Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt ofloxaxin 0,3

VÀI NÉT VỀ THUỐC NHỎ MẮT Thuốc nhỏ mắt là những chế phẩm lỏng, có thể là dung dịch hay hỗn dịch vô khuẩn có chứa một hay nhiều dược chất, được nhỏ vào túi kết mạc với mục đích chuẩn đoá

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ THANH HIỀN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC NHỎ

MẮT OFLOXACIN 0,3 %

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2015

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ THANH HIỀN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC NHỎ

MẮT OFLOXACIN 0,3 % LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM

VÀ BÀO CHẾ THUỐC

MÃ SỐ: 62.72.04.02

Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thị Mai Anh

Nơi thực hiện: Trường ĐH Dược Hà Nội

Công ty CP Dược – VTYT Thanh Hóa Thời gian thực hiện: Tháng 1/2015 đến 6/2015

HÀ NỘI 2015

LỜI CẢM ƠN!

Qua quá trình nghiên cứu và học tập, tôi đã hoàn thành luận văn chuyên khoa I của mình với đề tài:

“Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt Ofloxacin 0,3 %”

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn

TS Nguyễn Thị Mai Anh, người đã tận tình chỉ dẫn tôi trong quá trình thực hiện

đề tài

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới ban lãnh đạo, các phòng ban của công ty cổ phần Dược – Vật tư y tế Thanh Hóa đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và nghiên cứu khoa học

Tôi trân trọng cảm ơn các thầy cô và cán bộ các phòng ban của trường đại học Dược Hà Nội đã truyền đạt cho tôi kiến thức bổ ích trong chuyên môn và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập tại trường

Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 6 năm 2015

Học viên

Lê Thị Thanh Hiền

MỤC LỤC

Chương 1 - TỔNG QUAN - 2

1.1 Vài nét về dạng thuốc nhỏ mắt - 2

1.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt - 3

1.2.1 Tính chất của dược chất - 3

1.2.2 Đặc điểm của dung môi - 4

1.2.3 Các chất khác trong dung dịch thuốc nhỏ mắt - 4

1.2.4 Ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế đến độ ổn định của thuốc nhỏ mắt - 7

1.2.5 Ảnh hưởng của điều kiện bảo quản tới độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt - 8

1.3 Sinh khả dụng và một số biện pháp tăng sinh khả dụng của dung dịch thuốc nhỏ mắt - 8

1.3.1 Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt - 8

1.3.2 Một số biện pháp làm tăng sinh khả dụng của dung dịch thuốc nhỏ mắt 9

1.4 Vài nét về ofloxacin - 11

1.4.1 Công thức hóa học - 11

1.4.2 Tính chất - 12

1.4.3 Độ ổn định - 12

1.4.4 Dược lý và cơ chế tác dụng - 12

1.4.5 Chỉ định - 12

1.4.6 Chống chỉ định - 13

1.4.7 Thận trọng - 13

1.4.8 Liều lượng và cách dùng thuốc nhỏ mắt - 13

1.4.9 Các sản phẩm thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % có mặt trên thị trường Việt

nam - 13

Chương 2 - NGUYÊN VẬT LIỆU - TRANG THIẾT BỊ- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU - 14

2.1 Trang thiết bị - 14

2.1.1 Thiết bị - 14

2.1.2 Dụng cụ - 14

2.2 Nguyên vật liệu - 15

2.3 Phương pháp định lượng ofloxacin - 16

2.4 Khảo sát xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % - 17

Chương 3 - NỘI DUNG VÀ KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM - 22

3.1 Khảo sát lựa chọn hệ đệm và pH của thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % - 22

3.1.1 Khảo sát lựa chọn loại hệ đệm - 22

3.1.2 Lựa chọn nồng độ và pH của hệ đệm - 22

3.1.3 Kết luận - 25

3.2 Nghiên cứu lựa chọn chất làm tăng thời gian lưu của thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % - 26

3.3 Khảo sát chất chống oxy hóa và chất sát khuẩn trong thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % - 29

3.4 Kết quả theo dõi độ ổn định thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % - 32

Chương 4 - BÀN LUẬN - 35

Chương 5 - KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT - 37

TÀI LIỆU THAM KHẢO - 38

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

COXH: Chống oxy hóa

CSK: Chất sát khuẩn

DĐVN IV: Dược điển Việt Nam IV

HPMC: Hydroxypropyl methylcellulose

MIC: Minimum Inhibitory Concentration

(nồng độ tối thiểu ức chế vi khuẩn)

DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH

Bảng 1: Một số dung dịch thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % có mặt trên thị

trường Việt nam

Bảng 2: Độ tan của ofloxacin trong các hệ đệm ở 250

Bảng 7: Ảnh hưởng của chất COXH và CSK (n = 3)

Bảng 8: Độ ổn định pH và hàm lượng của thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % Hình 1: Ảnh hưởng của pH (n = 3)

Hình 2: Ảnh hưởng của chất làm tăng độ nhớt đến độ ổn định của ofloxacin

(n = 3, để ngoài trời)

Hình 3: Ảnh hưởng của chất làm tăng độ nhớt đến độ ổn định của ofloxacin

(n = 3, trong tủ lạnh)

Hình 4: Ảnh hưởng của chất COXH và CSK (n = 3)

Hình 5: Độ ổn định của thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % (n = 3)

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Để điều trị các bệnh ở mắt có thể áp dụng nhiều biện pháp khác nhau như dùng thuốc tại chỗ, tiêm trực tiếp vào mắt hoặc dùng thuốc tác dụng toàn thân Trong số đó, dạng thuốc điều trị tại chỗ ở mắt được ưa chuộng nhất vì thuận tiện cho người bệnh khi sử dụng theo chỉ định Hơn nữa, dược chất được tập trung chủ yếu ở mắt do đó hạn chế được tác dụng không mong muốn trên toàn thân Trong các dạng bào chế điều trị tại chỗ ở mắt, thuốc nhỏ mắt (dung dịch hay hỗn dịch) được dùng phổ biến nhất, chiếm khoảng 70% các chế phẩm thuốc dùng cho mắt [6], [7]

Ofloxacin là một kháng sinh thuộc nhóm fluoro quinolon đã được sử dụng nhiều để bào chế dung dịch thuốc nhỏ mắt Mặc dù ưu điểm là có hiệu lực cao chống lại các vi khuẩn đã kháng lại các kháng sinh khác như aminoglycosid, penicillin, cephalosporin, tetracyclin, và một số dược chất thuộc nhóm fluoro quinolon (ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin,…) [7]

Trong thời gian tới, công ty cổ phần Dược – VTYT Thanh Hóa đang có kế hoạch sản xuất sản phẩm thuốc nhỏ mắt Ofloxacin 0,3 % Với mong muốn bào chế sản phẩm có chất lượng tốt cung cấp cho người bệnh và góp một phần nhỏ bé trong sự phát triển bền vững của công ty Chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 %” với mục tiêu chính là:

“Xây dựng được công thức thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % với các tá dược giúp dược chất ổn định về vật lý và hóa học”

2

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 VÀI NÉT VỀ THUỐC NHỎ MẮT

Thuốc nhỏ mắt là những chế phẩm lỏng, có thể là dung dịch hay hỗn dịch

vô khuẩn có chứa một hay nhiều dược chất, được nhỏ vào túi kết mạc với mục đích chuẩn đoán hay điều trị bệnh ở mắt Thuốc nhỏ mắt cũng có thể được bào chế dưới dạng bột vô khuẩn và được pha với một chất lỏng vô khuẩn thích hợp ngay trước khi dùng [1], [7]

Thuốc nhỏ mắt thường bao gồm 4 thành phần chính: dược chất, dung môi, các thành phần khác và bao bì đựng thuốc [6], [7]

Dược chất dùng để pha chế các thuốc nhỏ mắt chia theo tác dụng dược lý gồm các nhóm: thuốc điều trị nhiễm khuẩn, thuốc chống viêm, thuốc gây tê bề mặt, thuốc co giãn đồng tử, thuốc dùng cho chuẩn đoán các bệnh về mắt … [6], [7], [11]

