Nghiên cứu điều chế thuốc nhỏ mắt ofloxaxin 0,3

Trong mỗi con người chúng ta đôi mắt rất quan trọng, giúp con người nhận biết thế giới xung quanh, đưa đến những cảm xúc vô cùng phong phú về vạn vật và cách thể hiện tình cảm một cách sâu sắc nhất. Nước ta là xứ nhiệt đới và độ ẩm cao, đây là điều kiện thuận lợi để vi trùng, nấm mốc phát triển. Trung bình cách khoảng độ 1 – 2 năm nước ta lại xảy ra các dịch bệnh đau mắt. Để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn mắt, các thầy thuốc thường kê đơn thuốc nhỏ mắt do dạng thuốc này cho tác dụng tại chổ trên niêm mạc mắt. Các thuốc nhỏ mắt chứa kháng sinh hiện nay có khá nhiều trên thị trường, trong số này thuốc nhỏ mắt ngoại nhập có chứa Ofloxacin được ưa chuộng nhưng giá thành lại rất đắt. Theo đề xuất của Công ty Dược Hậu giang, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu điều chế thuốc nhỏ mắt Ofloxaxin 0,3 %” với mong muốn góp phần tạo nguồn và phong phú hóa các thuốc được sản xuất trong nước có chất lượng tương đương thuốc ngoại nhập với giá thành hạ, đáp ứng yêu cầu điều trị bệnh của nhân dân.

MỤC LỤC Trang Chương ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 2.1 Sơ lược giải phẩu mắt 2.2 Thuốc nhỏ mắt 2.3 Tổng quan Ofloxacin Chương NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.1 Hoạt chất nguyên vật liệu khác: 3.2 Nội dung phương pháp nghiên cứu 3.2.1 Xây dựng công thức 3.2.2 Qui trình điều chế 3.2.3 Nghiên cứu tính chất chế phẩm xây dựng tiêu chuẩn 3.2.4 So sánh tác dụng sinh học 3.2.5 Theo dõi độ ổn định chế phẩm 3.2.6 Thử tính kích ứng Chương KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 4.1 Xây dựng công thức 4.2 Qui trình điều chế 4.3 Kết nghiên cứu tính chất chế phẩm 4.4 So sánh tác dụng sinh học 4.5 Theo dõi độ ổn định chế phẩm 4.6 Thử tính kích ứng: 4.7 Giá thành sản phẩm Chương KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 Kết luận 5.2 Đề nghị Tài liệu tham khảo Chương ĐẶT VẤN ĐỀ Trong người đôi mắt quan trọng, giúp người nhận biết giới xung quanh, đưa đến cảm xúc vô phong phú vạn vật cách thể tình cảm cách sâu sắc Nước ta xứ nhiệt đới độ ẩm cao, điều kiện thuận lợi để vi trùng, nấm mốc phát triển Trung bình cách khoảng độ – năm nước ta lại xảy dịch bệnh đau mắt Để điều trị bệnh nhiễm khuẩn mắt, thầy thuốc thường kê đơn thuốc nhỏ mắt dạng thuốc cho tác dụng chổ niêm mạc mắt Các thuốc nhỏ mắt chứa kháng sinh có nhiều thị trường, số thuốc nhỏ mắt ngoại nhập có chứa Ofloxacin ưa chuộng giá thành lại đắt Theo đề xuất Công ty Dược Hậu giang, tiến hành đề tài “Nghiên cứu điều chế thuốc nhỏ mắt Ofloxaxin 0,3 %” với mong muốn góp phần tạo nguồn phong phú hóa thuốc sản xuất nước có chất lượng tương đương thuốc ngoại nhập với giá thành hạ, đáp ứng yêu cầu điều trị bệnh nhân dân Chương TỔNG QUAN 2.1 SƠ LƯỢC VỀ GIẢI PHẨU MẮT: [1,2,3] Đặc điểm giải phẫu tổng quát mắt minh họa hình 2.1 hình 2.2 Nhú lệ điểm lệ Kết mạc mí mắt Nếp bán nguyệt Con Giác mạc Cục lệ hố lệ Bờ giác mạc Nhú lệ điểm lệ Kết mạc Vòm kết mạc mắt Kết mạc mi mắt Hình 2.1: Cấu tạo bên ngồi mắt Xương hốc mắt