Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt ofloxaxin 0,3

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ THỊ THANH HIỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC NHỎ MẮT OFLOXACIN 0,3 % LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I HÀ NỘI 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ THỊ THANH HIỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC NHỎ MẮT OFLOXACIN 0,3 % LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62.72.04.02 Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thị Mai Anh Nơi thực hiện: Trƣờng ĐH Dƣợc Hà Nội Công ty CP Dƣợc – VTYT Thanh Hóa Thời gian thực hiện: Tháng 1/2015 đến 6/2015 HÀ NỘI 2015 LỜI CẢM ƠN! Qua trình nghiên cứu học tập, hoàn thành luận văn chuyên khoa I với đề tài: “Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt Ofloxacin 0,3 %” Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Thị Mai Anh, người tận tình dẫn trình thực đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới ban lãnh đạo, phòng ban công ty cổ phần Dược – Vật tư y tế Thanh Hóa tạo điều kiện giúp đỡ thời gian học tập nghiên cứu khoa học Tôi trân trọng cảm ơn thầy cô cán phòng ban trường đại học Dược Hà Nội truyền đạt cho kiến thức bổ ích chuyên môn giúp đỡ suốt thời gian học tập trường Xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng năm 2015 Học viên Lê Thị Thanh Hiền MỤC LỤC Chƣơng - TỔNG QUAN 1.1 Vài nét dạng thuốc nhỏ mắt - 1.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt 1.2.1 Tính chất dược chất - 1.2.2 Đặc điểm dung môi - 1.2.3 Các chất khác dung dịch thuốc nhỏ mắt - 1.2.4 Ảnh hưởng số yếu tố thuộc kỹ thuật bào chế đến độ ổn định thuốc nhỏ mắt 1.2.5 Ảnh hưởng điều kiện bảo quản tới độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt 1.3 Sinh khả dụng số biện pháp tăng sinh khả dụng dung dịch thuốc nhỏ mắt - 1.3.1 Sinh khả dụng thuốc nhỏ mắt - 1.3.2 Một số biện pháp làm tăng sinh khả dụng dung dịch thuốc nhỏ mắt 1.4 Vài nét ofloxacin 11 1.4.1 Công thức hóa học - 11 1.4.2 Tính chất - 12 1.4.3 Độ ổn định - 12 1.4.4 Dược lý chế tác dụng - 12 1.4.5 Chỉ định 12 1.4.6 Chống định 13 1.4.7 Thận trọng - 13 1.4.8 Liều lượng cách dùng thuốc nhỏ mắt 13 1.4.9 Các sản phẩm thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % có mặt thị trường Việt nam - 13 Chƣơng - NGUYÊN VẬT LIỆU - TRANG THIẾT BỊ- PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Trang thiết bị 14 2.1.1 Thiết bị - 14 2.1.2 Dụng cụ 14 2.2 Nguyên vật liệu - 15 2.3 Phương pháp định lượng ofloxacin 16 2.4 Khảo sát xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % - 17 Chƣơng - NỘI DUNG VÀ KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM 22 3.1 Khảo sát lựa chọn hệ đệm pH thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % 22 3.1.1 Khảo sát lựa chọn loại hệ đệm 22 3.1.2 Lựa chọn nồng độ pH hệ đệm 22 3.1.3 Kết luận - 25 3.2 Nghiên cứu lựa chọn chất làm tăng thời gian lưu thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % - 26 3.3 Khảo sát chất chống oxy hóa chất sát khuẩn thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % - 29 3.4 Kết theo dõi độ ổn định thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % - 32 Chƣơng - BÀN LUẬN - 35 Chƣơng - KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO - 38 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT COXH: Chống oxy hóa CSK: Chất sát khuẩn DĐVN IV: Dược điển Việt Nam IV HPMC: Hydroxypropyl methylcellulose MIC: Minimum Inhibitory Concentration (nồng độ tối thiểu ức chế vi khuẩn) Na CMC: Natri carboxymethylcellulose