NGHIÊN CỨU HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA FUROSEMID VÀ ỨNG DỤNG TRONG BÀO CHẾ THUỐC VIÊN NANG

FUROSEMID là thuốc lợi tiểu dẫn chất sulfonamid thuộc nhóm tác dụng mạnh, nhanh, được sử dụng phổ biến hiện nay. FUROSEMID hấp thu tốt qua đường uống, tác dụng lợi tiểu xuất hiện nhanh và duy trì tác dụng từ 46h. Tuy nhiên, cũng như một số thuốc dùng qua đường uống khác, Furosemid rất khó tan trong nước, do đó SKD theo đường uống thường không ổn định. Chính vì vậy, việc nghiên cứu bào chế các sản phẩm Furosemid đang được nhiều nhà sản xuất trên thế giới và trong nước quan tâm. Ngày nay, dưới ánh sáng của sinh dược học thấy rằng độ tan và tốc độ tan của dược chất là một trong những yếu tố quan trọng quyết định mức độ cũng như tốc độ giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc dùng theo đường uống. Vì vậy, để góp phần đảm bảo SKD của thuốc thì việc áp dụng các biện pháp kỹ thuật thích hợp trong bào chế nhằm cải thiện các đặc tính của các dược chất ít tan trước khi đưa vào dạng thuốc là rất cần thiết. Có nhiều biện pháp cải thiện khả năng hoà tan của dược chất ít tan, trong đó có phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn. Đây là một kỹ thuật được nghiên cứu và phát triển từ đầu thập niên 60 của thế kỷ 20 và đang được ứng dụng nhiều trong bào chế hiện đại. Trong xu thế đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “NGHIÊN CỨU HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA FUROSEMID VÀ ỨNG DỤNG TRONG BÀO CHẾ THUỐC VIÊN NANG” với hai mục tiêu: 1 Nghiên cứu chế tạo hệ phân tán rắn để làm tăng khả năng hoà tan của Furosemid. 2 Chọn được HPTR thích hợp để ứng dụng trong bào chế viên nang Furosemid nhằm cải thiện được khả năng giải phóng dược chất.

MỤC LỤC Đặt vấn đề Phần 1: Tổng quan 1.1 Vài nét Furosemid 1.1.1 Cấu trúc hoá học 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Độ ổn đònh Furosemid 1.1.4 Vài nét chế tác dụng - công dụng 1.1.5 Dạng thuốc – số chế phẩm 1.2 Hệ phân tán rắn 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Cấu trúc hoá lý hệ phân tán rắn 1.2.3 Các phương pháp chế tạo HPTR 1.2.3.1 Phương pháp đun chảy 1.2.3.2 Phương pháp dung môi 1.2.3.3 Phương pháp kết hợp đun chảy dung môi 1.2.3.4 Phương pháp nghiền .6 1.2.4 Cơ chế làm tăng tốc độ tan 1.2.5 Ưu – nhược HPTR 1.2.6 Chất mang dùng HPTR 1.2.6.1 Yêu cầu chất mang 1.2.6.2 Một số chất mang hay dùng 1.3 Một số công trình nghiên cứu 11 Phần 2: Nguyên liệu, thiết bò, phương pháp nghiên cứu .16 2.1 Nguyên liệu 16 2.2 Máy – thiết bò 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Chế tạo HPTR Furosemid 17 2.3.2 Phương pháp xác đònh Furosemid mẫu 18 2.3.3 Phương pháp đo độ hoà tan Furosemid 18 2.3.4 Theo dõi độ ổn đònh HPTR 20 2.3.5 Đánh giá tính chất HPTR .20 2.3.6 Phương pháp bào chế viên nang Furosemid từ HPTR 20 2.3.7 Đánh giá số tiêu chất lượng viên nang Furosemid 21 ii Phần 3: Thực nghiệm - nhận xét 3.1 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan nồng độ Furosemid mật độ quang dung dòch 22 3.2 Kết nghiên cứu chế tạo HPTR 23 3.2.1 Khả hoà tan Furosemid nguyên liệu 23 3.2.2 Khả hoà tan Furosemid HPTR với PEG 4.000 PEG 6.000 chế tạo phương pháp khác 24 3.2.3 Khả hoà tan Furosemid HPTR với pvp chế tạo phương pháp khác 28 3.2.4 nh hưởng chất diện hoạt tới mức độ tốc độ hoà tan Furosemid 29 3.2.5 Khả hoà tan Furosemid HPTR với hb – β – cyd chế tạo phương pháp khác 31 3.3 Đánh giá tính chất HPTR 3.3.1 Đánh giá tính chất HPTR phương pháp nhiễu xạ tia x 37 3.3.2 Đánh giá tính chất HPTR phương pháp phổ hồng ngoại 38 3.4 Đánh giá độ ổn đònh số HPTR sau thời gian bảo quản .40 3.5 Ứng dụng chế tạo viên nang Furosemid từ HPTR 41 3.6 Khảo sát độ hoà tan Furosemid từ viên nang chế tạo so với viên thò trường 43 Phần 4: Kết luận đề xuất 4.1 Kết luận 45 4.2 Đề xuất 46 Tài liệu tham khảo 47 iii NHỮNG KÝ HIỆU VIẾT TẮT BPO British Pharmacopoeia (Dỵc ®iĨn Anh) CT C«ng thøc D§VN Dỵc ®iĨn ViƯt Nam DMF Dimethyl formamid HHVL Hçn hỵp vËt lý HP β-cyd Hydroxy propyl β-cyclodextrin HPTR HƯ ph©n t¸n r¾n NF National formulary (C«ng thøc qc gia) NSX Nhµ s¶n xt PEG Polyethylen glycol PP Ph¬ng ph¸p PVP Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh kh¶ dơng TCCS Tiªu chn c¬ së T§T Tèc ®é tan USP United State Pharmacopoeia (Dỵc ®iĨn Mü) iv Danh mơc c¸c b¶ng biĨu Trang 22 B¶ng 3.1 B¶ng 3.2 Sù t¬ng quan gi÷a nång ®é Furosemid vµ mËt ®é quang Møc ®é hoµ tan cđa Furosemid nguyªn liƯu 23 B¶ng 3.3 m«i trêng ®Ưm photphat pH 5,8 Møc ®é hoµ tan cđa Furosemid HPTR víi PEG 24 B¶ng 3.4 4000 vµ PEG 6000 chÕ b»ng ph¬ng ph¸p ®un ch¶y Møc ®é hoµ tan cđa Furosemid HPTR víi PEG 26 B¶ng 3.5 4000 