Cơ mắt Mi mắt Giác mạc Củng mạc Mống mắt Mí mắt Thần kinh mắt Mơ õ Xương hốc mắt Hình 2.2 Giải phẩu mắt tổng quát Cấu tạo mắt phức tạp, đề cập đến giác mạc kết mạc chúng tiếp xúc trực tiếp với thuốc nhỏ mắt 2.1.1 Giác mạc (cornée): Trong suốt, có lớp thượng bì che chở, lớp thượng bì dể hỏng, xướt nhẹ dễ thành mộ sẹo đục làm giảm thị lực mắt Giác mạc khơng có mạch máu phân bố sợi tận dây thần kinh thể mi tạo nên đường phản xạ mắt Giác mạc gồm lớp: lớp biểu mô, nhu mô nội mô Sự nhiểm khuẩn giác mạc gây viêm giác mạc (kératite) 2.1.2 Kết mạc (conjonctive) = màng tiếp hợp, niêm mạc nối liền mí mắt giác mạc Kết mạc có lớp: lớp lót mặt mí mắt, lớp khác tương ứng với mặt ngồi tròng trắng mắt Vùng nối lớp tạo nên túi kết mạc Thuốc nhỏ mắt sử dụng túi kết mạc Nhờ kết mạc có nhiều mạch máu nên giúp phần lớn hoạt chất thâm nhập vào mắt 2.2 THUỐC NHỎ MẮT: 2.2.1 Định nghĩa “Thuốc nhỏ mắt dung dịch nước, dung dịch dầu hỗn dịch vô khuẩn hay nhiều hoạt chất để nhỏ vào mắt Khi có yêu cầu, chế phẩm pha chế dạng khô hay vô khuẩn để hồ tan hay pha thành hỗn dịch chất lỏng vơ khuẩn thích hợp trước dùng Thuốc nhỏ mắt điều chế với nguyên liệu phương pháp cho đảm bảo vô khuẩn, hạn chế tối đa nhiễm khuẩn sinh trưởng vi sinh vật ″.[15] 2.2.2 Thành phần 2.2.2.1 Hoạt chất Dược chất dùng để pha chế thuốc nhỏ mắt phải có độ tinh khiết cao giống dược chất dùng để pha thuốc tiêm Các dược chất đa dạng, có tính chất lý hóa học khác nhau, cần vào tính chất dược chất có thành phần thuốc nhỏ mắt, mục đích điều trị mà thêm chất thích hợp có tác dụng hỗ trợ để chế phẩm thuốc nhỏ mắt bào chế có độ ổn định cao, có sinh khả dụng tốt an toàn mắt Dược chất dùng để pha chế thuốc nhỏ mắt chia thành nhóm dược chất dựa tác dụng dược lý sau: - Các thuốc dùng để điều trị nhiểm khuẩn: Tùy theo tác nhân gây bệnh mà lựa chọn thuốc kháng khuẩn cho thích hợp, dùng kết hợp hai hay nhiều thuốc kháng khuẩn công thức thuốc nhỏ mắt Các dược chất thường dùng  Các muối vô hữu kim loại bạc, kẽm, thủy ngân, kẽm sulfat, argyrol, protargol thimerosal  Các sulfamid natri sulfacetamid natri sulphamethoxypiridazin  Thuốc kháng khuẩn cloramphenicol, tetracyclin, gentamycin, neomycin, polymycin, ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin…  Thuốc chống nấm nystatin, natamycin, ketonazol, miconazol… - Các thuốc chống viêm chổ: Thường dùng corticoid, tùy theo vị trí viêm mà dùng corticoid có hoạt lực khác Khi dùng corticoid cần ý đến tác dụng không mong muốn thuốc gây như: tăng nhãn áp, giãn đồng tử, viêm màng mạch, sa mi mắt, chậm liền vết thương giác mạc, nhiểm khuẩn thứ phát Một số thuốc chống viêm không steroid pha dạng thuốc nhỏ mắt natri diclofenac, indomethacin - Các thuốc gây tê bề mặt: Một số thuốc gây tê bề mặt tetracain hydroclorid, cocain hydroclorid dùng phổ biến nhãn khoa tiến hành thủ thuật chẩn đoán tiến hành phẫu thuật nhỏ mắt - Các thuốc điều trị bệnh glaucom: Dùng thuốc pilocarpin, carpachol thuốc khóa thụ thể ß betaxolol, timolol bunolol có tác dụng làm giảm áp lực mắt - Các thuốc giãn đồng tử: Thường dùng