUOC DAN VÀ NATRI DICLOFENAC 12

1.3.1 Mot sô công trinh nghiên ciîu vê thuoc dan 12

1.3.2 Mot sô công trinh nghiên ciru vè NaD 14

PHAN II: THlTC NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ 16

2.1 NGUYÊN LIEU THIÊT BI, NÔI DUNG VÀ PHUONG PHÂP NGHIÊN CÜU 16

2.1.1 Nguyên lieu 16

MUC LUC

2.1.2 May và thiet b i 16

2.1.3 Nôi dung thuc nghiêm 17

2.1.4 Phuong phâp thuc nghiêm 17

2.2 KÊT QUÂ THUC NGHIÊM VÀ NHÂN XÉT 21

2.2.1 Xây dung duông chuân biëu thi moi tuong quan giûa nông dô NaD và mât dô quang 21

2.2.2 Nghiên cûu ânh huông cüa tî le tâ duoc tôi khâ nàng giâi phông NaD tùr thuoc dan 23

2.2.3 Nghiên cüru ânh huông cüa CDH, giâ tri HLB dén khâ nàng giâi phông NaD tù thuoc dan 25

2.2.4 Üng dung HPTR trong bào ché thuoc dan NaD 32

PHAN III: KÊT LUÂN VÀ DE XUÂT 39

3.1 KÊT LUÂN 39

3.2 DE XUAT 40 TÀI LIEU THAM KHÂO

PHU LUC

CHÜ GIÂI CHÜ VIÉT TÂT

AUC : Area under the curve (Diên tfch dirai diràng cong)

CMC : Critical micellization concentration (Nông dô micel toi han)

DDVNIII : Duoc diën Viêt Nam III

GC-MS : Gas chromatography-Mas Spectroscopy (Sâc ki khoi pho)HPLC : High Peformance Liquid Chromatography

(Sâc kf long hiêu nàng cao)HPTLC : High Peformance Thin layer Chromatography

(Sâc kf lôp mông hiêu nâng cao)HPTR : Hê phân tan rân

HP-^-cyd : Hydroxypropyl-|3-cyclodextrin

NaD : Natri diclofenac

PEG : Polyethylen glycol

PVP-PVA : Polyvinyl pyrolidon-polyvinylacetat copolymer

SKD : Sinh khâ dung

USP : The United States Pharmacopoeia

DANH MUC BÂNG

1.2 Mot sô' biêt duoc chrïa NaD luu hành tai Viêt Nam 4

2.1 Mot sô nguyên lieu dùng trong nghiên cüu 16

2.2 Su phu thuôc giûa nông dô và mât dô quang 22

2.4 Công thirc thuôc dan NaD ché vôi ta duoc PEG trnh cho lviên 232.5 Tÿ le NaD giâi phông ra khôi ta duoc thuôc dan (%) 24

2.6 Tÿ le % NaD giâi phông ra khôi ta duoc thuôc dan cô thêm

DANH MUC HÏNH

2.1 Dô thi biëu diên su phu thuôc cüa mât dô quang vào nông dô

2.4 Dô thi biëu diên mire dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi

cô thêm Tween 20

28

2.5 Dô thi biëu diênmü’c dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi

cô thêm Tween 60

28

2.6 Dô thi biëu diên mire dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi

cô thêm Natri lauryl sulfat

29

2.7 Dô thi biëu diên mue dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi

cô thêm Natri deoxycholat

29

2.8 Dô thi biëu diên mire dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi

cô thêm Glycerin monosterat

30

2.9 Dô thi biëu mire dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi cô

thêm acid oleic

30

2.10 Dô thi biëu diên mire dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan khi

cô thêm Cremophor EL

31

2.11 Biëu dô so sânh mut dô giâi phông NaD tù thuôc dan khi cô

2.12 Dô thi biëu diên toc dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan sur

dung PEG trong HPTR

34

2.13 Dô thi biëu diên toc dô giâi phông NaD ra khôi ta dtfçfc thuôc

dan sur dung HP-(3- cyd trong HPTR

35

2.14 Dô thi biëu diên toc dô giâi phông NaD ra khôi thuôc dan sur

dung PVP trong HPTR

37

Do nhüng uu diëm trên nên thuôc dan dâ duoc khai thâc và sü dung ô câc nuôc châu Âu tùf nhüng nàm 1930 và thuôc dan duoc sü dung ngày càng phô bién trên toàn thé gidd Tai Viêt Nam thuôc dan cüng dâ duoc sü dung rông râi tuy nhiên vân dê nghiên cüru bào ché, sân xuâ't thuôc dan vân chua duoc quan tâm nhiêu.

Natri diclofenac (NaD) là hoat chât cô tac dung giâm dau và chông viêm manh, bi chuyën hoâ qua gan làn dau nên SKD qua duông uông chî dat 50%, duoc chî dinh dë giâm dau sau phâu thuât, diêu tri câc bênh mân tmh kéo dài nhu viêm khôp man, thoâi hoâ khôp, viêm da khôp dang thâp thiéu niên

Vôi mong muôn làm phong phü thêm dang thuôc, giüp nhung bênh nhân gâp khô khân trong viêc uông thuôc dê dàng dùng thuôc hon, và làm

tâng SKD cüa thuôc, chüng tôi thuc hiên dê tài “Nghiên cüu bào ché thuoc dan natri diclofenac” vôi mue tiêu: Bào ché duoc thuôc dan natri diclofenac

100 mg cô khâ nâng giâi phông duoc chât tôt Dë thuc hiên duoc mue tiêu dê

ra dê tài bao gôm câc nôi dung co bân sau:

- Nghiên cüu ânh huông cüa ta duoc PEG tôi khâ nàng giâi phông NaD tùr thuôc dan

- Nghiên cüu ânh huông cûa mot sô chât diên hoat tôi khâ nâng giâi phông NaD tù thuôc dan

- Üng dung hê phân tan rân trong bào ché thuôc dan NaD

PHAN I : TONG QUAN

1.1 DAI ClTONG VË NATRI DICLOFENAC

1.1.1 Câu truc hoâ hoc

- Tên quôc té: Diclofenac Sodium [45]

- Công thufc hoâ hoc [45], [7], [9]

"C02Na

C14H1oCl2Na02 Phân tü luong: 318,1

-Tên khoa hoc: Sodium-2-[( 2,6-diclorophenyl) amino] phenyl] acetate

1.1.2 Tmh chat

Tinh thé bot két tinh màu trâng hoâc hoi vàng, dê hüt âm Dê tan trong methanol và ethanol 96°, hoi tan trong nuôc và trong acid bâng, thuc té không tan trong ether [9]

Nhiêt dô nông chây: 283°C- 285°C [45]

Dô tan cüa NaD trong nircfc thay doi theo pH cüa môi trucfng hoa tan, nhiêt dô và dung môi thé hiên trong bâng 1.1 [46]

Bâng 1.1 Dô tan cüa NaD trong nitôc â25°

1.1.3 Phirong phâp dinh ltfçmg NaD

Phircmg phâp quang pho tu ngoai (UV): dung dich NaD cô dô hâ'p thu eue dai tai buée sông À = 283 nm vôi dung môi là methanol, vôi dung môi là nuôc câ't tai buôc sông À, = 275 nm, nên cô thë xâc dinh hàm luçmg NaD trong câc chê' phâm bàng câch do dô hâ'p thu tu ngoai UV [47]

Phuong phâp sac ki long hiêu nàng cao (HPLC) vôi detector UV 254 nm, côt 4,6 mm x 250 mm chüa L7 (Octysilane liên kê't vôi Silica tao hat duông krnh 3-10p,m), pha dông là hôn hçfp dêm phosphate pH 2,5 và metanol vôi tî lê 70/30 [48]

DDVNIH cüng dua ra 2 phuong phâp dinh luçmg natri diclofenac: phuong phâp chuân dô do diên thé, và phuong phâp quang pho tu ngoai (do dô hâp thu

eue dai tai buôc sông X = 282 nm, dung môi ethanol 95%)

Phuong phâp quang pho tuf ngoai nhanh, dê thuc hiên thuân tiên dë dinh luong nhung không âp dung duoc trong truông hop càn dânh giâ dô ôn dinh cûa ché phâm vï sân phâm phân hüy cüa duoc chât vân hâ'p thu tü ngoai Phuong phâp HPLC ton kém, phüc tap nhung phân biêt duoc duoc chât vôi câc châ't phân hüy, cô thë dânh giâ duoc dô tinh khiê't và on dinh

