Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên

Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên

BỘ Y TẾ

TRưỉNG ĐẠI HỌC DUỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ THU TRANG

NGHIÊN CỨU HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA FUROSEM ID

VÀ ỨNG DỤNG VÀO DẠNG THUỐC VIÊN

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D W C ^ ĐẠI HỌC KHOÁ 2000 - 2005)

^ ' 1

’ỉ’ V 'í L' V i *

Giáo viên hướngìỉẫĩí

Sinh viên thực hiện Nơi thực hiện Thời gian thực hiện

TS Nguyễn Văn Long

DS Lê Ngọc Quỳnh

Lê Thị Thu Trang

Bộ môn Bào chế 12/2004 - 5/2005

HÀ NỘI, 5- 2005

T U j

Vói lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin được bày tỏ lòng cảm ofn chân thành đến:

PQS T§ HQaYỄH t0HQ B§ LÊ RQỌC ạaỲHIị

là những người đã dùng rất nhiều thời gian, công sức tận tình chỉ bảo giúp đỡ

em trong suốt quá trình làm và hoàn thành khoá luận tốt nghiệp này

Em xin cảm ơn các anh, chị trong phòng thí nghiệm công nghệ lọc hoá dầu và vật liệu xúc tác- Trường Đại Học Bách Khoa Hà Nội

Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong Bộ môn Bào ơiế, cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn động viên khích lệ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em đạt được kết quả tốt trong quá trình làm thí nghiệm và hoàn thành khoá luận

Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2005

Sinh viên

Lê Thị Thu Trang

1.2.3 Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 41.2.4 Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ tan của HPTR 5

2.2 KẾT QUẢ THựC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 222.2.1 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ

furosemid và mật độ quang của dung dịch 222.2.2 Kết quả nghiên cứu chế tạo hệ phân tán rắn 23

C H Ú G IẢ I C H Ữ V IẾ T T Ắ T

AUC Diện tích dưói đường cong ự

HP ß-cyd Hydroxypropyl- ß-cyclodextrin

HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao

HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose

SBE ß-cyd Sulfobutyl ether-ß-cyclodextrin

SDS Sodium dodecyl sulphat

SSG Sodium starch glycolat

TKHH Tinh khiết hoá học

TLF1' Trọng lượng phân tử

TPGS D-a-tocopheryl polyethylen glycol 1000 succinatUSP : Dược điển Mỹ

Furosemid là một thuốc lợi tiểu quai, có tác dụng mạnh, Furosemid thưòỉng được dùng trong các trường hợp phù phổi cấp; phù do suy tim, gan, thận và các loại phù khác.

Theo hệ thống phân loại sinh dược học, các thuốc trong danh sách thuốc thiết yếu của tổ chức y tế thế giới được chia ra làm 4 nhóm dựa vào tính thấm và độ tan Furosemid thuộc nhóm thứ 4, có tính thấm kém và độ tan kém

[39] Furosemid đường uống được hấp thu chủ yếu ở dạ dày và một phần ở

ruột non Tuy nhiên, độ tan kém của furosemid ở môi trường pH dạ dày làm ảnh hưởng tới lượng thuốc được hấp thu, ảnh hưởng tới SKD của thuốc SKD

của furosemid đường uống được báo cáo là tương đối thấp, khoảng 60 - 70 %.

Một số tác giả nhận thấy mối tương quan mật thiết giữa độ hoà tan in vitro và SKD của viên nén furosemid Do vậy để làm tăng SKD của furosemid, cải thiện độ hoà tan của furosemid là cần thiết Trên cơ sở đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid với một số chất mang nhằm cải thiện độ tan, độ hoà tan và SKD của furosemid

Mục tiêu của chúng tôi trong nghiên cứu này là;

- Đánh giá ảnh hưởng của một số chất mang: PEG 4000, PEG 6000, PVP, tween 80, HP- ß cyd tới độ hoà tan của furosemid

- Đánh giá tính chất của HPTR furosemid với chất mang

- Sơ bộ ứng dụng HPTR vào dạng thuốc viên

- Hầu như không tan trong nước, dễ tan trong aceton, dimethylformamid (DMF) và các dung dịch kiềm, tan trong methanol, hcd tan trong ethanol và ether [2,4,15,34,52].