Atropin, Homatropin scopolamin - Các vitamin: Một số vitamin vitamin A, vitamin B 2, VitaminC…cũng pha dạng thuốc nhỏ mắt riêng rẻ phối hợp với dược chất khác - Các thuốc dùng chẩn đoán: natri fluorescein dùng chổ giúp cho chẩn đoán xước loét giác mạc tổn thương võng mạc 2.2.2.2 Dung môi Dung môi dùng để pha thuốc nhỏ mắt chủ yếu nước cất Nước cất pha thuốc nhỏ mắt phải đạt yêu cầu kiểm định ghi chuyên luận nước cất Dược điển phải vô khuẩn Dầu thực vật dùng làm dung môi để pha thuốc nhỏ mắt Dầu dùng làm dung mơi phải chất lỏng nhiệt độ phòng phải khơng gây kích ứng mắt Trong số dầu thực vật, dầu thầu dầu dùng tốt để pha thuốc nhỏ mắt thân dầu có tác dụng làm dịu niêm mạc mắt 2.2.2.3 Các chất phụ dùng thuốc nhỏ mắt: [1] Nhằm giúp bảo đảm thuốc nhỏ mắt đạt yêu cầu, gồm có: chất đệm, chất đẳng trương hóa, chất bảo quản, chất ổn định, chất làm tăng độ nhớt… - Các hệ đệm thường dùng cho thuốc nhỏ mắt: nhà bào chế lập bảng để giúp pha chế thuốc nhỏ mắt pH thích hợp cách dùng dung dịch đệm hệ đệm  Hệ đệm Gifford: Acid boric – Natricarbonat Có thể dùng hệ đệm để pha thuốc nhỏ mắt có pH từ 4,6 – 8,5  Hệ đệm Palitzsch: Acid boric – borax  Hệ đệm Acid boric – Natri acetat  Hệ đệm Sorensen: NaH2PO4 - Na2HPO4 - Chất bảo quản: Các nhóm chất bảo quản thường gặp [1] * Hợp chất hữu thủy ngân: Ưu điểm: Ít độc thủy ngân vơ Phạm vi tác dụng rộng, hiệu Pseudomonas aeruginosa Không kích ứng mắt Nhược điểm: Dùng lâu gây dị ứng mắt, cặn thủy ngân kim loại (khi dùng thuốc nhỏ mắt vài năm liên tục) Chỉ bền môi trường kiềm  Nitrat phenyl mercuric (Merphenil nitrat, Phemernite)  Borat phenyl mercuric (famosept, mercusept)  Natri merthiolat (Thimerosal, thiomersal) * Các alcol dẫn chất alcol: Ưu điểm: Dễ tan nước Hiệu lực với pseudomonas aeruginosa Khơng kích ứng dị ứng mắt Nhược điểm: Dễ bị thủy phân môi trường kiềm nhiệt độ  Clobutanol = Clobutol, Alcol triclo isobutylic  Alcol phenyl etilic  Alcol benzylic *Các hợp chất amoni bậc bốn: Là chất diện hoạt nên giúp hoạt chất hấp thu tốt Khơng độc, khơng kích ứng mắt, không bay hơi, bền  Benzalkonium clorid (Benasept, Germicin) *Các Nipa este (Parabens) hợp chất este acid p – hydroxy benzoic: Ưu điểm: Dễ tổng hợp, không độc Chất bảo quản mỹ phẩm, thực phẩm, dược phẩm Bền với nhiệt Nhược điểm: Ít tan nước  Nipagin M – Metyl paraben  Nipagin P – Nipasol *Các chất sát khuẩn, kháng sinh  Clohexidin acetat  Clorocresol 0,05% - Chất đẳng trương: [2] Nước mắt đẳng trương với dung dịch NaCl nồng độ 0,9% Mắt bình thường chịu dung dịch NaCl từ 0,5 – 1,8% Nếu thuốc nhỏ mắt không đẳng trương làm kích ứng mắt, nước mắt tiết nhiều đẩy thuốc Đa số hoạt chất dùng thuốc nhỏ mắt thường nồng độ thấp thường nhược trương so với nước mắt Vì việc đẳng trương thuốc nhỏ mắt cần thiết, chất đẳng trương thường dùng:  NaCl  Na2SO4  NaNO3  KNO3… - Chất làm tăng độ nhớt: [2] Mục đích: + Giúp kéo dài tác dụng thuốc mắt + Làm bóng mắt + Khắc phục tình trạng mắt khơ người già Các chất làm tăng độ nhớt thường dùng:  Metyl cellulose (MC) 4000cps, tỉ lệ dùng 0,5 – 1%  Hydroxymetylpropylcellulose (HMPC, Hypromelloza) loại có độ nhớt 4500 centipoise tạo dung dịch metyl cellulose Tỉ lệ dùng từ 0,7 – 1,5%  Dung dịch PVP 3%  Alcol polyvinylic 1,4%, alcol propylic 1,4%  CMC ( carboxymetilcellulose), PEG ( polyetilenglycol) - Chất chống oxy hóa: [10] Natrimetabisulfit, Natribisulfit phối hợp với EDTA Thường dùng Dinatri EDTA để tạo phức với kim loại có hóa trị - Chất diện hoạt: [8,16] Hay dùng benzalkonium clorid 0,01 – 0,02% 2.2.3 Yêu cầu chất lượng thuốc nhỏ mắt 2.2.3.1 Yêu cầu độ trong: [3] Mắt đặc biệt mắt bị viêm nhạy cảm với tiểu phân lạ có dung dịch thuốc nhỏ mắt, tiểu phân lạ làm tổn thương biểu mơ giác mạc, tạo điều kiện cho vi xâm nhập vào mắt Vì dung dịch thuốc nhỏ mắt phải lọc qua màng lọc thích hợp để loại bỏ tiểu phân lạ sợi dung dịch thuốc 2.2.3.2 Yêu cầu đẳng trương:[3] Trước đây, vấn đề đẳng trương thuốc nhỏ mắt coi trọng xem nguyên nhân gây khó chịu cho mắt Ngày nay, người ta chứng minh dung dịch Natri Clorid có nồng độ từ 0,5 – 2% khơng gây khó chịu đau đớn cho mắt có nghĩa mắt chịu dung dịch có áp suất thẩm thấu khác xa với áp suất thẩm thấu dung dịch đẳng trương Mặt khác, mắt người chịu dung dịch ưu trương tốt dung dịch nhược trương với lượng nhỏ thuốc nhỏ mắt (khoảng 50 μl) nhanh chóng pha lỗng với nước mắt Khi bị tổn thương, mắt trở nên nhạy cảm Đa số hoạt chất thuốc nhỏ mắt thường dùng với nồng độ thấp nhược trương so với nước mắt Vì vậy, việc đẳng trương hóa thuốc nhỏ mắt cần thiết Các phương pháp đẳng trương thuốc nhỏ mắt:  Phương pháp dùng công thức Lumière Chevrotier  Phương pháp dùng đương lượng natri chlorid  Phương pháp dùng trị số Sprowls  Phương pháp đồ thị  Phương pháp tính theo phương trình White - Vincent DĐVN III qui định hàm lượng hoạt chất thuốc nhỏ mắt ≤ 1% dùng dung dịch natri chloride 0.9% hay dung dịch đệm đẳng trương làm dung môi pha chế không cần tính tốn Theo cơng thức quốc gia Mỹ, thuốc nhỏ mắt < 3% hoạt chất phép pha vào chất dẫn đẳng trương mà khơng cần tính tốn 2.2.3.3 u cầu pH: [3] Độ pH thuốc nhỏ mắt yếu tố định tính sinh khả dụng thuốc nhỏ mắt Một thuốc có pH thích hợp đáp ứng yêu cầu sau: - Giảm tối đa kích ứng mắt Khi nhỏ dung dịch có pH khác xa với pH nước mắt, làm nước mắt trung hòa cách nhanh chóng pH thuốc Vì vậy, mắt bị kích ứng mạnh, buộc mắt phải tăng tiết nước mắt để thiết lập trạng thái sinh lý bình thường Tuy nhiên điều dẫn đến giảm tính sinh khả dụng thuốc Bởi vậy, tốt thuốc nhỏ mắt nên có pH trung tính gần trung tính lý tưởng có pH gần với pH nước mắt -Tăng độ ổn định hoạt chất Khi điều chỉnh pH thuốc nhỏ mắt phải xem xét đến khía cạnh ổn định hoạt chất cho giá trị pH thuốc có độ ổn định cao -Tăng độ hấp thu hoạt chất Trong dung dịch hoạt chất tồn dạng ion hóa/ khơng ion hóa trạng thái cân Trạng thái cân phụ thuộc vào pH dung dịch Vì vậy, cần điều chỉnh pH dung dịch cho hoạt chất dạng ion hóa thấp dễ dàng thấm qua hàng rào biểu mơ giác mạc Tóm lại pH thuốc nhỏ mắt phải điều chỉnh cho dung hòa yếu tố Trong trường hợp khơng thể dung hòa yếu tố độ ổn định thuốc phải ưu tiên Dược điển Pháp quy định : Thuốc nhỏ mắt nên có