Ngoài ra côn cô phuong phâp khâc nhu: sac kf lôp mông hiêu nàng cao (HPTLC) dùng dë dinh luçmg NaD tü dich sinh hoc do L.G Lala và công su dua ra Trong dô: pha tinh là bân mông Silical Gel 60 F254, pha dông là hôn hop dung môi (toluen:acetone:acid acetic bâng) theo tî lê (80:30:1), giôi han phât hiên LOD = 90 ng, giôi han dinh luong LOP = 120 ng, Rf= 0,58 Chiê't NaD tü huyê't tuong vôi ethylacetat, phât hiên vêt sâc kf bàng dèn UV ô buôc sông 280 nm, do duông kmh vêt chuân và vêt thü tü dô tmh duoc hàm luçmg NaD trong huyê't tuong [34]

1.1.4 Dang thuôc và mot sô' ché pham

NaD duoc bào chê' duôi dang viên nén, thuôc dan, thuôc tiêm, thuôc nhô mât, viên tâc dung kéo dài, dang gel [16]

Bâng 1.2 Mot sobiêt ditofc chûa NaD lim hành tai Viêt Nam

5 Dicloran SR Viên nén bao phim

phông thfch kéo dài

8 Cataflam vViên bao dirông 25 mg Novatis pharma

9 Subsyde-CR Viên phông thfch cô

NaD làm giâm tong hop prostaglandin F2, làm giâm tmh câm thu cüa ngon dây thàn kinh câm giâc vôi câc chât gây dau cüa phân rïng viêm nhir bradykinin, serotonin [6]

NaD ûc ché manh hoat tmh cüa cyclooxygenase, do dô làm giâm manh

su tao thành prostaglandin- là chât trung gian hoâ hoc gây viêm, ngoài ra NaD côn ngàn cân quâ trinh bien doi protein, uc chê' hoâ huông dông bach càu, ûc chê' su di chuyën cüa bach eau tôi o viêm làm giâm viêm [6].

Tâc dung cûa thuôc xuâ't hiên 20- 30 phüt sau khi tiêm bap, 30- 60 phüt sau khi dàt thuôc vào truc tràng, 60- 120 phüt sau khi uô'ng [8]

1.2 MOT SÔ YÉU TÔ ÂNH Hl/ÔNG DÊN SINH KHÂ DUNG THUOC DAN

Su hâp thu duoc chât tü dang thuôc dan là mot quâ trinh phûc tap, phu thuôc vào nhièu yê'u tô' Bao gôm câc yê'u tô' sinh hoc liên quan tôi câ'u tao truc tràng và yê'u tô' duoc hoc liên quan dê'n câu tao, tfnh chât lÿ hoâ cüa duoc chât, tâ duoc, kÿ thuât bào chê', câch dùng Sau dây là mot sô' yê'u tô' vè mât duçfc hoc [2], [5]

1.2.1 Ânh hirông cüa dirçrc chât

- Dô tan cüa duoc chât: dë hâ'p thu qua niêm mac truc tràng duoc chât phâi duoc hoà tan trong niêm dich, cô su tiê'p xüc tô'i da vôi bê mât hâ'p thu Vî vây dô tan cüa duoc chât ânh huông nhiêu dê'n müc dô và toc dô hâ'p thu cüa duoc chât qua niêm mac Vôi cùng mot hoat chât thî dang dê tan trong nuôc

cô mire dô hâ'p thu qua niêm mac truc tràng cao hon han so vôi dang khô tan trong nuôc cüa chüng [5]

- Dân chât khâc nhau cüa cùng mot duoc châ't cüng duoc hâp thu vôi müc dô khâc nhau Vf du: thuôc dan chê' vôi tâ duoc Witepsol H15, nê'u hoat châ't là hydrocortisol thi duoc hâ'p thu khoâng 30%, côn hoat châ't là dân châ't acetyl cûa no thi duoc hâ'p thu 60% [5], [2]