*Tính chất hoá học:

- Do trong công thức hoá học có nhóm carboxylic (-COOH) mang tính acid nên có khả năng tạo muối với kim loại kiềm Vì vậy furosemid tan trong dung dịch kiềm Vận dụng tính chất này để điều chế dạng muối natri furosemid dễ tan trong nước, pha dung dịch thuốc tiêm hoặc để định lượng furosemid bằng phương pháp đo kiềm trong môi trường khan [2] Dược điển

Anh 2003, dược điển Mỹ và dược điển Việt Nam III đã sử dụng phương pháp

đo kiềm trong môi trường khan để định lượng furosemid nguyên liệu

- Furosemid hấp thu mạnh bức xạ tử ngoại do vậy có thể định tính và định lượng furosemid bằng phương pháp đo quang phổ [2]

1.1.3 Độ ổn định của furosemid

Trong công thức, furosemid có 2 nhóm amin và do vậy furosemid dễ bị

thuỷ phân trong môi trường acid ở nhiệt độ cao ở điều kiện này, furosemid

thuỷ phân thành acid 4- cloro-5-sulphamoylanthranillic (CSA) và alcol furfuryl Alcol furfuryl nhanh chóng chuyển thành acid levulinic [47] Giá trị

pH của môi trường là một trong những yếu tố có ảnh hưỏfng quan trọng tới độ

ổn định của furosemid Môi trường pH acid xúc tác cho quá trình thuỷ phân: ở pH< 3,5 quá trình thuỷ phân diễn ra mạnh; ở pH >4 quá trình thuỷ phân diễn

ra yếu và thuỷ phân không đáng kể ở pH >8 [34] ở nhiệt độ cao, furosemid

cũng bị phân huỷ và cho sản phẩm tương tự như trường hợp trên [25]

Độ ổn định của furosemid cũng bị tác động bởi ánh sáng Một số tác giả đã tìm thấy những sản phẩm phân huỷ của furosemid trong môi trưòfng nước và trong methanol dưới tác động của ánh sáng, ơiiếu tia u v vào dung dịch furosemid trong methanol, người ta thấy có sự thuỷ phân và phản ứng loại clor [47,52] Rowbotham và cộng sự làm thí nghiệm chiếu tia ư v vào dung dịch furosemid trong kiềm, thời gian 48 giờ thì thấy có sự oxi hoá nhóm sulphamoyl thành sulphonic acid kèm theo sự thuỷ phân của nhóm furfuryl, sản phẩm tạo thành là acid 4-cloro-5-sulphoanthranillic [47] Một số tác giả

cũng thấy rằng, nếu furosemid trong dung dịch đệm pH=8-10 để ờ ánh sáng

phòng thí nghiệm trong 24 giờ thì không có sự phân huỷ nhưng nếu trong môi trường pH=l- 4,5 thì thấy có sự phân huỷ do ánh sáng [52]

Một số tác giả thấy rằng: thuốc tiêm furosemid (10 mg/ml) trong dung

dịch 25% albumin người: ổn định 48 giờ ở nhiệt độ thường tránh ánh sáng và

ổn định 12 ngày nếu bảo quản trong tủ lạnh [40]

Dược điển Mỹ, dược điển Anh và một số công trình nghiên cứu khác đã đưa ra một số quy trình để đánh giá độ ổn định của furosemid [15,46,49].

1.1.4 Vài nét về cơ chế tác dụng và công dụng của furosemid

Furosemid là thuốc lợi tiểu mạnh do tác dụng lên nhánh lên của quaiHenle làm tăng bài xuất ion Na"^, cr kèm theo tăng bài xuất nước, gây lợi tiểu Thuốc được dùng trong những tnicmg hợp phù phổi cấp; phù do suy tim, gan, thận và các loại phù khác; tăng huyết áp khi có tổn thương thận; tăng calci huyết [3]

1.1.5 Dạng thuốc và một số chế phẩm

Furosemid được bào chế dưới dạng viên nén, dung dịch uống cho trẻ

em và thuốc tiêm [52] Dạng thuốc dùng qua da, thuốc đặt đang được nghiên cứu

1.2.2 Cấu trúc hoá lý của hệ phân tán rắn

Dựa vào sự tương tác giữa dược chất và chất mang, người ta chia ra 6 loại: hỗn hợp eutecti đơn giản; các dung dịch rắn; các dung dịch và hỗn dịch

kiểu thuỷ tinh; các kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh; tạo thành hợp chất hoặc phức chất mới; phức hợp giữa dược chất và chất mang [8].