vµ víi PEG 6000 chÕ b»ng ph¬ng ph¸p dung m«i Møc ®é hoµ tan cđa Furosemid HPTR víi PVP chÕ 29 B¶ng 3.6 t¹o b»ng PP dung m«i, so s¸nh víi HHVL Møc ®é hoµ tan cđa Furosemid HPTR víi PVP vµ 30 B¶ng 3.7 tween 80 Møc ®é hoµ tan cđa Furosemid c¸c HPTR víi HP- 32 B¶ng 3.8 βcyd ë tØ lƯ 1:3 Møc ®é hoµ tan cđa Furosemid HPTR víi HP-βcyd 33 B¶ng 3.9 ë tû lƯ 1:5 chÕ t¹o b»ng c¸c PP kh¸c Møc ®é hoµ tan cđa Furosemid HPTR víi HP-βcyd ë tû lƯ 1:10 chÕ t¹o b»ng c¸c PP kh¸c B¶ng 3.10 Møc ®é hoµ tan cđa Furosemid mét sè HPTR tríc 35 vµ sau thêi gian b¶o qu¶n ë nhiƯt ®é phßng v 40 Danh mơc c¸c h×nh H×nh 3.1 §å thÞ biĨu diƠn mèi t¬ng quan gi÷a nång ®é Furosemid vµ H×nh 3.2 H×nh 3.3 mËt ®é quang §å thÞ biĨu diƠn tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid nguyªn liƯu §å thÞ biĨu diƠn tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid tõ HPTR 22 23 24 H×nh 3.4 víi PEG 4000 chÕ b»ng ph¬ng ph¸p ®un ch¶y §å thÞ biĨu diƠn tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid tõ HPTR 25 H×nh 3.5 víi PEG 6000 chÕ b»ng ph¬ng ph¸p ®un ch¶y §å thÞ biĨu diƠn tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid tõ HPTR 27 H×nh 3.6 víi PEG 4000 chÕ b»ng ph¬ng ph¸p dung m«i §å thÞ biĨu diƠn tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid tõ HPTR 28 H×nh 3.7 víi PEG 6000 chÕ b»ng ph¬ng ph¸p dung m«i §å thÞ biĨu diƠn tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid tõ HHVL 29 H×nh 3.8 víi PVP §å thÞ biĨu diƠn tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid 31 H×nh 3.9 HPTR víi PVP vµ tween 80 §å thÞ biĨu diƠn tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid HPTR 32 H×nh 3.10 víi HP-βcyd ë tû lƯ 1:3 chÕ t¹o b»ng c¸c PP kh¸c §å thÞ biĨu diƠn tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid HPTR 34 H×nh 3.11 víi HP-βcyd ë tû lƯ 1:5 chÕ t¹o b»ng c¸c PP kh¸c §å thÞ biĨu diƠn tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid HPTR víi HP-βcyd ë tû lƯ 1:10 chÕ t¹o b»ng c¸c PP kh¸c 36 H×nh 3.12 Phỉ nhiƠu x¹ tia X cđa HPTR Furosemid/PVP so s¸nh víi 37 H×nh 3.13 HHVL vµ c¸c nguyªn liƯu Furosemid, PVP Phỉ IR cđa Furosemid, PVP nguyªn liƯu vµ HPTR 38 H×nh 3.14 Furosemid/PVP §å thÞ biĨu diƠn tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid mét sè HPTR tríc vµ sau thêi gian b¶o qu¶n ë nhiƯt ®é phßng 41 vi LỜI CẢM ƠN Em xin chân thành cảm ơn Thạc só Lê Ngọc Quỳnh hết lòng hướng dẫn em hoàn thành luận văn Em xin cảm ơn quý thầy cô môn Bào chế giúp đỡ, quan tâm em trình làm luận văn Em xin chân thành cảm ơn phòng nghiên cứu khoa học giúp đỡ tạo điều kiện cho em hoàn thành luận văn Tôi xin cảm ơn bạn làm khoá luận văn môn BÀO CHẾ giúp hoàn thành luận văn Xin cảm ơn tất bạn lớp giúp đỡ suốt thời gian vừa qua vii ®Ỉt vÊn ®Ị Furosemid lµ thc lỵi tiĨu dÉn chÊt sulfonamid thc nhãm t¸c dơng m¹nh, nhanh, ®ỵc sư dơng phỉ biÕn hiƯn Furosemid hÊp thu tèt qua ®êng ng, t¸c dơng lỵi tiĨu xt hiƯn nhanh vµ tr× t¸c dơng tõ 4-6h Tuy nhiªn, còng nh mét sè thc dïng qua ®êng ng kh¸c, Furosemid rÊt khã tan níc, ®ã SKD theo ®êng ng thêng kh«ng ỉn ®Þnh ChÝnh v× vËy, viƯc nghiªn cøu bµo chÕ c¸c s¶n phÈm Furosemid ®ang ®ỵc nhiỊu nhµ s¶n xt trªn thÕ giíi vµ níc quan t©m Ngµy nay, díi ¸nh s¸ng cđa sinh dỵc häc thÊy r»ng ®é tan vµ tèc ®é tan cđa dỵc chÊt lµ mét nh÷ng u tè quan träng qut ®Þnh møc ®é còng nh tèc ®é gi¶i phãng vµ hÊp thu dỵc chÊt tõ d¹ng thc dïng theo ®êng ng V× vËy, ®Ĩ gãp phÇn ®¶m b¶o SKD cđa thc th× viƯc ¸p dơng c¸c biƯn ph¸p kü tht thÝch hỵp bµo chÕ nh»m c¶i thiƯn c¸c ®Ỉc tÝnh cđa c¸c dỵc chÊt Ýt tan tríc ®a vµo d¹ng thc lµ rÊt cÇn thiÕt Cã nhiỊu biƯn ph¸p c¶i thiƯn kh¶ n¨ng hoµ tan cđa dỵc chÊt Ýt tan, ®ã cã ph¬ng ph¸p chÕ t¹o hƯ ph©n t¸n r¾n §©y lµ mét kü tht ®ỵc nghiªn cøu vµ ph¸t triĨn tõ ®Çu thËp niªn 60 cđa thÕ kû 20 vµ ®ang ®ỵc øng dơng nhiỊu bµo chÕ hiƯn ®¹i Trong xu thÕ ®ã, chóng t«i thùc hiƯn ®Ị tµi: “Nghiªn cøu hƯ ph©n t¸n r¾n cđa Furosemid vµ øng dơng bµo chÕ thc viªn nang” víi hai mơc tiªu: 1- Nghiªn cøu chÕ t¹o hƯ ph©n t¸n r¾n ®Ĩ lµm t¨ng kh¶ n¨ng hoµ tan cđa Furosemid 2- Chän ®ỵc HPTR thÝch hỵp ®Ĩ øng dơng bµo chÕ viªn nang Furosemid nh»m c¶i thiƯn ®ỵc kh¶ n¨ng gi¶i phãng dỵc chÊt PhÇn I: Tỉng quan 1.1 Vµi nÐt vỊ Furosemid 1.1.1 CÊu tróc ho¸ häc - Tªn gäi kh¸c: frusemid [15] - C«ng thøc ho¸ häc [2,15,32,48]: COOH NH CH2 O S H2N O O Cl - C«ng thøc ph©n tư: C12H11ClN2O5S Ph©n tư lỵng: 330,74 - Tªn khoa häc: Acid 5-(aminosulfonyl)-4-cloro-2[(2-furanylmethyl)amino] benzoic 1.1.2 TÝnh chÊt *TÝnh chÊt vËt lý: - Bét kÕt tinh mÞn, mµu tr¾ng hc h¬i vµng, kh«ng mïi kh«ng vÞ, kh«ng bỊn v÷ng ngoµi ¸nh s¸ng, song bỊn v÷ng kh«ng khÝ T och¶y= 2100C, kÌm theo sù ph©n hủ [2,4,15,32,48] - HÇu nh kh«ng tan níc, dƠ tan aceton, dimethylformamid (DMF) vµ c¸c dung dÞch kiỊm, tan methanol, h¬i tan ethanol vµ ether [2,4,15,32,48] *TÝnh chÊt ho¸ häc: - Do c«ng thøc ho¸ häc cã nhãm carboxylic (-COOH) mang tÝnh acid nªn cã kh¶ n¨ng t¹o mi víi kim lo¹i kiỊm V× vËy Furosemid tan dung dÞch kiỊm VËn dơng tÝnh chÊt nµy ®Ĩ ®iỊu chÕ d¹ng mi natri Furosemid dƠ tan níc, pha dung dÞch thc tiªm hc ®Ĩ ®Þnh lỵng Furosemid b»ng ph¬ng ph¸p ®o kiỊm m«i trêng khan [2] Dỵc ®iĨn Anh 2003, dỵc ®iĨn Mü vµ dỵc ®iĨn ViƯt Nam III ®· sư dơng ph¬ng ph¸p ®o kiỊm m«i trêng khan ®Ĩ ®Þnh lỵng Furosemid nguyªn liƯu - Furosemid hÊp thu m¹nh bøc x¹ tư ngo¹i vËy cã thĨ ®Þnh tÝnh vµ ®Þnh lỵng Furosemid b»ng ph¬ng ph¸p ®o quang phỉ [2] 1.1.3 §é ỉn ®Þnh cđa Furosemid Trong c«ng thøc, Furosemid cã nhãm amin vµ vËy Furosemid dƠ bÞ thủ ph©n m«i trêng acid ë nhiƯt ®é cao ë ®iỊu kiƯn nµy, Furosemid thủ ph©n thµnh acid 4- cloro-5-sulphamoylanthranillic (CSA) vµ alcol furfuryl Alcol furfuryl nhanh chãng chun thµnh acid levulinic [43] Gi¸ trÞ pH cđa m«i trêng lµ mét nh÷ng u tè cã ¶nh hëng quan träng tíi ®é ỉn ®Þnh cđa Furosemid m«i trêng pH acid xóc t¸c cho qu¸ tr×nh thủ ph©n: ë pH< 3,5 qu¸ tr×nh thủ ph©n diƠn m¹nh; ë pH ≥4 qu¸ tr×nh thủ ph©n diƠn u vµ thủ ph©n kh«ng ®¸ng kĨ ë pH ≥8 [32] ë nhiƯt ®é cao, Furosemid còng bÞ ph©n hủ vµ cho s¶n phÈm t¬ng tù nh trêng hỵp trªn [24] §é ỉn ®Þnh cđa Furosemid còng bÞ t¸c ®éng bëi ¸nh s¸ng Mét sè t¸c gi¶ ®· t×m thÊy nh÷ng s¶n phÈm ph©n hủ cđa Furosemid m«i trêng níc vµ methanol díi t¸c ®éng cđa ¸nh s¸ng ChiÕu tia UV vµo dung dÞch Furosemid methanol, ngêi ta thÊy cã sù thủ ph©n vµ ph¶n øng lo¹i clor [43,48] Rowbotham vµ céng sù lµm thÝ nghiƯm chiÕu tia UV vµo dung dÞch Furosemid kiỊm, thêi gian 48 giê th× thÊy cã sù oxi ho¸ nhãm sulphamoyl thµnh sulphonic acid kÌm theo sù thủ ph©n cđa nhãm furfuryl, s¶n phÈm t¹o thµnh lµ acid 4-cloro-5-sulphoanthranillic [43] Mét sè t¸c gi¶ còng thÊy r»ng, nÕu Furosemid dung dÞch ®Ưm pH=8-10 ®Ĩ ë ¸nh s¸ng phßng thÝ nghiƯm 24 giê th× kh«ng cã sù ph©n hủ nhng nÕu m«i trêng pH=1- 4,5 th× thÊy cã sù ph©n hủ ¸nh s¸ng [48] Mét sè t¸c gi¶ thÊy r»ng: thc tiªm Furosemid (10 mg/ml) dung dÞch 25% albumin ngêi: ỉn ®Þnh 48 giê ë nhiƯt ®é thêng tr¸nh ¸nh s¸ng vµ ỉn ®Þnh 12 ngµy nÕu b¶o qu¶n tđ l¹nh [36] Dỵc ®iĨn Mü, dỵc ®iĨn Anh vµ mét sè c«ng tr×nh nghiªn cøu kh¸c ®· ®a mét sè quy tr×nh ®Ĩ ®¸nh gi¸ ®é ỉn ®Þnh cđa Furosemid [15,42,45] 1.1.4 Vµi nÐt vỊ c¬ chÕ t¸c dơng vµ c«ng dơng cđa Furosemid Furosemid lµ thc lỵi tiĨu m¹nh t¸c dơng lªn nh¸nh lªn cđa quai Henle lµm t¨ng bµi xt ion Na+, K+, Cl- kÌm theo t¨ng bµi xt níc, g©y lỵi tiĨu Thc ®ỵc dïng nh÷ng trêng hỵp phï phỉi cÊp; phï suy tim, gan, thËn vµ c¸c lo¹i phï kh¸c; t¨ng hut ¸p cã tỉn th¬ng thËn; t¨ng calci hut [3] 1.1.5 D¹ng thc vµ mét sè chÕ phÈm Furosemid ®ỵc bµo chÕ díi d¹ng viªn nÐn, dung dÞch ng cho trỴ em vµ thc tiªm [48] D¹ng thc dïng qua da, thc ®Ỉt ®ang ®ỵc nghiªn cøu ChÕ phÈm [48]: Lasix (Hoechst): viªn nÐn 20, 40mg; dung dÞch ng dµnh cho trỴ em 1mg/ml; dung dÞch thc tiªm 10mg/ml Dryptal (Berk): viªn nÐn 40mg; dung dÞch thc tiªm 250mg/25ml Rusyde (CP): viªn nÐn 20, 40mg 1.2 HƯ ph©n t¸n r¾n 1.2.1 Kh¸i niƯm MỈc dï cã nhiỊu ph¬ng ph¸p ®Ĩ c¶i thiƯn ®é tan vµ tû lƯ hoµ tan cđa c¸c dỵc chÊt Ýt tan nhng ph¬ng ph¸p cã nhiỊu triĨn väng nhÊt ®Ĩ c¶i thiƯn ®é hoµ tan lµ ph¬ng ph¸p t¹o hƯ ph©n t¸n r¾n HƯ ph©n t¸n r¾n ®ỵc coi lµ mét hƯ pha r¾n ®ã cã mét hay nhiỊu dỵc chÊt ph©n t¸n mét hay nhiỊu chÊt mang hc khung tr¬ vỊ mỈt dỵc lý, ®ỵc ®iỊu chÕ b»ng ph¬ng ph¸p thÝch hỵp [8,16] 1.2.2 CÊu tróc ho¸ lý cđa hƯ ph©n t¸n r¾n Dùa vµo sù t¬ng t¸c gi÷a dỵc chÊt vµ chÊt mang, ngêi ta chia lo¹i: hçn hỵp eutecti ®¬n gi¶n; c¸c dung dÞch r¾n; c¸c dung dÞch vµ hçn dÞch kiĨu thủ tinh; c¸c kÕt tđa v« ®Þnh h×nh chÊt mang kÕt tinh; t¹o thµnh hỵp chÊt hc phøc chÊt míi; phøc hỵp gi÷a dỵc chÊt vµ chÊt mang [8] 3.3 §¸nh gi¸ tÝnh chÊt cđa HPTR 3.3.1 §¸nh gi¸ tÝnh chÊt cđa HPTR b»ng PP nhiƠu x¹ tia X - §¸nh gi¸ tÝnh chÊt cđa HPTR Furosemid/PVP =1:5 b»ng PP nhiƠu x¹ tia X theo PP ghi mơc 2.3.5 KÕt qu¶ ®ỵc tr×nh bµy h×nh 12 HUT - PCM - Bruker D8 Advance - Pho phoi hop 800 700 600 500 A B 400 300 200 C D 100 3 10 10 20 20 2-Theta - Scale 30 30 40 40 HUT - PCM - Bruker D8 Advance - 16-5-05#38/5 - Furosemid/PV - File: 16-5-05#38-5 - Furosemid-PVP = 1-5 [HPIR].raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 4.000 ° - End: 40.000 ° - Step: 0.050 ° - Step time: 0.5 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 1116209536 s - 2-Theta: 4.000 ° - T Y + 15.0 mm - HUT - PCM - Bruker D8 Advance - 16-5-05#38/5 - PVP nguyen l - File: 16-5-05#38-5 - PVP nguyen lieu.