- Müc dô ion hôa: nhüng duoc châ't à trang thâi ft phân ly thi duoc hâ'p

thu nhanh qua niêm mac truc tràng, và nguoc lai nhüng duoc chât phân ly tôt thi khô hâp thu qua niêm mac truc tràng Vf du nhüng dân châ't cûa acid sulfonic và câc dân châ't amoni bâc 4 thi ft duoc hâp thu qua niêm mac [5],[2]

- Kfch thuôc cüa câc tiëu phân phân tân: vôi câc duoc chât ft hoà tan trong nuôc thî kfch thuôc cüa câc tiëu phân phân tân ânh huông dâng kë dê'n

mure dô hâp thu cua niêm mac truc tràng, vî à dang càng min thi bê mât tiép

xuc càng lem, quâ trinh hoà tan và hâp thu càng nhanh Câc công trinh nghiên

ciru cüng cho thâ'y mue dô hâp thu câc duçrc chât iï tan tir thuôc dan tÿ le

nghich vôi kfch thuôc tiëu phân phân tan cüa chüng trong ta duac [5], [2],

1.2.2 Ânh hirong cüa ta diroc

Dua vào khà nâng hoà tan và ca ché giâi phông hoat chât nguài ta chia

ta duac thuôc dât làm 3 nhôm Nhôm 1: câc ta duac béo không tan trong nuôc

nhung chây long à thân nhiêt de giâi phông duac chât, nhôm 2: câc tâ duac

thân nuac hoà tan trong niêm dich de giâi phông duac chât, nhôm 3: câc tâ

duac nhü hoâ vùa cô khâ nâng chây long vùa cô khâ nâng nhü hoâ dé giâi

phông duac chât [5]

Su giâi phông và hâp thu duac chât tir thuôc dan chî xây ra sau khi viên thuôc dâ bien dang hoàn toàn Cô thé khâi quât ânh huang cüa tâ duac dén

khâ nâng giâi phông, và hâp thu duac chât nhu sau: câc duac chât dê tan trong

nuôc thi duac giâi phông và hâ'p thu tôt tir câc tâ duac béo, câc duac chât ft tan

trong nuôc thî duac giâi phông và hâp thu tôt han tût câc tâ duac thân nuôc [2]

Dieu này cüng phù hap vôi nghiên ciru cüa Erimis và Tarimci trong quâ trinh nghiên ciru thuôc dan giâi phông kéo dài chira ketoprofen- môt hoat chât

hâu nhu không tan trong nuôc Tâc giâ nhân thây khi sü dung tâ duac béo:

Witepsol H15 và Massa estarium B thi luang ketoprofen giâi phông ra khôi

thuôc dan sau 8 giôf tuang Crng là 60-80% Trong khi dô sü dung tâ duac PEG

thi ketoprofen giâi phông khâ nhanh (sau 3,5 giôf thuôc duac giâi phông hâu

nhu hoàn toàn) [26]

- Khi nghiên cüu xây dung công thüc thuôc dan ibuprofen, mot hoat chât khô tan trong nuôc, Nguyën Thi Huyèn dâ nhân thây thuôc dan chê vôi

tâ duac thân nuôc giâi phông duac chât tôt han câc tâ duac béo theo thu1 tu

sau: (PEG 400 + PEG 4000) (20:80) > (PEG 1500 + PEG 4000) (95:5) > B a

ca cao > Suppocire [14]

Natri diclofenac là duac chât iï tan trong nuôc nên chüng tôi lua chon tâ duac thân nuôc là PEG de nghiên cüu

1.2.3 Anh hirong cüa chat diên hoat

CDH cô trong thành phân ta duoc thuôc dan anh huong dang kë dên khâ nàng giâi phông và hâp thu diroc chat tù dang thuoc dan CDH làm tâng mire dô giâi phông và hâp thu duoc chat theo câc co chê sau dây [2] :

- Tâng khâ nàng hôa tan cüa câc duoc chât ft tan

- Thay doi hê sô phân bô dâu/nuôc cüa duoc chât

- Làm giâm sure câng bê mat và làm giâm màng nhây bao phü niêm mac truc tràng do vây làm tâng diên tfch hâp thu duoc chât