1.2.3 Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn

1.2.3.1 Phương pháp đun chảy

Phối hợp dược chất vói các chất mang thân nước theo các tỷ lệ thích

hợp bằng cách đun chảy (thường là ở nhiệt độ cao hơn điểm chảy ở hỗn hợp

eutecti của chúng) Làm nguội nhanh trong nước đá Để ổn định trong thời

gian ngắn ở nhiệt độ phòng Làm khô trong bình hút ẩm một thời gian xác

định Nghiền nhỏ, rây lấy kích thước thích hợp

Phương pháp này áp dụng cho dược chất rắn không bị phân huỷ bởi nhiệt

và sử dụng chất mang trơ thân nước dạng rắn có nhiệt độ nóng chảy thấp [8]

1.2.3.2 Phương pháp dung môi

Dược chất và chất mang được hoà tan trong một lượng tối thiểu dung môi Sau khi loại dung môi sẽ thu được một đồng kết tủa của dược chất và chất mang Nghiền, rây lấy hạt có kích thước thích hợp

Các phưcíng pháp loại dung môi:

- Bay hơi dung môi ở nhiệt độ phòng kết hợp vói thổi khí làm dung môi

bay hơi nhanh hơn hoặc bốc hơi dung môi trên nồi cách thuỷ, sau đó làm khô trong bình hút ẩm

- Bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy

chân không ở nhiệt độ thấp

- Sấy phun bằng máy sấy ở nhiệt độ thích hợp Hệ phân tán rắn thu được là các hạt nên rất thuận lợi khi ứng dụng vào dạng thuốc viên mà không cần xay, nghiền để tạo hạt

- Loại dung môi bằng phương pháp đông khô

Áp dụng phương pháp dung môi khi dược chất và chất mang không bền với nhiệt và tìm được dung môi chung cho cả dược chất và chất mang Trong trường hợp dược chất và chất mang không đồng tan trong một dung môi thì có

thể dùng dung môi khác nhau để hoà tan dược chất và chất mang, sau đó phối hợp, khuấy trộn rồi loại dung môi

ưu điểm chính của phưcmg pháp này là tránh được sự phân huỷ do nhiệt của dược chất và chất mang Mặt khác có nhiều polymer không thể sử dụng phương pháp đun chảy do có điểm chảy cao (PVP) lại được sử dụng làm chất mang cho phưorng pháp dung môi

Nhược điểm của phương pháp này là đắt tiền, hầu hết các dung môi đều độc và khó bốc hơi hoàn toàn do vậy có thể ảnh hưởng tới độ bền của dược chất Khó lựa chọn được dung môi chung, sản phẩm thu được sẽ rất khác nhau khi điều kiện bốc hoi dung môi có thay đổi nhỏ Một nhược điểm nữa là tính chất của HPTR thu được bằng phương pháp dung môi có thể khác hoàn toàn phương pháp đun chảy [8]

1.2.3.3 Phương pháp dung môi kết hợp với phương pháp đun chảy

Dược chất được hoà tan vào một dung môi thích hợp Sau đó trộn dungdịch này vào PEG đun chảy ở nhiệt độ dưới 70°c mà không làm bay hơi dung môi PEG có thể trộn lẫn với 5-10% (kl/kl) chất lỏng mà không làm thay đổi trạng thái rắn của PEG, Dạng vô định hình của dược chất có thể bị ảnh hưởng của dung môi dùng Nhược điểm của phương pháp này là chỉ giới hạn dược chất có liều điều trị nhỏ (nhỏ hctti 50mg) [8]