PE: Polyethylen SKD: Sinh khả dụng β- CyD: Beta cyclodextrin DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH Bảng 1: Một số dung dịch thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % có mặt thị trường Việt nam Bảng 2: Độ tan ofloxacin hệ đệm 250C (n = 3) Bảng 3: Ảnh hưởng pH (n = 3) Bảng 4: Ảnh hưởng chất làm tăng độ nhớt đến độ ổn định ofloxacin (n = 3, để trời) Bảng 5: Ảnh hưởng chất làm tăng độ nhớt đến ổn định ofloxacin (n = 3, tủ lạnh) Bảng 6: Công thức dung dịch ofloxacin 0,3 % có mặt chất COXH CSK Bảng 7: Ảnh hưởng chất COXH CSK (n = 3) Bảng 8: Độ ổn định pH hàm lượng thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % Hình 1: Ảnh hưởng pH (n = 3) Hình 2: Ảnh hưởng chất làm tăng độ nhớt đến độ ổn định ofloxacin (n = 3, để trời) Hình 3: Ảnh hưởng chất làm tăng độ nhớt đến độ ổn định ofloxacin (n = 3, tủ lạnh) Hình 4: Ảnh hưởng chất COXH CSK (n = 3) Hình 5: Độ ổn định thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % (n = 3) ĐẶT VẤN ĐỀ Để điều trị bệnh mắt áp dụng nhiều biện pháp khác dùng thuốc chỗ, tiêm trực tiếp vào mắt dùng thuốc tác dụng toàn thân Trong số đó, dạng thuốc điều trị chỗ mắt ưa chuộng thuận tiện cho người bệnh sử dụng theo định Hơn nữa, dược chất tập trung chủ yếu mắt hạn chế tác dụng không mong muốn toàn thân Trong dạng bào chế điều trị chỗ mắt, thuốc nhỏ mắt (dung dịch hay hỗn dịch) dùng phổ biến nhất, chiếm khoảng 70% chế phẩm thuốc dùng cho mắt [6], [7] Ofloxacin kháng sinh thuộc nhóm fluoro quinolon sử dụng nhiều để bào chế dung dịch thuốc nhỏ mắt Mặc dù ưu điểm có hiệu lực cao chống lại vi khuẩn kháng lại kháng sinh khác aminoglycosid, penicillin, cephalosporin, tetracyclin, số dược chất thuộc nhóm fluoro quinolon (ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin,…) [7] Trong thời gian tới, công ty cổ phần Dược – VTYT Thanh Hóa có kế hoạch sản xuất sản phẩm thuốc nhỏ mắt Ofloxacin 0,3 % Với mong muốn bào chế sản phẩm có chất lượng tốt cung cấp cho người bệnh góp phần nhỏ bé phát triển bền vững công ty Chúng thực đề tài: “Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 %” với mục tiêu là: “Xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % với tá dược giúp dược chất ổn định vật lý hóa học” Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 VÀI NÉT VỀ THUỐC NHỎ MẮT Thuốc nhỏ mắt chế phẩm lỏng, dung dịch hay hỗn dịch vô khuẩn có chứa hay nhiều dược chất, nhỏ vào túi kết mạc với mục đích chuẩn đoán hay điều trị bệnh mắt Thuốc nhỏ mắt bào chế dạng bột vô khuẩn pha với chất lỏng vô khuẩn thích hợp trước dùng [1], [7] Thuốc nhỏ mắt thường bao gồm thành phần chính: dược chất, dung môi, thành phần khác bao bì đựng thuốc [6], [7] Dược chất dùng để pha chế thuốc nhỏ mắt chia theo tác dụng dược lý gồm nhóm: thuốc điều trị nhiễm khuẩn, thuốc chống viêm, thuốc gây tê bề mặt, thuốc co giãn đồng tử, thuốc dùng cho chuẩn đoán bệnh mắt … [6], [7], [11] Trong nhóm thuốc dùng để điều trị bệnh nhiễm khuẩn mắt, người ta thường sử dụng số dược chất như: muối vô hữu kim loại bạc, kẽm, thủy ngân (kẽm sulfat, argyrols, protargol, thimerosal, ), sulfamid (natri sulfacetamid), thuốc kháng khuẩn chloramphenicol, gentamycin, tetracyclin, neomycin, polymicin B, tobramycin, đặc biệt nhóm kháng khuẩn nhóm fluoro quilonon (ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin) nhóm dược chất sử dụng nhiều dạng thuốc nhỏ mắt dược chất có phổ kháng khuẩn rộng, có khả thấm tốt qua hàng rào giác mạc, nồng độ MIC thấp, mang lại hiệu điều trị cao, trường hợp nhiễm khuẩn nghiêm trọng mắt viêm giác mạc, loét giác