Trong nhóm thuốc dùng để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn về mắt, người

ta thường sử dụng một số dược chất như: các muối vô cơ và hữu cơ của kim loại như bạc, kẽm, thủy ngân (kẽm sulfat, argyrols, protargol, thimerosal, ), các sulfamid (natri sulfacetamid), các thuốc kháng khuẩn như chloramphenicol, gentamycin, tetracyclin, neomycin, polymicin B, tobramycin, đặc biệt là nhóm kháng khuẩn nhóm fluoro quilonon (ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin) là nhóm dược chất đang được sử dụng nhiều dưới dạng thuốc nhỏ mắt vì dược chất

có phổ kháng khuẩn rộng, có khả năng thấm tốt qua hàng rào giác mạc, nồng độ MIC thấp, do đó mang lại hiệu quả điều trị cao, nhất là trong trường hợp nhiễm khuẩn nghiêm trọng ở mắt như viêm giác mạc, loét giác mạc, [3], [5]

Bên cạnh các dược chất chính có tác dụng điều trị, người ta có thể thêm vào trong công thức thuốc nhỏ mắt một số chất để điều chỉnh tính đẳng trương, điều chỉnh hoặc ổn định pH, tăng độ hòa tan của dược chất hoặc để ổn định chế phẩm Với các chế phẩm thuốc nhỏ mắt được đóng gói cho sử dụng nhiều lần, để chế phẩm được vô khuẩn trong suốt thời gian bảo quản và sử dụng người ta phải thêm vào công thức các chất sát khuẩn ở nồng độ thích hợp [1]

3

Đặc biệt gần đây, các nhà bào chế đang chú ý rất nhiều vào việc thêm vào thành phần thuốc nhỏ mắt các chất làm tăng khả năng hấp thu của dược chất qua giác mạc hoặc các chất làm tăng độ nhớt, các chất kết dính sinh học, để kéo dài thời gian lưu của dược chất trước vùng giác mạc nhằm nâng cao sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt [12], [14], [17]

Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt là một thành phần không thể thiếu để bào chế một chế phẩm nhỏ mắt hoàn chỉnh, bao bì đựng thuốc nhỏ mắt phải được làm từ vật liệu không ảnh hưởng tới chế phẩm và thường có dung tích không quá 10ml, đường kính trong của bộ phận nhỏ giọt của bao bì thuốc nhỏ mắt phải được chuẩn hóa để giọt thuốc nhỏ vào mắt có dung tích khoảng từ 30 – 50 µl [1], [7]

Theo quy định của các dược điển, thuốc nhỏ mắt phải đáp ứng được các yêu cầu chung về độ trong, màu sắc, pH, giới hạn các tiểu phân, độ nhớt, độ thẩm thấu, vô khuẩn, định tính, định lượng [1]

1.2 MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA DUNG DỊCH THUỐC NHỎ MẮT

Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hay thành phẩm) bảo quản trong điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn có của nó về mặt vật lý, hóa học, vi sinh, đặc tính trị liệu và độc dược học trong những giới hạn quy định [4]

Độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt phụ thuộc vào các yếu tố: công thức, kỹ thuật bào chế, các điều kiện bảo quản của chế phẩm (như nhiệt độ, ánh sáng, ) [4]

Ảnh hưởng của một số yếu tố đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt:

1.2.1 Tính chất của dược chất:

Độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt trước hết phụ thuộc vào những tính chất vật lý, hóa học vốn có của dược chất như độ tan, mức độ nhạy cảm với ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm, khả năng tham gia các phản ứng oxy hóa, khử, ví dụ như ciprofloxacin, ofloxacin và norfloxacin nhạy cảm với ánh sáng, tetracyclin

4

HCl chỉ ổn định trong vài ngày ở dạng dung dịch trong nước, pilocarpin HCl chỉ

ổn định trong khoảng pH 4,0 đến 6,5 [9]

1.2.2 Đặc điểm của dung môi:

Dung môi để pha thuốc nhỏ mắt có ảnh hưởng lớn đến độ tan và độ ổn định của dược chất Ví dụ như nước hòa tan tốt chất sát khuẩn benzalkonium clorid nhưng ít hòa tan các paraben Với các dược chất ít tan, người ta có thể sử dụng hỗn hợp dung môi để làm tăng độ tan hoặc khả năng ổn định độ tan của dược chất [15], [16]

Dung môi dùng cho thuốc nhỏ mắt chủ yếu là nước để pha tiêm Ngoài ra, còn có thể sử dụng một số dung môi thân nước với tỉ lệ nhỏ hay một vài loại dầu thực vật (dầu oliu, dầu thầu dầu, tryglycerid mạch trung bình) [6]