- Tâng khâ nàng thâ'm cüa niêm mac

Nguôi ta thucmg sü dung câc chât diên hoat không ion hoâ vî nhüng chât này chiu duoc nhiêt dô, ben vüng vê mât hoâ hoc và không dôc Câc Tween vôi nông dô tù 0,1- 3% duoc sü dung làm chât gây thâ'm [31]

Câc chât diên hoat diën hinh là nhüng hop chât luômg thân, trong phân tü cüa chüng cô chira câc nhôm thân nuôc và thân dâu, trong dô phân thân nuôc và phân thân dâu không cân bâng nhau thi môi cô khâ nàng làm giâm suc câng bê mât câc pha dân dên giâm sürc câng bê mât phân câch pha [4], [27]

Trong dung môi, khi nông dô CDH tâng lên dên mot giâ tri giôi han nào

dô, câc phân tü CDH tâp trung thành câc micell Nông dô này goi là nông dô micell tôi han (CMC) Câc micell thucmg cô câu truc hinh câu, trong môi truông phân eue phân không phân eue cüa phân tü chât CDH tu hop ô trung tâm, xung quanh là phân phân eue, và nguoc lai trong môi trucmg không phân eue phân phân eue tu hop ôr trung tâm, xung quanh là phàn không phân eue Câc phân tü hoàc tiëu phân chât tan duoc phân tân hâp thu vào micell không

tham gia vào cân bang cüa dung dich à trang thâi bâo hôa, do dô nông dô chât

tan trong toàn bô dung dich tàng lên Tuy nhiên bên canh khâ nàng làm tâng

dô tan thi CDH cüng cân tro khâ nàng khuêch tân qua màng bân thâm cüa duoc chât Hon nüa lue này hê duoc chât- tâ duoc- CDH tao thành mot phirc hop bên, quâ trinh phân ly chiu tâc dông bât loi nên khâ nàng giâi phông duoc

chât giâm di Vî thé cân luu y nông dô CDH thêm vào dë han ché ânh huông

bât loi này [39]

9

Diêu này phù hop vôi nghiên cüu cüa Nguyên Thi Thüy Hàng khi nghiên cùu ânh huàng cüa CDH tôi khâ nàng giâi phông furosemid tù thuôc dan Tac giâ nhân thâ'y hâu hêt câc CDH làm tâng khâ nâng giâi phông hoat chât ô tî lê 2%, khi tâng nông dô CDH lên 3% thi khâ nâng giâi phông furosemid giâm [10].

Nâm 2002, trong quâ trinh nghiên cüu thuôc dan furosemid, Istvan Eros

và công su dâ thêm CDH Cremophor RH60 vôi câc tî lê khâc nhau trên nên tâ duoc Witepsol Tâc giâ nhân thâ'y vôi nông dô 1% Cremophor RH60 làm tâng

dâng kë toc dô và müc dô giâi phông thuôc, nhung à nông dô cao han thî khâ

nàng giâi phông duoc chât giâm [30]

Nhu vây ô mot nông dô nhâ't dinh CDH làm tâng khâ nàng giâi phông hoat châ't, và khi tâng nông dô CDH lên cao han thi khâ nàng giâi phông duoc châ't cô thë giâm

1.2.4 Ânh hirang cûa hê phân tân ran

“HPTR là hê mot pha ran trong dô mot hay nhiêu duoc châ't duoc phân tân trong mot hay nhiêu châ't mang hoâc cô't trü vê mât tâc dung duoc lÿ, diêu chê' bàng phuong phâp thfch hop” [16], [24]

+ Sü dung hê phân tân rân là môt bien phâp dâ và dang duoc âp dung dë làm tâng dô tan, toc dô tan cüa nhiêu loai duoc châ't ft tan, trên co sô dô làm tâng sinh khâ dung cüa thuô'c Tâc dung làm tâng câ dô tan và toc dô tan cüa duoc chât duoc giâi thfch bàng nhiêu co chê' [16], [24], [22]:

- Làm thay dôi trang thâi kê't tinh cûa duoc châ't

- Làm giâm kfch thuôc cûa tiëu phân duoc chât

- Làm tàng müc dô thâ'm môi truông hôa tan cüa duoc châ't nghèo tfnhthâ'm

- Làm giâm nàng luong cüa su hoà tan

- Do tao phüc dë tan

+ Tuÿ theo tfnh châ't vât lÿ, hoâ hoc cüa duoc châ't, châ't mang mà lua

chon phuang phâp phù hop dé ché tao HPTR Hê phân tân rân thu duoc tù câc phuang phâp khâc nhau cô thé cô câc tmh chât khâc nhau và khâ nàng giâi phông hoat chât khâc nhau [16] Sau dây là 2 phuang phâp thudng dùng:

• Phuang phâp dun chây: âp dung khi chât mang cô nhiêt dô nông chây tuong dôi thâp nhu PEG, ure và duoc chât bên vôi nhiêt Nguyên tàc tién hành dun chây chât mang, phôi hop duoc chât vào chât mang dâ duoc dun

chây à nhiêt dô thfch hop, khuây trôn tôi khi thu duoc dich trong suôt, làm

lanh nhanh bâng nuôc dâ(4°C), dông thôi vân khuây trôn liên tue dén khi dông rân lai, sau do làm khô bàng phuang phâp thfch hop San phâm duoc nghiên nhô và rây lây câc hat cô kfch thuôc nhât dinh [16], [24]

• Phuang phâp dung môi: phuang phâp này duoc âp dung khi duoc chât

và chât mang không bên vôi nhiêt và tan trong cùng mot dung môi Néu duoc chât và chât mang không dông tan trong mot dung môi thî cô thé dùng 2 dung môi khâc nhau dê hoà tan duoc chât và chât mang, sau dô phôi hçfp Tién hành hoà tan duoc chât và chât mang trong mot luang tôi thiëu dung môi roi loai

dung môi bàng phuang phâp thfch hop nhu: bôc hoi à nhiêt dô phông hoâc

trên nôi câch thuÿ, két hap vôi thoi khf cho bay hoi nhanh, bôc hoi duôi âp

suât giâm bâng mây cât quay hoàc tü sây chân không à nhiêt dô duôi 50°C,

sây phun bàng mây phun sây, Loai dung môi bàng kÿ thuât dông khô Sau khi loai dung môi sê thu duoc két tua cüa duçrc chât và chât mang, nghiên tân và rây lây hat cô kfch thuôc nhât dinht [16], [24]

Ngoài ra côn mot sô phuang phâp khâc duoc sü dung nhu: phuang phâp két hop [14], phuang phâp nghiên [13]

+ Dâ cô nhiêu chât duoc nghiên cuu làm chât mang trong diêu ché HPTR cüa câc duoc chât ft tan Câc polyme thân nuôc duoc sü dung ngày càng nhiêu do polyme cô câu truc phân tü lôn dê bao tron duoc chât bên trong câu truc mang cüa chât mang giü cho hê on dinh han [16], [24]

Thông thucmg trong ché tao HPTR, nguôi ta thuông dùng mot sô chât

mang nhir: PEG, PVP, cyclodextrin, ure, câc dân xuât ban tong hop cüa cellulose, polyacrylat, polymethacrylat, acid succinic Ngoài ra mot s6 chât mang khâc cüng duac nghiên cüu sü dung nhu: PVA, PVP-PVA [36].

1.2.5 Mot so hirông nghiên cuu câi thiên dô hoà tan, sinh khâ dung

1.2.5.1 Lua chon tâ duac thich hop

Khâ nâng giâi phông duac chât phu thuôc vào loai tâ duac và tî le sü dung, bai vây lua chon câc tâ duac cüng vôi câc tî le thich hop làm tâng khâ nâng giâi phông duac chât

- De nghiên cüu phât triën thuôc dan natri diclofenac trên nên tâ duac poloxamer, Chul Soon Yong và công su dâ ché thuôc dan vôi 2 poloxamer PI24 và PI 88 theo câc tï le khâc nhau: [P124/P188 (100/0%), (99/1%), (98/2%), (97/3%), (0/100%)] chüa 2,5% NaD Tien hành dânh giâ müc dô giâi phông NaD ra khôi câc mâu thuôc dan và do diëm chây chon duac thuôc dan chüa 2,5% natri diclofenac và 97,5% hôn hop poloxamer [P124/P188 (97/3%)] cô khâ nâng giâi phông hoat chât tôt và diëm chây phù hop Mâu thuôc dan này duac thü invivo trên chuôt và so sânh vôi thuôc dan [NaD/PEG