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 4.000 ° - End: 40.000 ° - Step: 0.050 ° - Step time: 0.5 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 1116208640 s - 2-Theta: 4.000 ° Y + 30.0 mm - HUT - PCM - Bruker D8 Advance - 16-5-05#38/5 - Furosemid/PV - File: 16-5-05#38-5 - Furosemid-PVP = 1-5 [HHVL].raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 4.000 ° - End: 40.000 ° - Step: 0.050 ° - Step time: 0.5 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 1116209024 s - 2-T Y + 45.0 mm - HUT - PCM - Bruker D8 Advance - 16-5-05#38/5 - Furosemide n - File: 16-5-05#38-5 - Furosemid nguyen lieu.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 3.000 ° - End: 40.000 ° - Step: 0.050 ° - Step time: 0.5 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 1116207872 s - 2-Theta: 3.0 A: furosemid nguyªn liƯu C: PVP nguyªn liƯu B: HHVL furosemid/PVP D: HPTR furosemid/PVP H×nh 12: Phỉ nhiƠu x¹ tia X cđa HPTR Furosemid/PVP so s¸nh víi HHVL vµ c¸c nguyªn liƯu Furosemid, PVP KÕt qu¶ cho thÊy: Furosemid nguyªn liƯu tån t¹i ë tr¹ng th¸i tinh thĨ; PVP tån t¹i ë tr¹ng th¸i v« ®Þnh h×nh; HHVL cđa Furosemid víi PVP tån t¹i mét phÇn ë tr¹ng th¸i v« ®Þnh h×nh vµ mét phÇn tån t¹i ë tr¹ng th¸i tinh thĨ; HPTR Furosemid/PVP (1:5) tån t¹i hoµn toµn ë tr¹ng th¸i v« ®Þnh h×nh KÕt qu¶ nµy cã thĨ gi¶i thÝch ®é hoµ tan cđa Furosemid ®ỵc c¶i thiƯn cã mỈt cđa PVP KÕt qu¶ nµy còng phï hỵp víi nhËn ®Þnh cđa Chris Doherty, Peter York, Valentina vµ céng sù C¸c t¸c gi¶ thÊy r»ng Furosemid HPTR chÕ víi PVP tån t¹i hoµn toµn ë tr¹ng th¸i v« ®Þnh h×nh H¬n n÷a, Chris Doherty vµ 37 Peter York theo dâi HPTR 12 th¸ng vÉn thÊy tr¹ng th¸i v« ®Þnh h×nh kh«ng thay ®ỉi [17,47] 3.3.2 §¸nh gi¸ tÝnh chÊt cđa HPTR b»ng PP phỉ hång ngo¹i - §¸nh gi¸ tÝnh chÊt cđa HPTR Furosemid/PVP =1:5 b»ng PP phỉ hång ngo¹i KÕt qu¶ ®ỵc tr×nh bµy h×nh 13 100 A: PVP nguyªn liƯu 80 60 pvp-nglieu 4000 3500 3000 2500 2000 TÇn sèWavenumbers (cm-1) 1500 1000 500 B: furosemid nguyªn liƯu 60 50 40 30 3344 3275 furo-nglieu 1672 20 4000 3500 3000 2500 2000 TÇnWavenumbers sè (cm-1) 38 1500 1000 500 80 C: HPTR furosemid/ PVP 60 40 20 furo/pvp=1:5 3404 4000 3500 3000 1666 2500 2000 TÇnWavenumbers sè (cm-1) 1500 1000 500 H×nh 13: Phỉ IR cđa Furosemid, PVP nguyªn liƯu vµ HPTR Furosemid/PVP Tõ phỉ hång ngo¹i (IR) cđa Furosemid nguyªn liƯu cho thÊy: pic ®Ỉc trng cđa nhãm amino ph©n tư Furosemid nguyªn liƯu lµ 1672 (cm -1), pic 3344 (cm-1) ®Ỉc trng cho dao ®éng kÐo c¨ng cđa nhãm NH nhãm Ar-NHCH2 vµ pic 3275 (cm-1) ®Ỉc trng cho nhãm SO2NH2 [48] So s¸nh phỉ IR cđa Furosemid nguyªn liƯu vµ HPTR Furosemid/PVP ta thÊy: - C¸c pic cđa nhãm SO2NH2 vµ Ar- NHCH2 chØ thÊy cã phỉ cđa Furosemid nguyªn liƯu, kh«ng thÊy xt hiƯn phỉ cđa HPTR - Trong phỉ cđa HPTR Furosemid/PVP, pic ®Ỉc trng cđa nhãm amino ®· thay ®ỉi thµnh 1666 (cm-1) vµ pic cã ®é réng lín h¬n phỉ IR cđa Furosemid nguyªn liƯu Mét sè t¸c gi¶ cho r»ng: cÇu nèi hydro h×nh thµnh sÏ lµm thay ®ỉi pic ®Ỉc trng cđa nhãm chøc (lµm gi¶m d¶i tÇn) vµ lµm t¨ng ®é réng cđa pic Do vËy cã thĨ dù ®o¸n r»ng cã sù t¬ng t¸c (t¹o liªn kÕt hydro) gi÷a nhãm chøc cđa ph©n tư Furosemid víi ph©n tư PVP KÕt qu¶ trªn ®©y còng phï hỵp víi kÕt qu¶ nghiªn cøu cđa Chris Doherty vµ Peter York C¸c t¸c gi¶ thÊy r»ng: HPTR Furosemid/PVP cã xt hiƯn liªn kÕt hydro gi÷a nhãm sulphonamid cđa Furosemid vµ PVP [17] 39 3.4 §¸nh gi¸ ®é ỉn ®Þnh cđa mét sè HPTR sau thêi gian b¶o qu¶n B¶o qu¶n mét sè HPTR nh mơc 2.3.4 Sau thêi gian b¶o qu¶n tiÕn hµnh ®¸nh gi¸ kh¶ n¨ng hoµ tan cđa Furosemid hƯ, kÕt qu¶ ®ỵc tr×nh bµy ë b¶ng 10 vµ minh ho¹ b»ng h×nh 14 KÕt qu¶ cho thÊy: - Møc ®é vµ tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid tõ hƯ ®ỵc b¶o qu¶n b×nh hót Èm 1-2 th¸ng hÇu nh kh«ng thay ®ỉi so víi hƯ míi ®iỊu chÕ - Chris Doherty vµ Peter York còng thÊy r»ng HPTR Furosemid/PVP ỉn ®Þnh 12 th¸ng ë ®iỊu kiƯn b¶o qu¶n: 450C, ®é Èm 45% C¸c t¸c gi¶ gi¶i thÝch ®é ỉn ®Þnh cđa HPTR lµ liªn kÕt hydro gi÷a ph©n tư dỵc chÊt vµ chÊt mang, lµm c¶n trë chun ®ỉi d¹ng v« ®Þnh h×nh vỊ d¹ng kÕt tinh ban ®Çu [17] B¶ng 10: Møc ®é hoµ tan cđa Furosemid mét sè HPTR tríc vµ sau thêi gian b¶o qu¶n Thêi gian Nguyªn liƯu 10 12 14 16 18 20 3,5 5,0 6,7 8,9 11,1 12,8 13,7 17,0 18,5 20,9 % Furosemid hoµ tan HPTR HPTR Furosemid/PVP = Furosemid/ HP β1:3 cyd = 1:3 Míi Míi ®iỊu Sau Sau ®iỊu chÕ th¸ng th¸ng chÕ 36,6 40,3 68,2 71,2 80,6 82,1 90,9 92,7 99,2 99,3 99,5 98,5 100,1 100,2 100,0 100,0 99,8 99,7 99,6 99,8 99,6 99,3 99,4 99,5 99,5 99,0 99,2 99,2 99,3 98,5 99,1 98,9 99,1 98,3 98,9 98,5 98,9 98,0 98,7 98,3 40 HHVL Furosemid/ HP βcyd = 1:3 Míi Sau ®iỊu th¸ng