Các dung môi cũng có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất, dung môi nước gây thủy phân, vì vậy với dược chất dễ bị thủy phân có thể thêm dung môi đồng tan với nước để hạn chế quá trình này Trong một nghiên cứu của A Atilla Hincal và cộng sự cho thấy việc sử dụng polyethylene glycol 300 (PEG 300) hoặc propylene glycol (PG) với nồng độ chiếm tới 30% lượng dung môi đã làm tăng đáng kể độ ổn định của pilocarpin nitrat trong dung dịch thuốc nhỏ mắt [7]

1.2.3 Các chất khác trong dung dịch thuốc nhỏ mắt

5

dung dịch pilocarpin nitrat và pilocarpin hydroclorid ở pH = 5,0 cho độ ổn định tốt nhất, dung dịch acetazolamide ổn định ở pH ≤ 5,0 [17]

pH cũng có ảnh hưởng tới các chất khác trong dung dịch thuốc nhỏ mắt, ví

dụ các chất bảo quản như paraben có tác dụng sát khuẩn tốt nhất ở pH acid, tại

pH kiềm các paraben mất đi tác dụng sát khuẩn Phenyl thủy ngân nitrat bền vững hơn trong dung dịch ở pH acid và không xuất hiện tủa [8]

Trong quá trình bảo quản, dược chất bị phân hủy, đồng thời do tác dụng kiềm hóa của bao bì thủy tinh hoặc acid hóa của CO2 từ không khí thấm qua bao

bì chất dẻo vào thuốc làm pH thay đổi Để khắc phục, người ta thường sử dụng

hệ đệm với dung lượng thích hợp để duy trì được pH tại giá trị mà thuốc ổn định trong suốt thời hạn sử dụng của nó [6], [7]

Bên cạnh đó, để hạn chế kích ứng mắt, người ta sử dụng nồng độ đệm tối thiểu mà vẫn đảm bảo độ ổn định của chế phẩm [7]

Hệ đệm có khả năng ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất, do đó cần lựa chọn hệ đệm thích hợp để đảm bảo độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt

Ví dụ: - Hệ đệm boric – borat có khoảng pH 7,2 – 7,4 dung môi giữ độ ổn định của dung dịch chloramphenicol 0,4% [6]

Hệ đệm phosphate và hệ đệm acetat thúc đẩy nhanh sự thủy phân pilocarpin, vì vậy trong những nghiên cứu hiện nay người ta sử dụng thay thế bằng hệ đệm citrat và maleat cho độ ổn định của pilocarpin trong dung dịch tốt

hơn [5]

1.2.3.2 Ảnh hưởng của chất làm tăng độ nhớt

Các chất làm tăng độ nhớt cũng có ảnh hưởng đến độ tan và độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt Kết quả nghiên cứu của Loftsomon và cộng sự cho thấy một số polymer như hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), alcol polyvinyl (PVA) có tác dụng cải thiện đáng kể khả năng hòa tan trong nước của nhiều dược chất [5]

6

Ahuja và cộng sự đã kết hợp sử dụng methylcellulose và Na CMC trong màng gián nhãn khoa natri diclofenac làm tăng ổn định và kéo dài giải phóng dược chất trong 12 giờ [9]

1.2.3.3 Các chất chống oxy hóa

Với dược chất dễ bị oxy hóa, khi bào chế dưới dạng dung dịch nhỏ mắt tốc độ oxy hóa tăng lên Để hạn chế sự oxy hóa dược chất, người ta thường thêm chất chống oxy hóa phù hợp Ví dụ: dinatri edetat thêm vào trong công thức thuốc nhỏ mắt có tác dụng khóa các ion kim loại hóa trị 2 hay 3 dưới dạng phức chelat làm mất tác dụng xúc tác của các ion này tới quá trình oxy hóa dược chất, ngoài ra dinatri edetat còn làm tăng hiệu quả sát khuẩn của chất sát khuẩn như benzalkonium clorid, clohexidin acetat Ngoài tác dụng hiệp đồng chống oxy hóa dinatri edetat có tác dụng khóa ion Ca++ trên màng tế bào biểu mô giác mạc làm rộng khoảng kẽ giữa các tế bào biểu mô giác mạc nên các phân tử dược chất khuếch tán qua lớp biểu mô giác mạc dễ dàng hơn, làm tăng sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt [6]