1.2.3.4 Phương pháp nghiền

Phương pháp này được áp dụng khi không thể đun chảy hoặc không chọn được dung môi để hoà tan dược chất và chất mang Tiến hành nghiền trộn hỗn hợp dược chất và chất mang với lượng tối thiểu chất lỏng thích hợp (có thể là nước) trong một thời gian dài bằng cối chày hoặc máy nghiền để thu được một khối nhão, sau đó làm khô và nghiền tán thành hạt có kích thước nhất định [8]

1.2.4 Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ tan của HPTR

HPTR làm tăng độ tan, tốc độ tan của dược chất ít tan là do;

- Giảm kích thước của tiểu phân dược chất [8,16].

- Làm thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất hoặc chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình dễ tan hơn [8,16]

- Làm thay đổi và tăng tính thấm của dược chất đối với môi trường hoà tan

do sự có mặt của chất mang thân nước, đặc biệt khi có mặt chất diện hoạt [8]

- Làm giảm năng lượng quá trình hoà tan [8]

- Do tạo phức dễ tan [8]

1.2.5 ưu nhược điểm của HPTR

ưu điểm: Làm tăng độ hoà tan của dược chất ít tan do đó làm tăng tốc

độ cũng như mức độ hấp thu thuốc [8]

Nhược điểm: Thay đổi cấu trúc của dược chất trong quá trình chế tạo và

bảo quản làm cho khối bột cứng lại và giảm độ tan do đó đôi khi làm thay đổi tính sinh khả dụng của dược chất [8]

1.2.6 Chất mang trong HPTR

1.2.6.1 Yêu cầu của chất mang

Chất mang sử dụng trong HPTR phải đáp ứng các yêu cầu sau: Không độc, trơ về mặt dược lý; dễ tan trong nước hoặc thân nước; bền về mặt nhiệt động học và lý hoá tính; có khả năng làm tăng độ tan của dược chất ít tan; và một yêu cầu quan trọng nữa là chất mang phải phù hợp vói phương pháp chế tạo, phù hợp với dạng bào chế dự định và tạo được HPTR có độ ổn định cao trong quá trình bảo quản [8]

1.2.6.2 Một số chất mang thường dùng

*Các polyethylen glycol (PEG) Các PEG là chất mang thân nước có khối lượng phân tử trong khoảng 1500- 20.000 được sử dụng rộng rãi trong việc chế tạo HPTR Độ tan của PEG trong nước là tương đối tốt nhưng độ tan trong nước giảm khi khối lượng phân tử tăng Một điểm cần chú ý khi sử dụng PEG để chế tạo HPTR là: PEG vừa có khả năng tan tốt trong dung môi (methanol, ethanol, aceton), vừa có điểm nóng chảy thấp dưói 65°c (T® nóng

chảy của PEG 4000=50-58®C, T^nóng chảy của PEG 6000=55-63°C) nên PEG

thích hợp vói cả 2 phương pháp đun chảy và phưcmg pháp dung môi [14]

Trong một số công trình nghiên cứu gần đây, nhiều tác giả đã thấy rằng

PEG có khả năng hoà tan, làm tăng tính thấm của một số hợp chất [16] Tỷ lệ

hoà tan của một số dược chất ít tan như: Loperamid, valdecoxib, diclofenac,

furosemid có thể được cải thiện bằng cách chế tạo HPTR sử dụng PEG 4000

và PEG 6000 [12,16,27,45]

lies Weuts và cộng sự khi nghiên cứu HPTR của loperamid với PEG

6000 chế tạo bằng phương pháp phun sấy thấy rằng PEG 6000 có khả năng cải

thiện độ hoà tan của loperamid Trong HPTR, loperamid tồn tại ở 2 trạng thái:

một phần tồn tại ở trạng thái tinh thể, một phần tồn tại ở trạng thái vô định

hình và trong HFTR xuất hiện hỗn hợp eutecti Chính vì vậy, độ hoà tan của

loperamid tăng lẽn [27]