pH từ 6,4 – 7,8 Để điều chỉnh pH thuốc nhỏ mắt người ta dùng acide, base hệ đệm Các hệ đệm thường dùng:  Hệ đệm Hind – Goyan  Hệ đệm Gifford ( acid boric – natri carbonat )  Hệ đệm Palitzsch ( acid boric – borat)  Hệ đệm Acid boric – Natri acetat  Hệ đệm Sorensen ( natri dihydrophosphat – dinatri hydrophosphat ) 2.2.3.4 Yêu cầu độ vô khuẩn: [3] Mặt dù thành phần nước mắt có chứa men lysozym, men có tác dụng kháng khuẩn nhẹ, khả ngăn ngừa nhiễm khuẩn từ mơi trường bên ngồi vào mắt hạn chế Nếu nhỏ vào mắt thuốc nhỏ mắt khơng vơ khuẩn gây viêm nhiễm nghiêm trọng Có nhiều loại nguy gây nhiễm khuẩn nặng cho mắt, ví dụ: staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Bacillus subtilus, nấm Aspergillus fumigatus nguy hiểm trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa, gây lt giác mạc vòng 24 – 48 giờ, dẫn đến mù 10 Đỏ kết mạc Viêm mống mắt * Đánh giá : Dung dịch tính kích ứng: Khơng có biểu xảy vòng 72 tất thỏ thử nghiệm Dung dịch có tính kích ứng nhẹ: Có tối đa thỏ có biểu không kéo dài 72 Dung dịch có tính kích ứng: Có tối thiểu hai thỏ có biểu kéo dài 72 ; hay có thỏ có biểu kéo dài ngày Chương KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 31 4.1 Xây dựng công thức : 4.1.1 Hệ Acid acetic – Natriacetat: Kết khảo sát tính chất dung dịch thuốc ghi bảng 4.1 Bảng 4.1.Tính chất dung dịch thuốc nhỏ mắt với hệ đệm acetic – acetat CÔNG THỨC 6,3 6,2 6,3 6,4 6,42 6,5 6,5 6,52 6,6 Khi già hóa nhiệt độ thay đổi màu sắc pH bđ pH t0 pH ás Màu sắc - Độ - Khi để ngồi ánh sáng tất vàng Bảo quản điều kiện thường sau tháng tất mẫu bị tủa Kết luận: hệ đệm Acetat khơng chấp nhận làm tủa dung dịch 4.1.2 Hệ Sodium Acetat – Acid boric Bảng 4.2.Tính chất dung dịch thuốc nhỏ mắt với hệ đệm acetat - boric CÔNG THỨC 6,4 6,5 6,52 6,5 6,5 6,6 6,6 6,62 6,5 6,41 6,5 6,52 Khi già hóa nhiệt độ thay đổi màu sắc 6,5 6,6 6,6 pH bđ pH t0 pH ás Màu sắc - Độ - Khi để ngồi ánh sáng tất vàng Bảo quản điều kiện thường sau tháng tất mẫu bị tủa Kết luận: Hệ đệm Sodium Acetat – Acid boric không chấp nhận làm tủa dung dịch 4.1.3 Hệ citric – citrat Kết khảo sát tính chất dung dịch thuốc ghi bảng 4.3 Bảng 4.3.Tính chất dung dịch thuốc nhỏ mắt với hệ đệm citric – citrat CÔNG THỨC 32 pH bđ pH t0 pH ás Màu sắc - Độ 6,5 6,52 6,6 6,5 6,6 6,62 6,6 6,61 6,4 6,44 6,58 6,5 Khi già hóa nhiệt độ thay đổi màu sắc 6,53 6,63 6,51 Khi để ánh sáng tất vàng Trong Ta chọn mẫu pH thay đổi khoảng thời gian theo dõi Kết luận: Chọn hệ đệm Natriacetat 0,45% Acid citric 50% 0,3ml/100ml chọn để nghiên cứu tiếp 4.1.4 Công thức không đệm điều chỉnh NaOH 0,5N Bảng 4.4.Tính chất dung dịch thuốc nhỏ mắt khơng dùng hệ đệm CƠNG THỨC pH bđ pH t0 pH ás Màu sắc - Độ 6,4 6,52 6,5 Khi già hóa nhiệt độ thay đổi màu sắc Khi để ngồi ánh sáng tất vàng Trong Kết cho thấy dung dịch nhỏ mắt Ofloxacin 0,3% không dùng hệ đệm pH tương đối ổn định thời gian theo dõi 4.1.5 Chất chống oxy hóa Bảng 4.5.Tính chất dung dịch thuốc nhỏ mắt dùng chất chống oxy hóa CƠNG THỨC pH bđ pH t0 pH ás Màu sắc - Độ 6,3 6,4 6,5 Khi già hóa nhiệt độ thay đổi màu sắc Khi