Một số chất chống oxy hóa cũng hay được sử dụng là các chất có gốc sulfit như natri metabisulfit, song ở nồng độ trên 500 ppm, nó tạo mùi khác cho sản phẩm do natri metabisulfit trong dung dịch có cơ hội tiếp xúc trực tiếp với không khí và độ ẩm nên dễ bị oxy hóa chậm thành natri sulfat với sự phân hủy các tinh thể nên dễ gây mùi cho sản phẩm [8] Vì vậy cần phải khảo sát khi lựa chọn

1.2.3.4 Các chất khác

Các chất khác thêm vào trong công thức như chất sát khuẩn, chất diện hoạt, chất đẳng trương, cũng ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt Các chất sát khuẩn làm tăng độ ổn định về mặt vi sinh của dung dịch thuốc nhỏ mắt trong quá trình bảo quản và sử dụng Chất diện hoạt làm tăng độ tan của dược chất Tuy nhiên, việc phối hợp các chất thêm vào trong công thức không hợp lý có thể gây ra tương tác giữa các thành phần của thuốc, làm giảm ổn định của chế phẩm [10] Ví dụ:

7

+ Benzalkonium clorid là chất có tính hoạt động bề mặt nên nó vừa có tác

dụng sát khuẩn vừa có tác động tăng tính thấm của giác mạc đối với dược chất trong thuốc nhỏ mắt, tăng khả năng hấp thu dược chất qua giác mạc [6], [8] Đặc biệt ở pH trung tính benzalkonium clorid bền vững không bị giảm hiệu lực sát khuẩn [6]

+ Phối hợp Methyl paraben 0,01 % – propyl paraben 0,1 % có tác dụng diệt mấn là chủ yếu, chỉ ở nồng độ cao chúng mới có tác dụng yếu với vi khuẩn [8]

+ Thimerosal 0,001 % dùng tốt cho các dung dịch có pH trung tính nên

dung dịch ofloxacin 0,3 % có pH 6,4 sử dụng thimerosal cũng phù hợp Song thimerosal tương kị với dinatri edetat [8]

1.2.3.5 Ảnh hưởng của bao bì đựng thuốc

Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt có ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng của thuốc, vì có thể xảy ra tương tác giữa các thành phần có trong thuốc với các thành phần nhả ra từ bao bì trong quá trình bảo quản chế phẩm thuốc Ví dụ: thủy tinh nhả kiềm và ion kim loại, các chất dẻo dễ thấm ẩm, oxy và khí CO2 từ không khí Do vậy, cần lựa chọn loại vật liệu thích hợp để làm bao bì thuốc [5]

Bên cạnh đó, bao bì cũng góp phần làm tăng độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt Ví dụ như đối với các dược chất nhạy cảm với ánh sáng như epinephrine và các proparacain, người ta sử dụng bao bì nhựa PE có tráng lớp titan dioxid ở mặt ngoài để ngăn ánh sáng hoặc đựng chế phẩm trong hộp bìa kín tránh ánh sáng làm tăng độ ổn định của các dung dịch thuốc nhỏ mắt chứa các dược chất này

1.2.4 Ảnh hưởng của một số yếu tố thuốc về kỹ thuật bào chế đến độ ổn định của thuốc nhỏ mắt

Nhiều yếu tố thuộc về yếu tố kỹ thuật bào chế có ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc như trình tự và thời gian pha chế, phương pháp tiệt khuẩn, Ví

dụ, trong công thức thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0,4%, độ tan trong nước của clormaphenicol là 1/4000 và lượng dung môi dùng trong công thức không đủ để hòa tan hết dược chất Cloramphenicol tan tốt trong môi trường kiềm của natri

8

borat (pH=8,9), nhưng pH này chloramphenicol bị mất hoạt tính rất nhanh ở nhiệt độ phòng Tuy nhiên, hệ đệm boric – borat có trong công thức tạo ra một dung dịch có pH vừa đủ (pH = 7,0) để chloramphenicol tan hoàn toàn và ổn định trong dung dịch [5]

Yêu cầu đối với thuốc nhỏ mắt là vô khuẩn Thực tế, chỉ một số dược chất trong dung môi nước thông thường ổn định ở điều kiện tiệt khuẩn ở 1210 C trong