Khi nghiên cứu HPTR của valdecoxib/PEG 4000, Chengsheng Liu và

cộng sự nhận xét rằng PEG 4000 làm tăng độ tan và độ hoà tan của

valdecoxib Trong HPTR, valdecoxib tồn tại ở trạng thái vô định hình và ổn

định về mặt cấu trúc hoá học [16]

* Polyvinyl pyrolidon (PVP) Với tính chất tan tốt trong dung môi

(ethanol, methanol) và có nhiệt độ chảy cao (150®C) nên PVP đặc biệt thích

hợp với phương pháp dung môi khi tiến hành chế tạo HPTR [14]

Một số tác giả đã chỉ ra rằng: trong HPTR của dược chất với PVP, dược

chất thường tồn tại ở trạng thái vô định hình do phản ứng tạo liên kết hydro

giữa dược chất và PVP [37], ở trạng thái này độ tan và độ hoà tan của dược

chất được cải thiện so vói nguyên liệu [1,26] Thực vậy, Makiko và cộng sự

khi nghiên cứu HPTR của indomethacin với crospovidon (cấu trúc tưcmg tự

như PVP) thấy rằng trong HPTR, nhóm carboxyl của indomethacin phản ứng

vói nhóm amid carbonyl của crospovidon, kết quả là indomethacin tồn tại ở

trạng thái vô định hình và độ tan, độ hoà tan của indomethacin được cải thiện

so vói nguyên liệu [37] Kết quả tương tự cũng thu được khi Ponprapa,

Valentina và cộng sự nghiên cứu HPTR của furosemid với PVP [45,51]

Iles Weuts và cộng sự nghiên cứu HPTR của loperamid với PVP- K30

và PVP -VA64 chế bằng phương pháp phun sấy, thấy rằng: Loperamid tồn tại

hoàn toàn ở trạng thái vô định hình, tuy nhiên không nhận thấy có phản ứng

tạo liên kết hydro giữa dược chất và chất mang Có thể giải thích là do cấu

trúc của loperamid quá cồng kềnh, làm cản trở không gian và do đó làm cản

trở tạo liên kết hydro [26]

* Các cyclodextrin (cyd): Cyclodextrin là những sản phẩm tự nhiên

được điều chế bằng phương pháp tác động enzym lên tinh bột Ba sản phẩm tự

nhiên hay được dùng là: a, |3, Y cyclodextrin Ngoài những sản phẩm tự nhiên,

ngày nay người ta đã điều chế ra được những dẫn chất có độ tan trong nước,

trong dung môi nhiều hơn và ít độc hơn so với những sản phẩm tự nhiên, đặc

biệt là: hydroxylpropyl-p-cyclodextrin (HP-p cyd) và sulfobutyl-ether-p

cyclodextrin (SBE-Ị3 cyd) Các cyd đều có khả năng tạo hợp chất dễ tan trong

nước vói nhiều dược chất ít tan [14,35]

+ Cấu trúc của cyclodextrìn :

CH2OH

H O Ỉ t C ^ ^ O - K CH,C

HOH2C

CH2OH

(A: mô hình cấu trúc không gian của cyd; B: cấu trúc của p cyd)

Trong phân tử của cyd, tất cả những cặp điện tử chưa tham gia liên kết

của cầu nối O- glucosyl đều hướng về trung tâm phân tử, tạo ra hình dạng

không gian đặc biệt: Cyd có hình dạng như một khối rỗng hình chóp cụt và khoảng không gian ở giữa hình chóp đó là một trung tâm thân dầu với mật độ điện tử cao, phần bên ngoài là những nhóm hydroxyl thân nước Như vậy cyd

có cấu trúc giống như một chất diện hoạt [9,35]

+ Cơ chế làm tăng độ tan của cyd

Các phân tử khi tham gia tạo phức với cyd sẽ liên kết một phần hoặc toàn bộ phân tử với khoảng không gian trung tâm của cyd ỈQii hệ dược chất- cyd được đưa vào môi trường nước, cyd nhanh chóng được hoà tan kéo theo phân tử dược chất Trong phức hợp vói cyd, dược chất có độ tan, độ hoà tan lớn hofn so với nguyên liệu là do [9]:

- Phức hợp ở dạng vô định hình dễ tan hơn dạng tinh thể

- Cyd làm giảm sức căng bề mặt giữa chất thân dầu và nước

- Phức hợp tạo thành có năng lượng hoà tan thấp nên dễ hoà tan

- Kích thước phân tử của dược chất thường nhỏ khi nằm trong phức hợp

đó nên dễ tan

Trong những năm gần đây, các cyd đặc biệt là HP-Ị3 cyd được sử dụng nhiều trong nghành Dược Các cyd không những chỉ cải thiện độ tan, độ hoà tan từ đó nâng cao SKD mà còn góp phần cải thiện độ ổn định vật lý và hoá học của thuốc [9,14]

Adriana và cộng sự đã khẳng định có thể làm tăng độ tan của một số dược chất ít tan bằng cách tạo phức hợp trong dung dịch HP-Ị3 cyd 45% Kết quả này có thể áp dụng cho cả thuốc ở dạng lỏng hay dạng rắn [13]

Rất nhiều tác giả đã sử dụng HP"P cyd để cải thiện độ tan, độ hoà tan của nhiều dược chất ít tan như: acid valproic, gliquidon, indomethacin, prostaglandin E l, prednisolon, 6a- methyl prednisolon, quercetin, furosemid, valdecoxib, celecoxib, acid azelaic [10,13,21,22,29,33,35,36,41,54;

A Mừo và cộng sự nhận thấy rằng: trong phức hợp gliquidon/HP-p cyd,

HP-p cyd không chỉ cải thiện mức độ hoà tan của gliquidon mà còn làm tăng tác dụng in vivo- tăng khả năng làm giảm đường huyết của gliquidon [10] Kết quả tương tự cũng được khẳng định khi M s Nagarsenker và M s Joshi nghiên cứu HPTR của celecoxib với HP-p cyd [36]; Kale và cộng sự nghiên cứu HPTR của valdecoxib với cyclodextrin (p cyd, HP-p cyd, SBE-Ị3 cyd) [33].

Mamdouh và cộng sự nghiên cứu viên nén meloxicam- p cyd khẳng định rằng; p cyd không những làm tăng độ tan mà còn làm tăng SKD của dược chất [38]

Fu-gen Gu và cộng sự đã chứng minh rằng, HP-Ị3 cyd không chỉ cải thiện độ tan của prostaglandin El trong nước mà còn làm tăng độ ổn định về mặt hoá học của prostaglandin El Ngoài ra, khi đưa thử nghiệm HPTR của prostaglandin E l/ HP-P cyd trên chuột các tác giả cũng thấy: prostaglandin El trong HPTR được hấp thu nhanh hofn và có hiệu quả hơn [21]

Ying Zheng và cộng sự cũng khẳng định rằng cyclodextrin (ị3 cyd, HP-

p cyd, SBE-Ị3 cyd) làm tăng độ tan của quercetin theo thứ tự sau: SBE- p cyd

>HP-ị3 cyd >|3 cyd và nhận thấy độ ổn định của quercetin với sự có mặt của cyd trong môi trường kiềm được cải thiện [54] Trong một nghiên cứu khác,

K L Yap và cộng sự nhận thấy: độ tan và độ ổn định của acid 13- cis- retinoic được cải thiện khi tạo phức hợp vói HP-Ị3 cyd [32] Nghiên cứu HPTR warfarin/|3 cyd, G Zingone và F Rubesa cũng cho kết quả tưofng tự [23]

V R Sinha và cộng sự nghiên cứu HPTR celecoxib/ p cyd; Nagesh Bandi và cộng sự nghiên cứu HPTR của indomethcin/ HP-Ị3 cyd và HPTR budesonid/ HP-P cyd đều khẳng định: có sự tương tác giữa dược chất và chất

mang; dược chất tồn tại ở dạng vô định hình và tốc độ hoà tan của dược chất

tăng lên so với nguyên liệu [41,50]

Các cyclodextrin không chỉ làm tăng độ tan, độ hoà tan và sinh khả dụng của một số dược chất mà ngày nay, một số tác giả còn nhận thấy cyclodextrin có một số vai trò khác:

+ Là tá dược tạo các hạt nano: là các hạt có kích thước nanomet, do vậy chế phẩm này sẽ cho phép hấp thu dược chất nhanh [18]

+ Là chất hoạt động bề mặt trong nhũ tương: do tưcmg tác giữa trung tâm thân dầu của cyclodextrin với các acid béo, tạo cho cyclodextrin có tính chất là một chất hoạt động bề mặt [18]

Ngoài các chất mang như PEG, PVP, cyclodextrin để chế tạo HPTR, người ta còn có thể sử dụng một số chất mang khác như: acid citric, acid succinic; acid mật, sterol và dẫn chất; các loại đường: manitol, sorbitol ; ure

Một số tác giả đã xác nhận mối tương quan giữa độ hoà tan và SKD của viên nén furosemid Các tác giả thấy rằng, độ hoà tan thấp, trong một số trưcmg hợp sẽ làm giảm SKD của furosemid [19,44]

Trên thế giới đã có khá nhiều công trình nghiên cứu nhằm mục đích cải thiện độ tan, độ hoà tan và SKD của furosemid

Ponprapa nghiên cứu HPTR của furosemid với các chất mang: Manitol, PVP-K30, PVPP, PEG 6000, ure chế tạo bằng phương pháp đun chảy và phương pháp dung môi Tác giả nhận thấy rằng manitol, PVP-K30, PEG 6000, ure đều làm tăng độ tan của furosemid trừ PVPP Khi tăng tỷ lệ của PVPP trong hệ làm giảm độ tan của furosemid Tuy nhiên, PVPP và manitol làm tăng

độ hoà tan của furosemid so vói nguyên liệu Có thể giải thích điều này là do

furosemid tồn tại ở trạng thái vô định hình trong HPTR với PVPP và manitol

Ngoài ra, PVPP và manitol có thể tác động tói một số yếu tố khác như: giảm kích thước tiểu phân; tăng khả năng thấm nước; giảm sự liên kết, kết tụ của các tiểu phân dược chất cũng góp phần làm tăng độ hoà tan của furosemid [45]

F A Shihab và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của PEG tới độ tan của furosemid thấy rằng: PEG làm tăng độ tan của furosemid và khi trọng lượng phân tử PEG tăng, độ tan của furosemid cũng tăng [20]

Valentina và cộng sự đã chứng minh PVP làm tăng độ tan, tốc độ hoà tan của furosemid lên nhiều lần Các tác giả chế tạo HPTR của furosemid vói PVP bằng phương pháp dung môi ở tỷ lệ 1:3 và 1:5, kết quả cho thấy độ tan của furosemid tăng lên tương ứng là 15, 20 lần Kiểm tra tính chất của 2 HPTR trên bằng các phương pháp: nhiễu xạ tia X, phân tích nhiệt vi sai, các tác giả thấy rằng furosemid tồn tại ở trạng thái vô định hình Điều đó cho phép giải thích kết quả làm tăng độ tan và tốc độ hoà tan của furosemid trong hệ [51]

Nhiều tác giả cho rằng, với dạng thuốc uống nếu được lưu lại trong dạ dày một thòi gian dài và quá trình giải phóng thuốc ở phía trên vị trí hấp thu chậm, cổ thể làm tăng SKD, đồng thời làm giảm tác dụng phụ của thuốc Một biện pháp để làm tăng thời gian thuốc lưu lại trong dạ dày là đưa thuốc vào dạng hệ bao- hệ có khả năng nổi trên những thành phần có trong dạ dày Trên

cơ sở đó Valentina và cộng sự đã ứng dụng HPTR của furosemid vào hệ bao: đưa HPTR furosemid/PVP vào nhân bao và màng bao Hệ này vừa có khả

năng nổi trong dạ dày- làm tăng thời gian lưu trong dạ dày, vừa có mô hình giải phóng thuốc phù hợp nên hệ có thể làm tăng SKD của furosemid [51].