chÕ 62,1 60,4 86,7 84,9 98,7 97,8 100,0 99,5 100,1 100,0 99,9 99,8 99,8 99,6 99,6 99,3 99,4 99,2 99,3 99,0 H×nh 14: Tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid mét sè HPTR tríc vµ sau thêi gian b¶o qu¶n 3.5 ỨNG DỤNG CHẾ TẠO VIÊN NANG FUROSEMID Tõ nh÷ng kÕt qu¶ kh¶o s¸t ®· ®ỵc tr×nh bµy trªn ®©y, chóng t«i thÊy r»ng HPTR cđa Furosemid víi PVP, HP β- cyd chÕ t¹o b»ng PP dung m«i c¶i thiƯn tèt ®é hoµ tan cđa Furosemid Tuy nhiªn, øng dơng HPTR vµo d¹ng thc viªn nang, chóng t«i thÊy r»ng: - MỈc dï hƯ víi tû lƯ dỵc chÊt- chÊt mang kho¶ng 1:10 ®Õn 1:15 c¶i thiƯn ®é hoµ tan cđa Furosemid tèt nhÊt, song sÏ lµm viªn cã khèi lỵng lín - Bªn c¹nh ®ã, chóng t«i nhËn thÊy hƯ ë tû lƯ 1:5 võa c¶i thiƯn tèt ®é hoµ tan, võa ỉn ®Þnh vµ ®¶m b¶o khèi lỵng viªn kh«ng qu¸ lín Do ®ã chóng t«i chän Furosemid/ HP β- cyd = 1:5 chÕ t¹o b»ng PP dung m«i ®Ĩ øng dơng vµo thc viªn * X©y dùng c«ng thøc cho viªn Furosemid 40mg, ®ãng nang sè 0: HPTR Furosemid/Hp β- cyd 1:5 240 mg Lactose (T¸ dỵc ®én) 90 mg Tinh bét DST (T¸ dỵc ®én) 120 mg Magnesi stearat (t¸ dỵc tr¬n) mg 41 Chóng t«i sư dơng c«ng thøc trªn ®Ĩ bµo chÕ viªn Furosemid 40mg b»ng hai ph¬ng ph¸p x¸t h¹t kh« vµ x¸t h¹t ít, mçi mỴ lµm 200 viªn TiÕn hµnh nghiỊn mÞn HPTR cđa Furosemid/HP β- cyd, c¸c lo¹i t¸ dỵc, trén thµnh hçn hỵp ®ång nhÊt, r©y qua r©y kÝch thíc 0,315mm Kh¶o s¸t ®é tr¬n ch¶y cđa khèi bét th× thÊy kh«ng ch¶y ®ỵc qua khuyªn ®êng kÝnh 6mm, ®ã kh«ng thĨ ®ãng nang trùc tiÕp ®ỵc V× vËy ®Ĩ c¶i thiƯn ®é tr¬n ch¶y cđa h¹t chóng t«i tiÕn hµnh x¸t h¹t Sư dơng hai ph¬ng ph¸p x¸t h¹t kh« vµ x¸t h¹t + X¸t h¹t ít: Sư dơng ethanol tut ®èi ®Ĩ lµm Èm khèi bét, x¸t qua r©y 0,8mm, sÊy kh«, sưa h¹t, kiĨm tra ®é tr¬n ch¶y cđa h¹t th× thÊy h¹t tr¬n ch¶y tèt, cã thĨ ®ãng nang dƠ dµng ViƯc x¸t h¹t tiÕn hµnh rÊt khã kh¨n khèi bét Èm dÝnh bÕt, ®ßi hái nhiỊu thêi gian cho viƯc x¸t h¹t, mỈt kh¸c ®ßi hái vỊ ®é Èm cđa m«i trêng díi 50%, h¹t khã ®¹t ®ỵc kÝch thíc ®ång ®Ịu Tuy nhiªn x¸t h¹t cho hiƯu st cao + X¸t h¹t kh« TiÕn hµnh ®Ëp HPTR, chän h¹t qua r©y kÐp 0,735mm – 0.315mm T¹o h¹t tr¬ b»ng c¸c t¸ dỵc cßn l¹i b»ng ph¬ng ph¸p x¸t h¹t ít, sư dơng dung dÞch PVP 0,5% ®Ĩ x¸t h¹t Trén ®Ịu h¹t tr¬ vµ h¹t HPTR, kh¶o s¸t ®é tr¬n ch¶y th× thÊy h¹t tr¬n ch¶y tèt, cã thĨ ®ãng nang ®ỵc X¸t h¹t kh« dƠ lµm h¬n v× kh«ng ph¶i kh¾c phơc nhỵc ®iĨm dÝnh bÕt cđa HPTR, nhiªn hiƯu st ®¹t ®ỵc thÊp h¬n so víi x¸t h¹t + §ãng nang: ®ãng nang b»ng ph¬ng ph¸p b¸n tù ®éng, sư dơng nang sè + §Þnh lỵng: Mçi mỴ lµm lÇn, lÊy kÕt qu¶ trung b×nh, kÕt qu¶ nh sau Viªn x¸t h¹t ít: hµm lỵng 98,9% Furosemid Viªn x¸t h¹t kh«: hµm lỵng 100,7% Furosemid + §é ®ång ®Ịu khèi lỵng: KÕt qu¶ c¶ l« kh«ng cã viªn nµo vỵt qu¸ 6% khèi lỵng trung b×nh cđa viªn 42 3.6 KHẢO SÁT ĐỘ HOÀ TAN CỦA FUROSEMID TỪ VIÊN NANG Đà CHẾ TẠO, SO SÁNH VỚI VIÊN TRÊN THỊ TRƯỜNG TiÕn hµnh kh¶o s¸t kh¶ n¨ng hoµ tan cđa Furosemid tõ c¸c viªn nang bµo chÕ b»ng ph¬ng ph¸p x¸t h¹t, so s¸nh víi viªn chøa nguyªn liƯu vµ viªn Furosemid 40mg ®ang cã trªn thÞ trêng (c«ng ty X) b»ng phÐp thư ®é hoµ tan Thê i gian (phót) Nguyªn liƯu Viªn x¸t h¹t kh« Viªn x¸t h¹t Viªn ®èi chiÕu 0 4,8 27,2 23,8 10,5 1,8 31,3 28,2 11,9 10 3,3 39,0 33,4 13,4 12 7,2 51,9 48,4 16,6 15 9,1 89,7 81,2 20,2 17 11,9 89,9 83,2 22,7 20 17,3 97,5 91,8 25,6 25 19,7 99,8 94,1 30,4 30 23,1 100,1 99,0 36,7 35 30,6 99,7 99,8 40,8 40 35,2 99,5 99,9 48,2 43 NhËn xÐt: - Tèc ®é hoµ tan Furosemid tõ c¸c nang thc ®Ịu bÞ chËm l¹i ®Çu lµ thêi gian ®Ĩ nang gelatin thÊm m«i trêng hoµ tan vµ r· - Trõ viªn chøa nguyªn liƯu, c¸c viªn x¸t h¹t kh« vµ x¸t h¹t ®Ịu ®¹t quy ®Þnh cđa D§VN III: kh«ng cã Ýt h¬n 85% dỵc chÊt ®ỵc hoµ tan sau 20 Riªng viªn ®èi chiÕu lµ viªn nÐn nªn kh«ng theo tiªu chn nµy - Viªn chøa HPTR bµo chÕ b»ng ph¬ng ph¸p x¸t h¹t kh« cã tèc ®é hoµ tan tèt nhÊt, Furosemid tan hÕt sau 30 ë viªn x¸t h¹t kh« vµ sau 40 ë viªn x¸t h¹t ít, cßn ë viªn ®èi chiÕu th× sau 40 Furosemid vÉn cha hoµ tan hÕt Tõ kÕt qu¶ trªn cho thÊy viƯc chÕ t¹o HPTR tríc ®ãng nang thc ®· c¶i thiƯn râ rµng kh¶ n¨ng hoµ tan dỵc chÊt khái viªn, gióp lµm t¨ng sinh kh¶ dơng cđa thc 44 PhÇn 4: kÕt ln vµ ®Ị xt 4.1 KÕt ln Sau thêi gian tiÕn hµnh nghiªn cøu chÕ t¹o c¸c HPTR cđa Furosemid c¸c chÊt mang lµ PEG 4000, PEG 6000, PVP vµ HP-βcyd chóng t«i rót mét sè kÕt ln sau: VỊ nghiªn cøu chÕ t¹o HPTR cđa Furosemid ®Ĩ lµm t¨ng ®é tan dỵc chÊt: - Khi phèi hỵp Furosemid víi mét c¸c chÊt mang trªn vµo HPTR, møc ®é vµ tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid ®ỵc c¶i thiƯn ®¸ng kĨ so víi hçn hỵp vËt lý t¬ng øng vµ Furosemid nguyªn liƯu T¸c ®éng lµm t¨ng ®é tan cđa c¸c chÊt mang ®èi víi Furosemid cã thĨ s¾p xÕp theo thø tù sau: PEG 4000 < PEG 6000 < PVP < HP-βcyd - Khi t¨ng tû lƯ chÊt mang HPTR tõ 1:3 ®Õn 1:15, kh¶ n¨ng hoµ tan cđa Furosemid còng t¨ng lªn Nhng ë mét sè hƯ nh hƯ víi PEG 4000, 6000 tØ lƯ nµy cµng t¨ng cao th× møc ®é vµ tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid kh«ng t¨ng thªm vµ cã xu híng gi¶m xng - ViƯc lùa chän c¸c PP chÕ t¹o HPTR còng cã t¸c ®éng lín ®Õn møc ®é tan cđa dỵc chÊt HƯ chÕ t¹o b»ng ph¬ng ph¸p dung m«i c¶i thiƯn ®é tan Furosemid tèt h¬n ph¬ng ph¸p ®un ch¶y vµ kh¶ n¨ng hoµ tan ỉn ®Þnh h¬n thêi gian b¶o qu¶n - HƯ ph©n t¸n r¾n ỉn ®Þnh vỊ mỈt ho¸ häc còng møc ®é vµ tèc ®é hoµ tan dỵc chÊt sau th¸ng b¶o qu¶n ®iỊu kiƯn nhiƯt ®é phßng, kh¶ n¨ng hoµ tan cđa Furosemid khái hƯ gi¶m ®i tõ ®Õn 7% so víi hƯ lóc míi chÕ t¹o Qua theo dâi nhËn thÊy ¶nh hëng cđa ®é Èm tíi møc ®é hoµ tan cđa Furosemid nhiỊu h¬n lµ nhiƯt ®é - Lùa chän ®ỵc HPTR Furosemid: HP-βcyd =1:5 chÕ t¹o b»ng ph¬ng ph¸p dung m«i ®Ĩ x©y dùng c«ng thøc viªn nang Furosemid 40mg §©y lµ HPTR ®¶m b¶o ®ång thêi ®ỵc c¸c chØ tiªu vỊ kh¶ n¨ng lµm t¨ng møc ®é vµ tèc ®é 45 hoµ tan dỵc chÊt, ®é ỉn ®Þnh, khèi lỵng còng nh tÝnh kinh tÕ øng dơng vµo thùc tÕ bµo chÕ viªn nang VỊ øng dơng bµo chÕ d¹ng viªn nang Furosemid tõ HPTR - Viªn nang Furosemid 40mg bµo chÕ tõ HPTR ®· lùa chän ë trªn theo ph¬ng ph¸p x¸t h¹t kh« vµ x¸t h¹t cã kh¶ n¨ng gi¶i phãng dỵc chÊt tèt h¬n viªn nang bµo chÕ tõ nguyªn liƯu t¬ng øng vµ viªn nÐn Furosemid cđa Mekophar Trong ®ã, viªn nang bµo chÕ theo ph¬ng ph¸p x¸t h¹t kh« cho kÕt qu¶ tèt nhÊt vỊ kh¶ n¨ng hoµ tan dỵc chÊt 4.2 §Ị xt Tõ nh÷ng kÕt qu¶ nghiªn cøu bíc ®Çu ë trªn, chóng t«i cã ®Ị xt sau: - Nghiªn cøu HPTR cđa Furosemid ë d¹ng phèi hỵp nhiỊu chÊt mang nh»m c¶i thiƯn h¬n n÷a ®é tan cđa dỵc chÊt - Nghiªn cøu bµo chÕ viªn nang Furosemid 40mg tõ HPTR víi quy m« lín h¬n - TiÕp tơc theo dâi ®é ỉn ®Þnh cđa s¶n phÈm, x¸c ®Þnh ti thä cđa viªn - Nghiªn cøu SKD in vivo cđa viªn nang Furosemid tu HPTR ®Ĩ cã thĨ øng dơng vµo thùc tÕ s¶n xt 46 Tµi liƯu tham kh¶o Tµi liƯu tiÕng ViƯt Bé m«n Bµo ChÕ, Trêng §¹i häc Dỵc Hµ Néi (2002), Kü tht bµo chÕ vµ sinh dỵc häc c¸c d¹ng thc, NXB Y häc, tËp 1, tr 27-28 Bé m«n Ho¸ Dỵc, Trêng §¹i häc Dỵc TP HCM (2000), Ho¸ Dỵc, tËp 2, tr 33 Bé y tÕ (2002), Dỵc th qc gia ViƯt Nam, NXB Y häc Bé y tÕ (2002), Dỵc ®iĨn ViƯt Nam III, NXB Y häc Ngun ThÞ Thanh Dung (2003), Nghiªn cøu ¶nh hëng cđa HP β- cyd tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng cđa ibuprofen khái t¸ dỵc thc mì, Kho¸ ln tèt nghiƯp dỵc sü ®¹i häc, Trêng §¹i häc Dỵc Hµ Néi Ngun §¨ng Hoµ (2000), Nghiªn cøu hƯ ph©n t¸n r¾n cđa artemisinin vµ øng dơng vµo mét sè d¹ng thc, Ln ¸n tiÕn sü dỵc häc, Trêng §¹i häc Dỵc Hµ Néi Ph¹m ThÞ Minh H (2002), Nghiªn cøu vµ hoµn thiƯn qu¸ tr×nh bµo chÕ vµ ®¸nh gi¸ t¬ng ®¬ng sinh häc viªn nÐn nifedipin t¸c dơng kÐo dµi, Ln ¸n tiÕn sü dỵc häc, Trêng §¹i häc Dỵc Hµ Néi Ngun V¨n Long (1993), Mét sè vÊn ®Ị vỊ hƯ ph©n t¸n r¾n vµ øng dơng kü tht bµo chÕ c¸c d¹ng thc, T¹p chÝ dỵc häc, 6, tr 10- 14 Phan ThÞ H¬ng Th¶o (2003), Nghiªn cøu so s¸nh ph¬ng ph¸p chÕ t¹o hƯ ph©n t¸n r¾n cđa dihydroartemisinin víi cyclodextrin vµ øng dơng vµo d¹ng thc viªn, Kho¸ ln tèt nghiƯp dỵc sü ®¹i häc, Trêng §¹i häc Dỵc Hµ Néi, tr 7-9 47 Tµi liƯu tiÕng Anh 10 A Miro et al.(2004), "Improvement of gliquidone hypoglycaemic effect in rats by cyclodextrin formulations", Eur J Pharm Sci., 23, pp 57- 64 11 A Naseem et al.(2003), "Effects of oxygen plasma treatment on the surface wettability and dissolution of Furosemide compacts", J Pharm Pharmacol., 55, pp 1473- 1478 12 Adamo Fini et al.(2005), "Diclofenac salts, II Solid dispersions in PEG 6000 and gelucire 50/13", Eur J Pharm Sci., 60, pp 99- 111 13 Adriana Trapani et al.(2005), "A rapid screening tool for estimating the potential of 2- hydroxypropyl- β cyclodextrin complexation for solubilization purposes", Int J Pharm., 295, pp 163- 175 14 Arthur H Kibbe et al.(2000), Handbook of pharmaceutical excipients, Pharmaceutical Press, pp.165-167 15 Bristish Pharmacopoeia (2003) 16 Chengsheng Liu et al.(2005), "Enhancement of dissolution rate of valdecoxib using solid dispersions with polyethylene glycol 4000", Drug Dev Ind Pharm., 31, pp 1- 10 17 Chris Doherty and Peter York (1989), "Accelerated stability of an X- ray amorphous frusemid polyvinyl pyrolidone solid dispersion", Drug Dev Ind Pharm., 15, 12, pp 1969- 1987 18 D Duchene et al.(2005), "New uses of cyclodextrins", Eur J Pharm Sci., 25S1, pp S1-S2 19 Elisma Spamer et al.(2002), "Charaterization of the complexes of Furosemide with 2- hydroxypropyl- β cyclodextrin and sulfobutyl ether- -β cyclodextrin", Eur J Pharm Sci., 16, pp 247- 253 20 F A Shihab et al.