20 - 30 phút Do vậy, thuốc nhỏ mắt thường sản xuất và lọc vô khuẩn vào bao bì

đã được tiệt khuẩn cùng với chất sát khuẩn có trong thành phần của thuốc để đảm bảo cho thuốc vô khuẩn trong quá trình bảo quản và sử dụng [1]

1.2.5 Ảnh hưởng của điều kiện bảo quản tới độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt

Các điều kiện bảo quản chế phẩm thuốc nhỏ mắt như nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, đều ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc Do vậy, cần phải căn cứ vào từng sản phẩm cụ thể mà quy định điều kiện bảo quản thích hợp, đảm bảo được tuổi thọ của thuốc [5], [10]

1.3 SINH KHẢ DỤNG VÀ MỘT SỐ BIỆN PHÁP LÀM TĂNG SINH KHẢ DỤNG CỦA DUNG DỊCH THUỐC NHỎ MẮT

1.3.1 Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt

Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt nói chung rất thấp và ước tính chỉ đạt 1 đến 3 % Nguyên nhân chính làm cho thuốc nhỏ mắt có sinh khả dụng thấp là do các cơ chế bảo vệ rất phức tạp của mắt bao gồm đặc điểm sinh lý của hệ thống nước mắt, hàng rào mô giác mạc, kết mạc và cùng mạc Bên cạnh đó, sinh khả dụng của thuốc phụ thuộc rất nhiều vào đặc tính hóa học của dược chất như kích thước phân tử, tính sơ nước của phân tử dược chất [5], [6], [7]

Khi nhỏ một giọt thuốc nhỏ mắt vào vùng trước giác mạc, phần thuốc thừa ngoài sức chứa của mắt sẽ trào ra má, phần thuốc còn lại được pha loãng bởi dịch nước mắt và liên tục bị tháo vào ống mũi lệ và quá trình nay tiếp diễn cho tới khi thể tích nước mắt trở lại bình thường làm cho liều thuốc đã nhỏ mất đi đáng kể,

9

thời gian của thuốc tiếp xúc với mắt rất ngắn chỉ khoảng 1 đến 2 phút Hơn nữa, khi thể tích nước mắt đã trở lại bình thường thì sự tiết nước mắt vẫn tiếp diễn, nước mắt tiết ra liên tục làm pha loãng lượng thuốc còn lại, làm giảm gradient nồng

độ dược chất, làm giảm tốc độ và mức độ khuếch tán dược chất qua giác mạc [7]

Hầu hết dược chất trong thuốc nhỏ mắt thấm (hấp thu) qua giác mạc chủ yếu nhờ quá trình khuếch tán đơn thuần qua đường kẽ giữa các tế bào và qua tế bào

Sự thấm qua giác mạc của dược chất còn lưu lại được ở màng trước mắt phụ thuộc rất lớn vào hệ số phân bố dầu / nước của dược chất Các dược chất có hệ số phân bố dầu / nước trong khoảng từ 10 đến 100, sẽ dễ dàng thấm qua giác mạc [7]

1.3.2 Một số biện pháp làm tăng sinh khả dụng của dung dịch thuốc nhỏ mắt:

1.3.2.1 Kéo dài thời gian tiếp xúc của thuốc ở vùng trước giác mạc

- Hạn chế gây kích ứng mắt:

Khi nhỏ thuốc nhỏ mắt mà mắt bị kích ứng, mắt sẽ phản xạ bằng cách tăng chớp mắt và tăng tiết nước mắt để pha loãng và rửa trôi nhanh chóng khỏi mắt, làm giảm SKD của thuốc Do vậy, công thức thuốc nhỏ mắt phải xây dựng sao cho càng ít gây kích ứng miêm mạc mắt càng tốt [7]:

+ Nên điều chỉnh pH của thuốc nhỏ mắt về giá trị trung tính hoặc gần trung tính và lý tưởng nhất là bằng pH của dịch nước mắt (pH = 7,4) nếu không ảnh hưởng đến độ tan và độ ổn định của dược chất Trong trường hợp cần dùng

hệ đệm để điều chỉnh và giữ cho pH của thuốc ổn định thì chỉ nên dùng dung lượng đệm thấp nhất (0,01 M – 0,1 M với nồng độ muối và 0,05 M – 0,5 M với nồng độ acid) để nước mắt có thể trung hòa được pH của thuốc nhanh chóng sau kkhi nhỏ [7]