mạc, [3], [5] Bên cạnh dược chất có tác dụng điều trị, người ta thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt số chất để điều chỉnh tính đẳng trương, điều chỉnh ổn định pH, tăng độ hòa tan dược chất để ổn định chế phẩm Với chế phẩm thuốc nhỏ mắt đóng gói cho sử dụng nhiều lần, để chế phẩm vô khuẩn suốt thời gian bảo quản sử dụng người ta phải thêm vào công thức chất sát khuẩn nồng độ thích hợp [1] Đặc biệt gần đây, nhà bào chế ý nhiều vào việc thêm vào thành phần thuốc nhỏ mắt chất làm tăng khả hấp thu dược chất qua giác mạc chất làm tăng độ nhớt, chất kết dính sinh học, để kéo dài thời gian lưu dược chất trước vùng giác mạc nhằm nâng cao sinh khả dụng thuốc nhỏ mắt [12], [14], [17] Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt thành phần thiếu để bào chế chế phẩm nhỏ mắt hoàn chỉnh, bao bì đựng thuốc nhỏ mắt phải làm từ vật liệu không ảnh hưởng tới chế phẩm thường có dung tích không 10ml, đường kính phận nhỏ giọt bao bì thuốc nhỏ mắt phải chuẩn hóa để giọt thuốc nhỏ vào mắt có dung tích khoảng từ 30 – 50 µl [1], [7] Theo quy định dược điển, thuốc nhỏ mắt phải đáp ứng yêu cầu chung độ trong, màu sắc, pH, giới hạn tiểu phân, độ nhớt, độ thẩm thấu, vô khuẩn, định tính, định lượng [1] 1.2 MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA DUNG DỊCH THUỐC NHỎ MẮT Độ ổn định thuốc khả thuốc (nguyên liệu hay thành phẩm) bảo quản điều kiện xác định giữ đặc tính vốn có mặt vật lý, hóa học, vi sinh, đặc tính trị liệu độc dược học giới hạn quy định [4] Độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt phụ thuộc vào yếu tố: công thức, kỹ thuật bào chế, điều kiện bảo quản chế phẩm (như nhiệt độ, ánh sáng, ) [4] Ảnh hưởng số yếu tố đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt: 1.2.1 Tính chất dƣợc chất: Độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt trước hết phụ thuộc vào tính chất vật lý, hóa học vốn có dược chất độ tan, mức độ nhạy cảm với ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm, khả tham gia phản ứng oxy hóa, khử, ví dụ ciprofloxacin, ofloxacin norfloxacin nhạy cảm với ánh sáng, tetracyclin - H{m lượng pH: Theo tiêu hình thức, loại bỏ dung dịch có nồng độ đệm cao 0,01 N 0,02 N Đ|nh gi| tiêu pH v{ h{m lượng dung dịch ofloxacin 0,3 % dung dịch có nồng độ đệm citrat 0,005 N 106 104 102 100 98 96 94 92 hàm lượng (%) pH Kết trình bày bảng 3, thể hình 90 Trong tủ lạnh Điều kiện thực Để trời pH ban đầu pH sau tuần Hàm lượng ban đầu Hàm lượng sau tuần Hình 1: Ảnh hưởng pH (n = 3) 3.1.3 Kết luận: Kết trình bày bảng 3, thể hình cho thấy: - Dung dịch ofloacin 0,3 % bảo quản điều kiện thực (nhiệt độ phòng không tiếp xúc với ánh sáng) điều kiện tủ lạnh (nhiệt độ – 80 C, tránh ánh sáng) khoảng thời gian tuần sai khác nhiều Dung dịch ofloxacin 0,3 % để điều kiện để trời (chịu tác động nhiệt độ ánh sáng tự nhiên), dung dịch bị phân hủy nhanh Điều chứng tỏ, ofloxacin tương đối bền với nhiệt độ nhạy cảm với ánh sáng 25 - Ba điều kiện bảo quản, dung dịch ofloxacin 0,3 % hệ đệm citrat pH 6,4 ổn định tốt Đây điều kiện lựa chọn để khảo sát bước 3.2 NGHIÊN CỨU LỰA CHỌN CHẤT LÀM TĂNG THỜI GIAN LƢU CỦA THUỐC NHỎ MẮT OFLOXACIN 0,3 % Với mục đích tăng thời gian lưu thuốc trước giác mạc để cải thiện sinh khả dụng ofloxacin, số chất làm tăng độ nhớt khảo sát bao gồm: β- cyclodextrin, Na CMC, HPMC 615, Các dung dịch nghiên cứu có độ nhớt khoảng 6-9cps (dung dịch Na CMC 0,1 %; dung dịch Na CMC 0,05 %; dung dịch Na CMC 0,025 %; dung dịch HPMC 615 %; dung dịch HPMC 615 0,50 %; dung dịch HPMC 615 0,25 %) 6,5 106 6,45 104 6,4 102 6,35 