(1979), "Effect of polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate and polysorbate-80 on the solubility of Furosemide", Int J Pharm., 4, 1, pp 13-20 48 21 Fu-gen Gu et al.(2005), "Preparation of prostagladin E1- hydroxypropyl β- cyclodextrin complexe and its nasal delivery in rats", Int J Pharm., 290, pp 101- 108 22 G Trapani et al.(2004), "Valproic acid-hydrophilic cyclodextrin complexes as valproic acid- solid dispersion: evaluation of the pharmaceutical use", Drug Dev Ind Pharm., 30, pp 53- 64 23 Gregorios G Agyralides et al.(2004), "Development and in vitro evaluation of Furosemide transdemal formulations using experimental design techniques", Int J Pharm., 281, pp 35- 43 24 H Beyers et al.(2000), "Structure- solubility relationship and thermal decomposition of Furosemide", Drug Dev Ind Pharm., 26, 10, pp 10771083 25 Ilse Weuts et al.(2004), "Phase behaviour analysis of solid dispersions of loperamide and two structurally related compounds with the polymers PVP- K30 and PVP- VA 64", Eur J Pharm Sci., 22, pp 375- 385 26 Ilse Weuts et al.(2005), "Study of the physicochemical properties and stability of solid dispersions of loperamide and PEG 6000 prepared by spray drying", Eur J Pharm Biopharm., 59, pp 119- 126 27 J J Lahet et al.(2003), "In vivo and vitro antioxidant properties of Furosemide", Life Sci., 73, pp 1075- 1082 28 Jiradej Manosroi et al.(2005), "Enhancement of the release of azelaic acid through the synthetic membranes by inclusion complex formation with hydroxypropyl- β-cyclodextrin", Int J Pharm., 293, pp 235- 240 29 Julide Akbuga and Ayla Gursoy (1987), "Studies on Furosemide tablets I: Dissolution of commercial products and different formulations", Drug Dev Ind Pharm., 13, 12, pp 2199- 2208 30 Julide Akbuga and Ayla Gursoy (1987), "Studies of Furosemide tablets II: Influence of wet-mixing time, binder volume and batch variation on dissolution rate", Drug Dev Ind Pharm., 13, 14, pp 2541- 2552 49 31 Kale Rajendrakumar et al.(2005), "Cyclodextrin complexes of valdecoxib: properties and anti-inflammatory activity in rat", Eur J Pharm Biopharm., 60, pp 39- 46 32 Kennerth A Connors et al.(1986), Chemical stability of pharmaceuticals, Jonh Wiley and Sons, pp 474- 477 33 Kim L Larsen et al.(2005), "Phase solubility and structure of the inclusion complexes of prednisolone and 6α- methyl prednisolone with various cyclodextrins", J Pharm Sci., 94, pp 507- 515 34 M S Nagarsenker and M S Joshi (2005), "Celecoxib- cyclodextrin systems: Characterization and evaluation of in vitro and in vivo advantage", Drug Dev Ind Pharm., 31, pp 169- 178 35 Makiko Fujii et al.(2005), "Preparation, characterization, and tableting of solid dispersion of indomethacin with crospovidone", Int J Pharm., 293, pp 145- 153 36 Martindale the complete drug reference (2005), Pharmaceutical Press, p 919 37 Nagesh Bandi et al.(2004), "Preparation of budesonide- and indomethacin-hydroxypropyl- β cyclodextrin (HP β-cyd) complexes using a single- step, organic- solvent- free supercritical fluid process", Eur J Pharm Sci., 23, pp 159- 168 38 Naji Najib et al.(2003), "Bioequivalence evaluation of two brands of Furosemide 40 mg tablets (Salurin and Lasix) in healthy human volunteers", Biopharm Drug Dispos, 24, pp 245- 249 39 Nurten Ozdemir et al.(2000), "Studies of floating dosage forms of Furosemide: In vitro and in vivo evaluations of bilayer tablet formulations" , Drug Dev Ind Pharm., 26, 8, pp 857- 866 40 Patrick J McNamara et al.(1987), "Influence of tablet dissolution on Furosemide bioavailability: A bioequivalence study", Pharm Res., 4, 2, pp 150- 153 50 41 Ponprapa Ganjanarintr (1985), Dissolution of Furosemide solid dispersion, The faculty of graduate studies, Mahidol university 42 Quanyun A Xu et al.(1999), Stability- Indicating HPLC methods for drug analysis, Pharmaceutical Press, pp 186- 187 43 S Carda-Broch et al.(2000), "Furosemide assay in pharmaceuticals by micellar liquid chromatography: study of the stability of the drug", J Pharm Biomed Anal., 23, pp 803-817 44 Sang- Chul Shin and Jin Kim (2003), "Physicochemical characterization of solid dispersion of Furosemide with TPGS", Int J Pharm., 251, pp.7984 45 USP 26 (2003), pp 837- 839 46 V.R Sinha et al.(2005), "Complexation of celecoxib with β- cyclodextrin: Characterization of the interaction in solution and in solid state", J Pharm Sci., 94, pp 676- 687 47 Valentina Lannuccelli et al.