+ Nên điều chỉnh dung dịch thuốc nhỏ mắt đẳng trương với dịch mắt để hạn chế thấp nhất khả năng gây kích ứng mắt khi nhỏ Bởi vì khi nhỏ mắt các dung dịch quá nhược trương có thể gây phù nề giác mạc, còn các dung dịch quá

ưu trương có thể gây mất nước ở biểu mô giác mạc nhất là khi nhỏ thuốc nhiều lần [7]

10

- Tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt:

Khi độ nhớt của thuốc nhỏ mắt tăng lên sẽ cản trở sự rút dịch thuốc đã nhỏ qua ống mắt – mũi, làm chậm tốc độ rút thuốc khỏi mắt, đồng thời thốc cũng khó

bị pha loãng hơn bởi dịch nước mắt Thuốc nhỏ mắt có độ nhớt tối ưu trong khoảng 12 – 15 cps Nếu thuốc có độ nhớt cao quá, mắt sẽ phản xạ tăng tiết nước mắt, tăng chớp mắt để thiết lập lại độ nhớt bình thường của dịch nước mắt và sẽ gây tác dụng ngược lại [5], [7]

Để tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt có thể thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt các polyme tan trong nước như: 0,25 % - 1 % methylcellulose; 0,5 % hydroxypropylnethyl cellulose; 1,4 % alcol polyvinic [7]

Với các chất: HPMC, Na CMC là những chất tạo dung dịch có độ nhớt, thuộc vào nồng độ của nó tạo dung dịch có độ nhớt khác nhau Mặt khác, sản phẩm thuốc nhỏ mắt được tiệt khuẩn bằng phương pháp lọc thì không nên có độ nhớt cao sẽ khó lọc qua màng lọc, hiệu suất lọc thấp, kéo dài thời gian lọc khi đưa lên quy mô pha chế lớn [6], [22] Vì vậy, trong dung dịch thuốc nhỏ mắt các chất này được đưa vào khảo sát có nồng độ thấp đảm bảo độ nhớt khoảng từ 6 đến 15 cps

- Sử dụng chất kết dính sinh học:

Kết dính sinh học được coi là quá trình gắn kết hệ mang thuốc vào vị trí sinh học đặc hiệu, mà đối với mắt đó là lớp ngoài của biểu mô giác mạc hoặc là lớp nhày (mucous coat) của màng nước mắt phủ ngay trên bề nặt sơ nước của biểu mô giác mạc, tạo cầu nối với lớp nước của màng nước mắt Sự gắn kết được thực hiện ở mức độ phân tử giữa chất kết dính sinh học và màng lực Vander Waal, lực tĩnh điện hay liên kết hydro Chính vì thế các chất kết dính sinh học có tác dụng kéo dài đáng kể thời gian lưu của dược chất, tạo thuận lợi cho sự hấp thu qua giác mạc [7],

Các chất thường dùng trong nhãn khoa: HPMC, CMC, carbopol, chitosan,

11

Sự phối hợp các polyme có đặc tính kết dính sinh học với các chất làm tăng độ nhớt càng cải thiện tốt hơn thời gian lưu thuốc trước giác mạc, do đó cải thiện tốt hơn SKD của thuốc [7]

1.3.2.2 Làm tăng tính thấm của giác mạc đối với dược chất

Sử dụng các chất làm tăng tính thấm của biểu mô giác mạc đối với dược chất

+ Các chất tạo phức chelat với ion calci:

Các chất như dinatri edetat (EDTA) có tác dụng làm lỏng liên kết chặt chẽ giữa các tế bào của vài lớp tế bào ngoài cùng của biểu mô giác mạc, làm giảm đặc tính thân lipid của lớp tế bào này, do đó tạo thuận lợi cho quá trình thấm của các phân tử dược chất qua đường kẽ tế bào biểu mô giác mạc [7]

+ Các chất diện hoạt:

Các chất diện hoạt có tác động làm tăng sự thấm các phân tử dược chất qua đường kẽ tế bào do tác động đến liên kết chặt giữa các tế bào Thuốc nhỏ mắt được thêm chất diện hoạt, nó tác dụng giảm sức căng bề mặt giúp cho thuốc phân tán nhanh hơn bào màng nước mắt, tiếp xúc tốt hơn với giác mạc và kết mạc, nên được hấp thu tốt hơn [7]