100 6,3 98 6,25 96 6,2 94 6,15 92 6,1 90 Mẫu đối chứng Na CMC 0.025% pH Na CMC 0.05% pH Na CMC 0.10% HPMC 0.25% Hàm lượng (%) HPMC 0.5% HPMC 1.0% β – CyD Hàm lượng (%) Hình 2: Ảnh hưởng chất làm tăng thời gian lưu đến độ ổn định ofloxacin (n = 3, để trời) Tiến hành thực nghiệm theo mục 2.3.2.2 Kết thu sau: 26 + Hình thức: Tất dung dịch thu trong, tượng kết tinh hay bị đục (ở điều kiện bảo quản) + Hàm lượng pH trình bày bảng bảng thể hình hình Bảng 4: Ảnh hưởng chất làm tăng thời gian lưu đến độ ổn định ofloxacin (n = 3, để trời) Hàm lƣợng ofloxacin (%) pH Thuốc nhỏ mắt chứa dung dịch Sau pha Sau Giảm tuần pH Sau pha Sau Tỉ lệ ofloxacin tuần lại so với ban đầu Mẫu đối chứng 6,42 6,23 0,19 102,31 97,70 95,49 Na CMC 0,025% 6,39 6,31 0,08 101,32 96,87 95,61 Na CMC 0,05% 6,40 6,28 0,12 105,09 100,40 95,53 Na CMC 0,10% 6,45 6,25 0,20 103,38 98,18 94,97 6,39 6,31 0,08 101,24 95,03 93,87 HPMC 615 0,5% 6,39 6,31 0,08 103,29 97,40 94,30 HPMC 615 1,0% 6,40 6,33 0,07 102,61 98,70 96,19 β – CyD 1% 6,39 6,35 0,04 100,88 98,83 97,97 HPMC 615 0,25% 27 Qua kết bảng 4, bảng thể hình 2, hình cho thấy: β – CyD giúp ofloxacin ổn định tốt dung dịch đặc biệt điều kiện khắc nghiệt để trời (chịu tác động nhiệt độ ánh sáng tự nhiên) Bảng 5: Ảnh hưởng chất làm tăng thời gian lưu đến độ ổn định ofloxacin (n = 3, tủ lạnh) Hàm lƣợng ofloxacin (%) pH Thuốc nhỏ mắt Sau Sau Tỉ lệ ofloxacin chứa dung dịch Sau Giảm Sau lại so với pha tuần pH pha tuần 6,42 6,26 0,16 102,31 101,49 99,20 Na CMC 0,025 % 6,39 6,35 0,04 101,32 99,64 98,34 Na CMC 0,05 % 6,40 6,33 0,07 105,09 103,51 98,50 Na CMC 0,10 % 6,45 6,32 0,13 103,38 102,09 97,78 HPMC 0,25 % 6,39 6,35 0,04 101,24 100,48 99,25 HPMC 0,5 % 6,39 6,34 0,05 103,29 102,58 99,31 HPMC 1,0 % 6,40 6,37 0,03 102,61 101,89 99,30 β – CyD % 6,39 6,35 0,04 100,88 100,24 99,37 Mẫu đối chứng ban đầu Vậy: β – CyD nồng độ % thành phần chọn để tiếp tục khảo sát tiếp thành phần khác: chất chống oxy hóa chất sát khuẩn công thức thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % 28 6,5 106 105 6,45 104 6,4 102 pH 6,35 101 6,3 100 Hàm lượng 103 99 6,25 98 6,2 97 6,15 Mẫu đối Na CMC chứng 0.025 % pH pH 96 Na CMC Na CMC HPMC HPMC 0.5 HPMC 1.0 β – CyD 0.05 % 0.10 % 0.25 % % % % Hàm lượng ofloxacin (%) Hàm lượng ofloxacin (%) Hình 3: Ảnh hưởng chất làm tăng thời gian lưu đến độ ổn định ofloxacin (n = 3, tủ lạnh) 3.3 KHẢO SÁT CHẤT CHỐNG OXY HÓA VÀ CHẤT SÁT KHUẨN TRONG THUỐC NHỎ MẮT OFLOXACIN 0,3 % Nhằm ổn định thuốc nhỏ mắt hóa học vi sinh học, dung dịch thuốc nhỏ mắt thường có chất chống oxy hóa chất sát khuẩn Hai thành phần thường có tác động qua lại lớn, tăng hiệu tương kị với Vì vậy, kết hợp khảo sát hai thành phần thực nghiệm để đánh giá Chất chống oxy hóa khảo sát là: Natri metabisulfit 0,1 % Dinatri edetat 0,1% Chất sát khuẩn khảo sát là: Benzalkonium clorid 0,005 % Phối hợp Methyl paraben 0,01 % – propyl paraben 0,1 % 29 Thimerosal 0,001 % Bảng Công thức dung dịch ofloxacin 0,3 % có mặt chất COXH CSK Chất COX hóa đƣợc sử dụng Chất sát khuẩn đƣợc sử dụng Công Methyl thức Natri Dinatri Benzalkonium paraben- metabisulfit edetat clorid Propyl Thimerosal paraben CT1 + - + - - CT2 + - - + - CT3 + - - - + CT4 - + + - - CT5 - + - + - CT6 - + - - + CT7 + + + - - CT8 + + - + - CT9 + + - - + Trong đó: (-): mặt dung dịch ofloxacin 0,3 % (+): Có mặt dung dịch ofloxacin 0,3 % Tiến hành thực nghiệm theo mục 2.3.2.3 với công thức mã hóa bảng 30 Bảng 7: Ảnh hưởng chất COXH CSK (n = 3) Hàm lƣợng ofloxacin (%) pH Độ vô Công trùng thức sau Sau tuần pha Mẫu đối Không đạt chứng