4000 (2,5/97,5%)], tâc giâ nhân thây thcri gian dat nông dô eue dai NaD trong mâu (Tmax) nhanh han và sau 4h thuôc không gây kich üng hay làm ton thuang té bào biëu mô duông truc tràng [50]

- Taha nghiên cüu thuôc dan salbutamol sufat ché vôi tâ duac

Suppocire, Witepsol, PEG cô thêm methyl cellulose (MC), Eudispert (Eud) à

câc nông dô: 1, 3 và 6% Két quâ cho thây: khi thêm 1% MC hoâc Eud trong thành phân tâ duac làm tâng müc dô giâi phông salbutamol [42]

- SI Saleh và công su nghiên cüu thuôc dan metformin 500mg Két quâ cho thây: khi sü dung câc tâ duac PEG thî khâ nâng giâi phông duac châ't tâng lên so vôi tâ duac béo Massa estarium Mat khâc khi két hop 2 loai PEG 1500

và PEG 400 (tÿ le 9/1) khâ nâng giâi phông duac chât tâng han nùa Cô thë sâp xê'p müc dô ânh huang cüa tâ duac dên khâ nâng giâi phông cüa hoat chât theo thü tu sau: PEG 1500/ PEG 400 (9:1) > PEG 1500 > Massa estarium [38]

Nhu vây, thuoc dan NaD bào ché vôi câc tâ duoc khâc nhàu, vôi tï lê khâc nhau dem lai hiêu quâ khâc nhau.

1.2.5.2 Südung châtdiên hoat

Trên cùng mot nên tâ duoc thî sur dung câc CDH khâc nhau, vôi tî lê khâc nhau thî khâ nâng giâi phông hoat chât së khâc nhau

De làm tàng khâ nàng giâi phông salbutamol tù thuôc dan J Hanaee và công su dâ thêm mot sô CDH cùng vôi câc tî lê khâc nhau: Natri laurylsulfat (0,25-0,75-1%), Arlacel 60 (1-2-3%), Tween 80 (1-1,25-1,5-2%) vào thuôc dan salbutamol lOmg trên nên tâ duoc Witepsol H15 Kêt quâ cho thây Tween

80 (2%) và Natrilaurylsulfat (0,75%) làm tâng nhiêu nhât khâ nâng giâi phông salbutamol tuong ring 99%, 94% sau lgiô [28]

Berko và công su nghiên curu dùng câc CDH khâc nhau: cremophor RH40, cremophor PH60, solutol HS15 vôi nông dô 1, 3, 5 và 10% dë làm tàng khâ nâng hâp thu cûa acid ethacrynic tù thuôc dan Kêt quâ cho thây nông dô 3% là tôt nhât cho câ 3 CDH trên Công thùc thuôc dan chira tâ duoc Witepsol H15 và 3% Solutol HS15 làm tâng khâ nàng giâi phông acid ethacrynic ra khôi thuôc dan nhiêu nhât [41]

1.2.5.3 Câc huông nghiên cüu khâc

Dë câi thiên khâ nàng giâi phông hoat châ't cüng cô thë ring dung HPTR Sau dây là mot sô' kêt quâ nghiên cùu ring dung HPTR

Nguyên Thi Thu Trang tien hành nghiên crin dânh giâ dô hôa tan cüa furosemid trong HPTR vôi mot sô' châ't mang nhân thâ'y: PEG 4000, PEG

6000, PVP và HP-(3- cyd dêu làm tâng mùc dô và toc dô hoà tan cûa furosemid Trong dô HP-(3- cyd và PVP là hai châ't mang cô ânh huông manh nhât tôi mire dô và toc dô hoà tan cüa furosemid Phân tfch bâng phuong phâp nhiêu xa tia X cho thây furosemid nguyên liêu ton tai ô trang thâi tinh thë,

nguoc lai furosemid trong HPTR vôi PVP tÿ le 1:5 ton tai hoàn toàn à trang

thâi vô dinh hînh Pho hông ngoai cho thâ'y: trong HPTR furosemid/PVP (1:5)

cô su tuong tâc giûa câc nhôm chûc cüa phân tü furosemid vôi PVP [17]