(2000), "PVP solid dispersions for the controlled release of Furosemide from a floating multiple-unit system", Drug Dev Ind Pharm., 26, 6, pp 595- 603 48 Walter Lund (1994), The pharmaceutical codex, The Pharmaceutical Press, pp 875- 878 49 Ying Zheng et al.(2005), "Physicolchemical and structural characterization of quercetin- β- cyclodextrin complexes", J Pharm Sci., 94, pp 1079- 1089 51 [...]... 271 nm, mÉu tr¾ng lµ dung dÞch NaOH 0,1M TÝnh hµm lỵng Furosemid trong mÉu thư dùa vµo mÉu chn tiÕn hµnh trong cïng ®iỊu kiƯn 2.3.3 Ph¬ng ph¸p ®o ®é hoµ tan cđa Furosemid Møc ®é vµ tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid nguyªn liƯu, Furosemid trong HPTR, trong viªn nÐn, viªn nang ®ỵc tiÕn hµnh theo nguyªn t¾c thư nghiƯm hoµ tan ghi trong chuyªn ln “Viªn nÐn Furosemid Dỵc ®iĨn ViƯt Nam 3 vµ Dỵc ®iĨn Anh 2003 [3,11]:... [19] Nghiªn cøu HPTR cđa Furosemid/ TPGS (D-α-tocopheryl polyethylen glycol 1000 succinat), Sang- Chul vµ Jin nhËn thÊy ®é tan vµ tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid trong HPTR lín h¬n so víi nguyªn liƯu Trong HPTR, Furosemid tån t¹i ë tr¹ng th¸i v« ®Þnh h×nh vµ cã sù t¬ng t¸c gi÷a nhãm chøc cđa Furosemid víi TPGS, sù biÕn ®ỉi tÝnh chÊt lý ho¸ cđa Furosemid, ph©n tư Furosemid ®ỵc ph©n t¸n trong TPGS §iỊu nµy... ®é 40-500C, ®Ĩ ỉn ®Þnh trong b×nh hót Èm 24 giê - NghiỊn nhá vµ r©y qua r©y 315 * Hçn hỵp vËt lý: - C©n Furosemid vµ chÊt mang theo tû lƯ ®· chän - Trén dỵc chÊt vµ chÊt mang theo ph¬ng ph¸p ®ång lỵng TiÕp tơc trén hçn hỵp trong 15 phót R©y qua r©y 315 17 2.3.2 Ph¬ng ph¸p x¸c ®Þnh hµm lỵng Furosemid trong mÉu (viªn nang, viªn nÐn hc HPTR) Hµm lỵng Furosemid trong viªn nÐn,viªn nang hc HPTR ®ỵc x¸c ®Þnh... nghiªn cøu vỊ Furosemid- d¹ng thc, ®é ỉn ®Þnh vµ sinh kh¶ dơng N¨m 2000, trong c«ng tr×nh nghiªn cøu vỊ Furosemid, H Beyers vµ céng sù ®· x¸c nhËn mèi liªn quan gi÷a cÊu tróc ho¸ häc vµ ®é tan cđa Furosemid C¸c t¸c gi¶ thÊy r»ng, nguyªn nh©n lµm cho Furosemid cã ®é tan thÊp trong níc lµ do c¸c liªn kÕt néi ph©n tư vµ c¸c liªn kÕt gi÷a c¸c ph©n tư Furosemid víi nhau Trong cÊu tróc tinh thĨ Furosemid cã... hoµ tan cđa Furosemid tõ HHVL víi PVP 3.2.4 ¶nh hëng cđa chÊt diƯn ho¹t tíi møc ®é vµ tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid TiÕn hµnh chÕ t¹o HPTR Furosemid/ PVP ë tû lƯ 1:3 víi sù cã mỈt cđa tween 80 ë c¸c nång ®é kh¸c nhau b»ng PP dung m«i ghi trong mơc 2.3.1 §¸nh gi¸ ®é hoµ tan cđa Furosemid theo PP ghi trong mơc 2.3.3 KÕt qu¶ ®ỵc tr×nh bµy ë b¶ng 6 vµ h×nh 8 B¶ng 6: Møc ®é hoµ tan cđa Furosemid trong HPTR... ®Ĩ ®Þnh lỵng Furosemid b»ng ph¬ng ph¸p ®o quang ®¶m b¶o ®é chÝnh x¸c, cÇn pha c¸c dung dÞch thư cã nång ®é n»m trong kho¶ng trªn 22 3.2 KÕt qu¶ nghiªn cøu chÕ t¹o hƯ ph©n t¸n r¾n 3.2.1 Kh¶ n¨ng hoµ tan cđa Furosemid nguyªn liƯu Kh¶ n¨ng hoµ tan cđa Furosemid nguyªn liƯu ë d¹ng bét mÞn trong m«i trêng ®Ưm phosphat pH 5,8 ®ỵc x¸c ®Þnh nh trong mơc 2 3.3 KÕt qu¶ thÝ nghiƯm ®ỵc tr×nh bµy trong b¶ng 2 vµ... Kh¶ n¨ng hoµ tan cđa Furosemid nguyªn liƯu trong m«i trêng ®Ưm photphat pH 5,8 Thêi gian (phót) % Furosemid hoµ tan 10 7,1 20 16,5 30 26,3 40 35,2 50 45,2 60 53,4 H×nh 2: §å thÞ biĨu diƠn tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid nguyªn liƯu KÕt qu¶ trªn cho thÊy: kh¶ n¨ng hoµ tan cđa Furosemid nguyªn liƯu t¬ng ®èi thÊp, sau 60 phót chØ cã kho¶ng 53,4% lỵng Furosemid ®ỵc hoµ tan B¶n th©n bét Furosemid rÊt s¬ níc... c¶i thiƯn ®é tan cđa Furosemid [20,41] - Khi t¨ng tû lƯ PEG, møc ®é vµ tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid t¨ng lªn Møc ®é vµ tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid tõ HPTR ë tû lƯ 1:10 t¨ng lªn h¼n so víi tû lƯ 1:5 vµ chØ cã mét kh¸c biƯt nhá gi÷a tû lƯ 1:10 vµ tû lƯ 1:15 Cã thĨ do: khi t¨ng tû lƯ PEG trong hƯ, ®é ph©n t¸n cđa Furosemid trong hƯ t¨ng lªn do ®ã lµm t¨ng møc ®é vµ tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid - ChÊt mang... cđa PEG t¨ng, ®é tan cđa Furosemid còng t¨ng lªn [20] * HƯ chÕ t¹o b»ng ph¬ng ph¸p dung m«i: HPTR cđa Furosemid víi c¸c chÊt mang PEG 4000, PEG 6000 ë c¸c tû lƯ kh¸c nhau chÕ t¹o b»ng PP dung m«i ghi trong mơc 2.3.1 §¸nh gi¸ ®é hoµ tan cđa Furosemid tõ HPTR theo ph¬ng ph¸p ghi trong mơc 2.3.3 KÕt qu¶ ®ỵc tr×nh bµy ë b¶ng 4 vµ h×nh 5, h×nh 6 B¶ng 4: Møc ®é hoµ tan cđa Furosemid trong HPTR víi PEG 4000... cđa Furosemid tõ HHVL víi PVP còng rÊt cao so víi nguyªn liƯu, Furosemid ®ỵc gi¶i phãng hoµn toµn ra khái hçn hỵp chØ trong kho¶ng 10- 14 phót, trong khi ®ã chØ cã kho¶ng 13% Furosemid gi¶i phãng ra khái nguyªn liƯu Valentina vµ céng sù còng thÊy r»ng ®é tan vµ tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid tõ HHVL víi PVP ®ỵc c¶i thiƯn so víi nguyªn liƯu [47] - Khi t¨ng tû lƯ chÊt mang, møc ®é vµ tèc ®é hoµ tan cđa Furosemid