Các chất sát khuẩn có tính diện hoạt như benzalkonium clorid (0,005 %), cetylpyridin clorid (0,02 %), ngoài tác dụng sát khuẩn còn làm tăng đáng kể tính thấm dược chất của giác mạc lên 2 – 5 lần [7]

1.4 VÀI NÉT VỀ OFLOXACIN

1.4.1 Công thức hóa học

12

Ofloxacin là acid (RS) – 9 – 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyridol[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carboxylic [1], [18], [19], [21]

Ofloxacin có tác dụng diệt khuẩn Cơ chế tác dụng chưa được biết đầy đủ Giống như các thuốc quinolon kháng khuẩn khác, ofloxacin ức chế DNA gyrase

là enzym cần thiết trong quá trình nhân đôi, phiên mã và tu sửa DNA của vi khuẩn [2], [23]

1.4.5 Chỉ định

Ofloxacin được dùng trong các bệnh:

Viêm phế quản nặng do vi khuẩn, viêm phổi [2]

Nhiễm khuẩn Chlamydia tại cổ tử cung hoặc niệu đạo có hoặc không kèm lậu, lậu không biến chứng, viêm tuyến tiền liệt, viêm đường tiết niệu [2]

Nhiễm khuẩn da và mô mềm [2]

1.4.9 Các sản phẩm thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % có mặt trên thị trường Việt nam:

Bảng 1: Một số dung dịch thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3 % có trên thị trường

Việt Nam

đóng gói

Tên nhà sản xuất

Oflovid solution 0,3 % Lọ 5ml Santen pharmaceutical

Ofloxacin 0,3 % Lọ 5ml Công ty cổ phần Traphaco

Biloxcin eye Lọ 5ml Trang thiết bị y tế Bình Định –

Bidipharm

14

Chương 2 NGUYÊN VẬT LIỆU - TRANG THIẾT BỊ -

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 TRANG THIẾT BỊ

2.1.1 Thiết bị:

- Cân phân tích Mettler Toledo AG135, d = 0,01 mg/0,1mg

Hiệu lực hiệu chuẩn: 12/2015

- Máy đo độ nhớt Brookfield Hiệu lực hiệu chuẩn 12/2015

- Máy đo pH Precisa pH 900 Phạm vi đo 0,00 – 14,00 Sai số ± 0,01

Hiệu lực hiệu chuẩn 12/2015

- Máy đo quang phổ UV- VIS Shimadzu UV – 2450

Hiệu lực hiệu chuẩn 12/2015

- Máy lắc cơ GFL 3005 Hiệu lực hiệu chuẩn 12/2015

- Máy lắc siêu âm

- Máy sắc kí lỏng hiệu năng cao Agilent Technologies

Hiệu lực hiệu chuẩn: 12/2015

- Nhiệt kế Hiệu lực hiệu chuẩn 12/2015

- Ống nghiện nesler so màu

- Màng lọc 0,45 µm, màng lọc 0,2 µm, đũa thủy tinh

- Cốc có chân

15

2.2 NGUYÊN VẬT LIỆU:

4 Acid Citric Anh (Fischer chemical) Nhà sản xuất

8 Ofloxacin Trung Quốc (Zejiang Apeloa Pharm) DĐVN IV

9 Ofloxacin chuẩn Viện kiểm nghiệm thuốc trung ương DĐVN IV

10 Propylparaben Nhật(Uneofine chemical-Industry LTD) Nhà sản xuất

11 Natri

dihydrophosphat

12 Na CMC Nhật (Nippon Paper chemical) Nhà sản xuất

13 HPMC 615 Trung Quốc (Shandong head Co., ltd) DĐVN IV

15 Methyl paraben Nhật (Wuhu huahai biology

Dung dịch phân giải:

Hòa tan một lượng ofloxacin chuẩn và propylparaben trong acietonitril (TT)

để thu được dung dịch có nồng độ 0,1 mg ofloxacin và 2,4 mg propylparaben trong 1 ml

Dung dịch thử:

Pha loãng một thể tích chính xác chế phẩm bằng dung dịch acid hydrocloric 0,05

M (TT) để thu được dung dịch có nồng độ ofloxacin khoảng 0,06 mg/ml