Đạt CT4 CT5 Không CT6 đạt Đạt Giảm Sau pH tuần Tỉ lệ Sau pha ofloxacin Sau lại so với ban tuần đầu 6,39 6,25 0,14 100,88 97,83 96,98 6,39 6,31 0,08 102,47 101,33 98,89 6,40 6,31 0,09 101,34 99,03 97,72 6,40 6,28 0,12 102,00 98,78 96,84 Kết sau bảo quản sau tuần sau: - Quan sát chế phẩm thấy tất dung dịch suốt, tủa hay tinh thể kết tinh - Các dung dịch có công thức CT1, CT2, CT3, CT7, CT8, CT9 dung dịch chứa natri metabisulfit có mùi khó chịu.Vì vậy, công thức không xét đến tiêu pH hàm lượng mà loại bỏ tiêu pH hàm lượng - Chỉ tiêu pH hàm lượng, vi sinh đánh giá dung dịch lại không chứa natri metabisulfit Vậy, đánh giá dung dịch mà chất chống oxy hóa dinatri edetat công thức: CT4, CT5, CT6 31 Kết trình bày bảng 7, thể hình 6,45 103 102 6,4 101 6,35 6,3 99 hàm lượng pH 100 98 6,25 97 6,2 96 6,15 95 Mẫu đối chứng pH pH CT4 Hàm lượng ofloxacin (%) CT5 CT6 Hàm lượng ofloxacin (%) Hình 4: Ảnh hưởng chất COXH CSK (n = 3) Qua kết bảng hình cho thấy: - Công thức chứa chất sát khuẩn benzalkoniun clorid 0,005 % thimerosal 0,001 % giúp ổn định dung dịch ofloxacin 0,3 % tiêu vi sinh - Công thức chứa hỗn hợp methyl paraben 0,01 % – propyl paraben 0,1 % không đáp ứng độ vô trùng chế phẩm sau bảo quản tuần - Công thức chứa đồng thời chất chống oxy hóa dinatri edetat 0,1 % chất sát khuẩn benzalkoniun clorid 0,005 % cho độ ổn định tốt tiêu vật lý vi sinh Hai thành phần lựa chọn công thức thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % 3.4 KẾT QUẢ THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC NHỎ MẮT OFLOXACIN 0,3 % Tiến hành thực nghiệm theo mục 2.3.2.4, kết thu sau: 32 3.4.1 Cảm quan: - Màu sắc: dung dịch thu so màu với dung dịch pha công thức Màu vàng hai dung dịch tương đương - Độ trong: Bằng cảm quan, dung dịch chế phẩm Bảng 8: Độ ổn định pH hàm lượng thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % (n = 3) Thời điểm kiểm tra pH Hàm lƣợng ofloxacin (%) Sau pha 6,37 100,65 Sau tháng 6,37 100,89 Sau tháng 6,39 100,34 Sau tháng 6,37 100,37 3.4.2 pH hàm lƣợng: Kết hàm lượng pH dung dịch ofloxacin 0,3 % trình bày bảng thể hình 3.4.3 Vi sinh: Chế phẩm đạt tiêu độ vô khuẩn 3.4.4 Kết luận: Kết tiêu đánh giá chất lượng, dung dịch ofloxacin 0,3 % xây dựng theo công thức với thành phần khảo sát có tính ổn định thời gian nghiên cứu 33 105 6,9 104 6,8 103 6,7 102 6,6 101 6,5 100 6,4 99 6,3 98 6,2 97 6,1 96 95 Sau pha Sau tháng Sau tháng Sau tháng Hàm lượng pH Hình 5: Độ ổn định thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % (n = 3) 34 Hàm lượng (%) pH Chƣơng - BÀN LUẬN Kỹ thuật bào chế thuốc nhỏ mắt nhóm quinolone ciprofloxacin, ofloxacin gặp nhiều khó khăn: Dược chất tan nước, không ổn định độ tan độ bền vững hóa lý tồn dung dịch Trong đó, dung dịch thuốc nhỏ mắt thường phải phối hợp với thành phần khác chất tăng độ nhớt, chất làm giảm kích ứng mắt, chất đẳng trương hay chất sát khuẩn, chất tương tác với dược chất làm giảm tính ổn định dược chất dung dịch Xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % cần xét đến khả hòa tan ổn định dược chất chế phẩm Quá trình nghiên cứu giải số yêu cầu dung dịch thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % sau: - Hệ đệm lựa chọn hệ đệm citrat 0,005 N, pH 6,4 giải vấn đề độ tan ofloxacin đảm bảo nồng độ thuốc nhỏ mắt cần pha chế Đồng thời hệ đệm có pH 6,4 khoảng pH trung tính nồng độ đệm nhỏ, mắt không bị kích ứng nên giúp tăng thời gian lưu hoạt chất giác mạc, giúp tăng sinh khả dụng thuốc nhỏ mắt Hệ đệm citrat có khả chống oxy hóa giúp ổn định hoạt chất có tác dụng khóa ion kim loại nặng [7] Qua khảo sát thị trường, sản phẩm thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % phần lớn có pH khoảng 6,4 - Khi thêm β – CyD % dung dịch thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % giúp tăng thời gian lưu ofloxacin giác mạc nhằm làm tăng sinh khả dụng dược chất mà giúp tăng tốc độ tan ofloxacin trình pha chế, đồng thời β- CyD giúp ofloxacin bền vững tiếp xúc với ánh sáng mặt trời, tăng độ ổn định ofoxacin dung dịch β- CyD giúp dung dịch thuốc thêm phần ổn định nhiều lý như: có cấu trúc 35 vòng, có khả tạo thành phức với nhiều dược chất khác, phức xem bao bọc phân tử dược chất, hay thành phần không ổn định dược chất Sự bao bọc bảo vệ phân tử dược chất khỏi phản ứng hóa học, từ giảm tượng thủy phân, oxy hóa, racemic hóa, phân hủy hệ enzyme, phân hủy ánh sáng dược chất không bền [16] - Khảo sát thành phần chất chống oxy hóa chất sát khuẩn Do hoạt chất chống oxy hóa chất sát khuẩn thuốc nhỏ mắt hỗ trợ công dụng nên kết hợp khảo sát thành phần thí nghiệm Qua tài liệu tham khảo với thực nghiệm chứng minh: không nên sử dụng chất chống oxy hóa có lưu huỳnh công thức dễ tạo mùi khó chịu cho sản phẩm Dinatri edetat làm chất chống oxy hóa tác dụng chống oxy hóa mà có tác dụng khóa ion Ca++ màng tế bào biểu mô giác mạc làm rộng khoảng kẽ tế bào biểu mô giác mạc nên phân tử dược chất khuếch tán qua lớp biểu mô giác mạc dễ dàng làm tăng sinh khả dụng thuốc Cùng với chống oxy hóa chất sát khuẩn, từ tài liệu tham khảo thực nghiệm chứng minh: benzalkonium clorid kết hợp với dinatri edetat thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % không tăng công dụng chống oxy hóa khả sát khuẩn mà tăng sinh khả dụng thuốc nhỏ mắt do: kết hợp hai chất benzalkonium dinatri edetat, dinatri edetat có tác dụng loại ion Ca++, Mg++ khỏi màng tế bào vi khuẩn, làm tăng khả thấm benzalkonium clorid vào tế bào vi khuẩn, làm tăng hiệu diệt khuẩn benzalkonium clorid 36 Chƣơng - KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Sau thời gian nghiên cứu, đạt mục tiêu đề ban đầu với kết sau: - Khảo sát ảnh hưởng số tá dược đến độ ổn định ofloxacin dung dịch Ttừ đó, xây dựng công thức bào chế thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % với thành phần sau: Ofloxacin 15 mg Acid citric 5,25 mg β- CyD 50 mg Benzalkonium clorid 0,25 mg Dinatri edetat mg Natri clorid Natri hydroxyd 0,1 N 45 mg vừa đủ điều chỉnh pH đến 6,4 Nước để pha tiêm vừa đủ ml - Theo dõi độ ổn định dung dịch ofloxacin 0,3 % điều kiện thực (đựng lọ PE, đóng hộp carton kín, bảo quản nhiệt độ phòng) Trong thời gian nghiên cứu chế phẩm ổn định vật lý vi sinh Điều cho thấy tá dược công thức lựa chọn phù hợp với dược chất thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % có triển vọng ứng dụng thực tế ĐỀ XUẤT - Tiếp tục nghiên cứu hoàn thiện công thức quy trình bào chế thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % - Theo dõi độ ổn định dài hạn chế phẩm 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học, Hà Nội Bộ y tế - Hội đồng Dược điển Việt Nam (2009), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Hà Nội, tr 847 – 875 Công ty Medi Media Asia (2002), Vidal Lê Thị Thu Hoài (2001), Nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc tiêm Natridiclofenac 2,5%, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại Học Dược Hà Nội Bùi Thanh Mai (2005), Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt có chứa natrisulfamethoxazol, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội Trường Đại học Dược Hà Nội (2004), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, tập 