để ngồi ánh sáng mẫu vàng Trong Khơng chọn mẫu sử dụng Natrimetabisulfit 33 4.1.6 Chất diện hoạt Tween 80 sử dụng nồng độ từ 0- 1% ta có kết đường kính vòng vơ khuẩn bảng 4.6 Bảng 4.6 Đường kính vòng vơ khuẩn có dùng Tween 80 Số thí nghiệm TB SD CV% 170 174 170 174 170 173 Đường kính vòng vơ khuẩn (mm) Cơng thức 173 173 174 174 170 174 169 169 170 174 170 173 170 170 170 173 173 173 174 174 171 173 170 173 174 174 174 173 170 173 171.83± 2.14 172.17±2.24 170.83±1.80 172.33±1.95 172.5±1.72 173±1.63 2.041 1.19 2.14 1.24 1.72 1.01 1.86 1.08 1.64 0.95 1.55 0.89 Kết thống kê cho thấy F = 0.96< F 0,05 = 2.53 Chấp nhận H0 => Không khác mẫu Nhìn vào kết ta thấy Tween 80 khơng ảnh đến hoạt lực kháng sinh, có hay khơng có Tween khơng làm đường kính vòng vơ khuẩn thay đổi Để khẳng định tác dụng Tween 80 đến khả kháng khuẩn, tiến hành mẫu có Tween 80 khơng Tween 80 kết ghi sau : Bảng 4.7 Đường kính vòng vơ khuẩn mẫu sử dụng Tween 80 khơng sử dụng Tween 80 Số thí nghiệm Đường kính vòng vơ khuẩn ( mm) Cơng thức (Tween 80) (Tween 80) (Tween 80) 177 176 174 176 175 174 176 176 173 175 176 174 176 175 173 175 175 174 175 175 174 174 175 175 175 176 174 175 175 175 176 175 174 175 175 174 TB SD 175.33±1 27 1.21 175±1 33 1.26 174.67±1 08 1.03 174.67±0 54 0.52 175±0 66 0.63 174.83±0 79 0.75 34 CV% 0.69 0.72 0.59 0.3 0.36 0.42 Kết thống kê cho thấy F = 0.43< F 0,05 = 2.53 Chấp nhận H0 => Không khác mẫu Kết cho thấy Tween 80 không ảnh hưởng (khơng làm tăng) đến tính thấm của hoạt chất vào vi khuẩn Vì Tween80 khơng sử dụng cho chế phẩm Hơn công thức có chất diện hoạt cation Benzalkonium Clorid vừa có tác dụng tăng tính thấm vừa tác dụng kháng khuẩn Đường kính vòng vơ khuẩn khảo sát Tween 80 35 4.2 Qui trình điều chế Cơng thức : - Ofloxacin 300 mg - Acid citric 50% 0,35ml - Natricitrat 400 mg - Benzalkonium clorid vđ - EDTA di Natri vđ - Nước cất vừa đủ 100ml 4.3 Kết nghiên cứu tính chất chế phẩm: 36 4.3.1 Chất lượng thành phẩm: Hình thức: Đạt theo yêu cầu Độ màu sắc: Đạt Giới hạn tiểu phân nhìn thấy mắt thường: Đạt Độ đồng thể tích: +10% (Đạt) pH: Từ – 6,8 (Đạt) 4.3.2 Định tính Trên SKLM vết sắc ký đồ dd (1) dd (2) vị trí màu sắc hình dạng, độ đậm Cloroform-Methanol-dd Amoniac 0,45M 150 75 15 Sắc ký lớp mỏng chế phẩm thuốc nhỏ mắt Ofloxacin 0,3% Rf chuẩn = 0,55 Rf thử = 0,5437 4.3 Định lượng Phương pháp sắc ký lỏng cao áp HPLC (Theo DĐVN IV) Hàm lượng Ofloxacin chế phẩm sau pha chế STT TB SD CV% Hàm lượng Ofloxacin (mg) 15.5 15.3 15 15 14.8 15.2 15.13 ± 0.26 0.25 1.65 4.4 So sánh tác dụng sinh học Việc khảo sát hoạt lực kháng sinh phét thử vi sinh vật (Đo vòng vơ khuẩn) kết trình bày: Số thí nghiệ m Đường kính vòng vơ khuẩn (mm) MẪU 172 172 173 170 173 172 173 173 170 170 170 173 173 171 170 170 172 174 170 171 175 176 175 175 175 174 174 174 175 175 TB 172.17± 2.14 SD 2.04 CV% 1.18 173.33 ±1.578 173.67± 0.86 171.8± 2.60 1.50 0.82 2.48 2.34 0.87 0.47 1.45 1.36 Mẫu nước ngoài: (Biệt dược Oflovit 0,3%, Santen) Mẫu thử: 2,3,4,5 Đường kính vòng vơ khuẩn so sánh với mẫu nước ngồi 38 172.33±2.4 Kết thống kê