1, Nhà xuất Y học, tr 179 – 200 Trường Đại học Dược Hà Nội (2003), Sinh dược học bào chế, Bộ môn bào chế, tr 55 – 71 TS Hoàng Ngọc Hùng – DS Vũ Chu Hùng (2006), Tá dược & Chất phụ gia dùng Dược phẩm, mỹ phẩm thực phẩm, Nhà xuất y học, Hà Nội Tiếng Anh Ahuja M Et al (2008), “Topical ocular delivery of NSAIDs”, American Association of Phamaceutical Scientists Journal, p – 10 Amal El – Kamel (2006), “Environmentally responsive ophthalmic gel formulation of cartcolol hydroclorid”, Drug Del., 13 P 55 – 59 11 Colin J (2007), “The role of NSAIDs in the management of postoperative ophthalmic inflammation”, Drugs, 67, 9, p 1291-1308 12 Gonzalez R et al, (2008), “Results of a study comparing the stability, efficacy, and adverse effect profile of innovator formulation, lantanoprost (Xalatan) ophthalmic solution 0,005% with that of a new cyclodextrins”, J Clin Pharmacol., 48, 1, p 121 – 127 38 13 Loftsson T et al (1999), "Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery”, Adv Drug Del Rev., 36, p 59 – 79 14 Merck & Co., Inc (2001), The Merck index, 13th edition, p.521 15 Naseem A Charoo et al, (2003), “Ophthalmic delivery of ciprofloxacin hydrochloride from different polymer formulation: In vitro and in vivo studies”, Drug Dev, Ind, Pharm., 29, p 215 – 221 16 Noriaki Nagai et al (2007), “Delay in ICR/f rat lens opacification by the instillation of eye drops containing disulfiram and hydroxypropyl- beta – cyclodextrin inclusion complex”, Biol Pharm Bull., 30, 8, p 1529 – 1534 17 Novatis Pharmaceutical Co Inc (2001), Phamaceutical information of Voltaren Ophtha, p.8 – 12 18 The Pharmacopocia of Japan, XIV, p 405 – 407 19 The United States Pharmacopocia XXX , (2007), CD – ROM 20 The British Phamacopocia (2007), Volume I, CD – ROM 21 The China Pharmacetical (2010), CD – ROM, p 882 – 886 22 Razi Institute for Drug Research (2006), “Ofloxacin ocular inserts: Design, Formulation and Evaluation”, Iranian journal of pharmacology & therapeutics, p 159 – 162 23 Tanwar Y.S., Patel D., Sisodia S.S (2007), “In vitro and in vivo evaluation of ocular inserts of ofloxacin”, Daru, p 139 – 145 39 [...]... nhất là khi nhỏ thuốc nhiều lần [7] 9 - Tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt: Khi độ nhớt của thuốc nhỏ mắt tăng lên sẽ cản trở sự rút dịch thuốc đã nhỏ qua ống mắt – mũi, làm chậm tốc độ rút thuốc khỏi mắt, đồng thời thốc cũng khó bị pha loãng hơn bởi dịch nước mắt Thuốc nhỏ mắt có độ nhớt tối ưu trong khoảng 12 – 15 cps Nếu thuốc có độ nhớt cao quá, mắt sẽ phản xạ tăng tiết nước mắt, tăng chớp mắt để thiết... dung dịch thuốc nhỏ mắt Các điều kiện bảo quản chế phẩm thuốc nhỏ mắt như nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, đều ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc Do vậy, cần phải căn cứ vào từng sản phẩm cụ thể mà quy định điều kiện bảo quản thích hợp, đảm bảo được tuổi thọ của thuốc [5], [10] 1.3 SINH KHẢ DỤNG VÀ MỘT SỐ BIỆN PHÁP LÀM TĂNG SINH KHẢ DỤNG CỦA DUNG DỊCH THUỐC NHỎ MẮT 1.3.1 Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt Sinh... màng trước mắt phụ thuộc rất lớn vào hệ số phân bố dầu / nước của dược chất Các dược chất có hệ số phân bố dầu / nước trong khoảng từ 10 đến 100, sẽ dễ dàng thấm qua giác mạc [7] 1.3.2 Một số biện pháp làm tăng sinh khả dụng của dung dịch thuốc nhỏ mắt: 1.3.2.1 Kéo dài thời gian tiếp xúc của thuốc ở vùng trước giác mạc - Hạn chế gây kích ứng mắt: Khi nhỏ thuốc nhỏ mắt mà mắt bị kích ứng, mắt sẽ phản... để điều chỉnh và giữ cho pH của thuốc ổn định thì chỉ nên dùng dung lượng đệm thấp nhất (0,01 M – 0,1 M với nồng độ muối và 0,05 M – 0,5 M với nồng độ acid) để nước mắt có thể trung hòa được pH của thuốc nhanh chóng sau kkhi nhỏ [7] + Nên điều chỉnh dung dịch thuốc nhỏ mắt đẳng trương với dịch mắt để hạn chế thấp nhất khả năng gây kích ứng mắt khi nhỏ Bởi vì khi nhỏ mắt các dung dịch quá nhược trương... dược chất [5], [6], [7] Khi nhỏ một giọt thuốc nhỏ mắt vào vùng trước giác mạc, phần thuốc thừa ngoài sức chứa của mắt sẽ trào ra má, phần thuốc còn lại được pha loãng bởi dịch nước mắt và liên tục bị tháo vào ống mũi lệ và quá trình nay tiếp diễn cho tới khi thể tích nước mắt trở lại bình thường làm cho liều thuốc đã nhỏ mất đi đáng kể, 8 thời gian của thuốc tiếp xúc với mắt rất ngắn chỉ khoảng 1 đến... môi đã làm tăng đáng kể độ ổn định của pilocarpin nitrat trong dung dịch thuốc nhỏ mắt [7] 1.2.3 Các chất khác trong dung dịch thuốc nhỏ mắt 1.2.3.1 Các chất điều chỉnh pH pH ảnh hưởng rất lớn đến độ tan và độ ổn định của dược chất trong dung dịch thuốc nhỏ mắt [10], [13], [17] Phần lớn các dược chất dùng pha dung dịch thuốc nhỏ mắt là muối của base yếu hoặc acid yếu nên mỗi dược chất chỉ tan tốt trong... ứng, mắt sẽ phản xạ bằng cách tăng chớp mắt và tăng tiết nước mắt để pha loãng và rửa trôi nhanh chóng khỏi mắt, làm giảm SKD của thuốc Do vậy, công thức thuốc nhỏ mắt phải xây dựng sao cho càng ít gây kích ứng miêm mạc mắt càng tốt [7]: + Nên điều chỉnh pH của thuốc nhỏ mắt về giá trị trung tính hoặc gần trung tính và lý tưởng nhất là bằng pH của dịch nước mắt (pH = 7,4) nếu không ảnh hưởng đến độ... Liều lƣợng và cách dùng thuốc nhỏ mắt: Tra một giọt vào mỗi mắt, cách 2 – 4 giờ tra một lần, như vậy trong 2 ngày Sau đó, tra ngày 4 lần, mỗi lần 1 giọt, thêm 5 ngày nữa Chưa xác định được mức độ an toàn và hiệu quả ở trẻ em dưới 1 năm tuổi [2] 1.4.9 Các sản phẩm thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % có mặt trên thị trƣờng Việt nam: Bảng 1: Một số dung dịch thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % có trên thị trường... dịch thuốc nhỏ mắt Ví dụ như đối với các dược chất nhạy cảm với ánh sáng như epinephrine và các proparacain, người ta sử dụng bao bì nhựa PE có tráng lớp titan dioxid ở mặt ngoài để ngăn ánh sáng hoặc đựng chế phẩm trong hộp bìa kín tránh ánh sáng làm tăng độ ổn định của các dung dịch thuốc nhỏ mắt chứa các dược chất này 1.2.4 Ảnh hƣởng của một số yếu tố thuốc về kỹ thuật bào chế đến độ ổn định của thuốc. .. nước mắt và sẽ gây tác dụng ngược lại [5], [7] Để tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt có thể thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt các polyme tan trong nước như: 0,25 % - 1 % methylcellulose; 0,5 % hydroxypropylnethyl cellulose; 1,4 % alcol polyvinic [7] Với các chất: HPMC, Na CMC là những chất tạo dung dịch có độ nhớt, thuộc vào nồng độ của nó tạo dung dịch có độ nhớt khác nhau Mặt khác, sản phẩm thuốc nhỏ mắt ... dụng thuốc nhỏ mắt [12], [14], [17] Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt thành phần thiếu để bào chế chế phẩm nhỏ mắt hoàn chỉnh, bao bì đựng thuốc nhỏ mắt phải làm từ vật liệu không ảnh hưởng tới chế phẩm... DỊCH THUỐC NHỎ MẮT 1.3.1 Sinh khả dụng thuốc nhỏ mắt Sinh khả dụng thuốc nhỏ mắt nói chung thấp ước tính đạt đến % Nguyên nhân làm cho thuốc nhỏ mắt có sinh khả dụng thấp chế bảo vệ phức tạp mắt. .. dung dịch thuốc nhỏ mắt: 1.3.2.1 Kéo dài thời gian tiếp xúc thuốc vùng trước giác mạc - Hạn chế gây kích ứng mắt: Khi nhỏ thuốc nhỏ mắt mà mắt bị kích ứng, mắt phản xạ cách tăng chớp mắt tăng