cho thấy F = 1,001 < F 0,05 = 2,759 Chấp nhận H0 => Không khác mẫu Vậy chế phẩm thuốc nhỏ mắt Ofloxacin 0,3% tương đương tác dụng sinh học Invitro với chế phẩm nước 4.5 Theo dõi độ ổn định chế phẩm: Pha chế lô: lô 2.000 chai 5ml dây chuyền sản xuất 39 Lô sản xuất Ngày sản xuất 010110 020110 030110 05/01/2010 06/01/2010 07/01/2010 Kết độ ổn định chế phẩm 4.5.1 Lô 010110 Chu kỳ Định lượng: Ban đầu Sau tháng Sau tháng (10/01/10) 15.1 mg (09/04/10) 15 mg (09/07/10) 14.5 mg 15.2 mg 15.1 mg 15.2 mg 15.1 mg 15 mg 15.3 mg 15.13± 0.14 0.058 0.38 15.1± 0.25 0.1 0.67 14.93± 1.0 0.4 2.70 Ban đầu Sau tháng Sau tháng (10/01/10) 15 mg (09/04/10) 15.2 mg (09/07/10) 14.7 mg 15.1 mg 15 mg 15.4 mg 15.3 mg 15.5 mg 15.2 mg Trong 5ml chế phẩm phải chứa Ofloxacin 15mg ± 10% (13,5mg – 16,5mg) TB SD CV% 4.5.2 Lô 020110 Chu kỳ Định lượng: Trong 5ml chế phẩm phải chứa Ofloxacin 15mg ± 10% (13,5mg – 16,5mg) TB 15.03 ± 0.14 15.3 ± 0.25 15.13 ± 1.00 SD 0.06 0.1 0.40 CV% 0.38 0.65 2.67 4.5.3 Lô 030110 Chu kỳ Ban đầu Sau tháng Sau tháng (10/01/10) (09/04/10) (09/07/10) 40 Định lượng: 15 mg 15.2 mg 14.9 mg 15.3 mg 15.1 mg 15 mg 15 mg 15 mg 15,1 mg 15.13± 0.38 15.07± 0.29 0.12 0.77 15 ± 0.25 Trong 5ml chế phẩm phải chứa Ofloxacin 15mg ± 10% (13,5mg – 16,5mg) TB SD CV% 0.15 1.00 0.1 0.67 Sau tháng bảo quản điều kiện bình thường, nhận thấy hàm lượng hoạt chất dung dịch thuốc nằm giới hạn cho phép từ 13 đến 0,33% đạt độ trong, màu sắc, pH Kết luận: Thuốc ổn định sau tháng 4.6 Thử tính kích ứng: Sau trình thử nghiệm với - Lơ chứng trắng: thỏ, nhỏ biệt dược Ivis Salty Dược Hậu Giang (NaCl 0,9%) - Lô chứng thuốc: thỏ, nhỏ biệt dược Oflovit 0,3% Santen - Lô thử: thỏ, nhỏ dung dịch Ofloxacin 0,3% Kết luận: Lơ thử khơng kích ứng mắt 4.7 Giá thành sản phẩm Tổng chi phí bao gồm yếu tố cấu thành nên giá trị sản phẩm, lầ chi phí về; Ngun phụ liệu, nhãn, bao bì, hao hụt, điện nước, hao mòn máy móc, cơng lao động (Trực tiếp gián tiếp), quảng cáo tiếp thị, lợi nhuận Tổng chi phí chai Ofloxacin 0,3% 5ml 41 Nguyên phụ liệu 700 đ Nhãn, hộp, toa 1200 đ Chai 1400 đ Hao hụt 10 % Điện nước Hao mòn thiết bị Công lao động 300 đ 1% 400 đ Quảng cáo 30% Lợi nhuận 30% Tổng cộng : Tóm tắt kết quả: Công thức xây dựng đạt tiêu về: Hình thức, độ trong, máu sắc, giới hạn tiểu phân, pH Nói chung, cơng thức thuốc nhỏ mắt Ofloxacin 0,3% Đạt tiêu chuẩn chung thuốc nhỏ mắt So sánh tác dụng sinh học chế phẩm với chế phẩm nước ngồi có uy tín cho tác dụng tương đương Invitro Chế phẩm thuốc nhỏ mắt chứa Ofloxacin 0,3% khơng có tính kích ứng mắt so sánh với Ivis Salty, Oflovit 0,3% Chương KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 Kết luận Qua thời gian nghiên cứu đề tài thực công ty Cổ Phần Dược Hậu Giang đạt kết sau: 42 Xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt với chất có tỉ lệ thích hợp cho chế phẩm đạt yêu cầu chung thuốc nhỏ mắt có độ ổn định cao Xây dựng qui trình điều chế đạt tiêu chuẩn cho qui trình điều chế thuốc vơ khuẩn Bước đầu khảo sát độ ổn định chế phẩm theo thời gian bảo quản điều kiện thường thời gian tháng Kết cho thấy chế phẩm ổn định Khảo sát tính sinh khả dụng Invitro so sánh với chế phẩm có uy tính thị trường (Oflovit 0,3%- Santen) cho kết tương đương Chế phẩm khơng gây kích ứng mắt thỏ 5.2 Đề nghị Vấn đề thuốc nhỏ mắt vấn đề cần thiết công ty Để tạo mặt hàng cần tiết tục nghiên cứu vấn đề sau: - Theo dõi độ ổn định chế phẩm để xác định rõ hạn dùng - Khảo sát ảnh hưởng bao bì đến độ ổn định chế phẩm Vì thời gian hạn hẹp, kiến thức hạn chế, mong góp ý quý Thầy Cô TÀI LIỆU THAM KHẢO Lê Quang Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa, Lê Văn Lăng, Trương Văn Tuấn, Nguyễn Thị Chung, Lê Thị Thu Vân, Trần Anh Vũ Bào chế sinh dược học (tập 1), tr 190-208 NXB Y Học 2007 43 Phạm Ngọc Bùng, Hoàng Đức Chước, Nguyễn Đăng Hòa, Võ Xuân Minh Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc (tập 1), tr 181 -186, NXB Y Học 2006 Võ Xuân Minh, Phạm Ngọc Bùng, Hoàng Đức Chước, Nguyễn Thị Năm, Nguyễn Đăng Hòa, Nguyễn Thị Nga Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc (tập 1), tr 129 -140, Hà Nội 1997 Phan Quốc Kinh, Huỳnh Kim Thoa, Trần Đức Hậu, Thái Duy Thìn, Nguyễn Đình Hiển, Nguyễn Văn Thục Hóa Dược (tập 2), tr 256, Hà Nội 1998 Dược thư quốc gia , tr.745 -746 Dược Điển Việt Nam IV, 2009 http://www.thuocbietduoc.com.vn Hoàng Ngọc Hùng, Vũ Chu Hùng, Tá dược chất phụ gia dùng dược phẩm, Mỹ phẩm thực phẩm, Tr.32 (BKC), Tr.146 (NaCl) Đặng Văn Giáp, vi tính ứng dụng (Trình bày vi tính phân tích liệu) 10 Lê Thị Thiên Hương, Độ ổn định thuốc, Trường Đại Học Y Dược TPHCM, tài liệu giảng dạy sau đại học, trang 48,49 (Natrimetabisulfit) 11 Đặng Văn Giáp, Phân tích thống kê ngành dược, Khoa dược Trường Đại Học Y Dược TPHCM, 1998, trang 24-26, 83-87 12 USP 30 (2007), p 2794 13 Robert Gurny, Geneva (CH), Olivia Mireille, st–Julien–en-Genevois (FR) (2003), Antibacterial aqueous ophthalmic formulations containing Ofloxacin and use of chitosan for solubilizing ofloxacin suspended in an aqueous media, United States Patent 14 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20thedition (2000), p.1540 15 Physicians’ Desk Reference, 54 edition (2000), p.500- 501 16 Arthur H.Kibbe, Handbook of Pharmaceutical excipicents, 3th edition (2000), p.33-36 (BKC) 17 Remington, the science and practice of pharmacy, 21st edition, volum 1, p.250 (Tonicity, Osmoticity, Osmolality and Osmolarity) 18 Remington, the science and practice of pharmacy, 21st edition, p.1658 20 Ross et al, Int J Pharm, 63:237-250 (1990) 44 45 ... đau mắt Để điều trị bệnh nhiễm khuẩn mắt, thầy thuốc thường kê đơn thuốc nhỏ mắt dạng thuốc cho tác dụng chổ niêm mạc mắt Các thuốc nhỏ mắt chứa kháng sinh có nhiều thị trường, số thuốc nhỏ mắt. .. mạc mắt Kết mạc mi mắt Hình 2.1: Cấu tạo bên ngồi mắt Xương hốc mắt Cơ mắt Mi mắt Giác mạc Củng mạc Mống mắt Mí mắt Thần kinh mắt Mơ õ Xương hốc mắt Hình 2.2 Giải phẩu mắt tổng quát Cấu tạo mắt. .. giang, tiến hành đề tài Nghiên cứu điều chế thuốc nhỏ mắt Ofloxaxin 0,3 %” với mong muốn góp phần tạo nguồn phong phú hóa thuốc sản xuất nước có chất lượng tương đương thuốc ngoại nhập với giá