Cũng với cơ sở như trên, Nurten và cộng sự đã nghiên cứu dạng thuốc viên nén bao furosemid để làm tăng SKD của dược chất Viên nén bao các tác giả nghiên cứu gồm 2 lớp: lớp thứ nhất hỗn hợp natii bicarbonat và acid citric

để tạo bọt khí, HPMC 4000 với vai trò là khung để duy trì bọt khí, lớp bọt khí này sẽ giúp viên nén nổi trên các thành phần của dạ dày và do đó làm tăng thời gian lưu lại trong dạ dày Lớp thứ hai bao gồm dược chất và HPMC 100- vai trò là một khung thân nước, dược chất trong lớp thứ hai này là HPTR furosemid/ß- cyd đảm bảo sự giải phóng của dược chất Nghiên cứu in vivo cho thấy rằng, viên nén bao 2 lớp này có thể lưu lại trong dạ dày 6h và có

A ưc lớn hơn gấp 1,8 lần so với viên nén thông thường Điều này chứng tỏ

SKD của viên nén bao 2 lớp trên tăng lên so vói viên nén thông thường [43]

Chris Doherty và Peter York nghiên cứu độ ổn định HPTR của furosemid với PVP trong điều kiện bảo quản: 45°c, độ ẩm 45% theo dõi trong

+ Tốc độ hoà tan không thay đổi

Một số tác giả khẳng định độ tan của furosemid tăng lên với sự có mặt của ß- cyclodextrin và hydroxylpropyl-ß-cyclodextrin [13,19] Khi chế tạo HPTR của furosemid với ß- cyd bằng phương pháp nghiền ở tỷ lệ 1:1, Nurten

và cộng sự thấy độ hoà tan của furosemid tăng lên so với nguyên liệu [43]

Elisma Spamer và cộng sự đánh giá tính chất của HPTR furosemid/HP-

ß cyd và HPTR furosemid/SBE-ß cyd chế bằng phương pháp đông khô và

phương pháp nghiền thấy rằng: dược chất tồn tại hầu hết ở trạng thái vô định

hình khi HPTR chế bằng phương pháp đông khô còn khi chế bằng phương pháp nghiền tác giả nhận thấy furosemid tồn tại nhiều ở trạng thái tinh thể Dù HPTR được chế bằng phương pháp đông khô hay phương pháp nghiền thì tác giả vẫn thấy furosemid lồng vào trong khung cyclodextrin [19]

Nghiên cứu HPTR của furosemid/TPGS (D-a-tocopheryl polyethylen glycol 1000 succinat), Sang- Chui và Jin nhận thấy độ tan và tốc độ hoà tan của furosemid trong HPTR lớn hơn so vói nguyên liệu Trong HPTR, furosemid tồn tại ở trạng thái vô định hình và có sự tương tác giữa nhóm chức của furosemid với TPGS, sự biến đổi tính chất lý hoá của furosemid, phân tử furosemid được phân tán trong TPGS Điều này giải thích độ tan và tỷ lệ hoà

tan của furosemid tăng khi ở trong HPTR [48].

Wenzhan và cộng sự đã nghiên cứu độ tan của furosemid vói sự có mặt của 4-sulphonic calix[n]aren Các tác giả thấy rằng kích thước phân tử của 4- sulphonic calix[n]aren và nồng độ của calix[n]aren ảnh hưởng tói độ tan của furosemid Độ tan của furosemid tăng lên được giải thích tương tự như khi furosemid tạo hợp chất với cyclodextrin: đó là do sự hçfp nhất của phân tử furosemid với khung của calix[n]aren Sự tưofng tác này có thể làm giảm độ phân cực bề mặt và kết quả là làm tăng độ tan của dược chất [53]

Trái vói nhiều công trình nghiên cứu trước đây: khi tăng độ thấm ướt bề mặt của dược chất thì tỷ lệ hoà tan cũng tăng, A Naseem và cộng sự nghiên cứu ảnh hưỏfng của khí oxy tới khả năng thấm ướt bề mặt và độ hoà tan của hạt furosemid Tác giả nhận thấy: khí oxy làm tăng tính thấm ướt bề mặt của furosemid nhưng tỷ lệ hoà tan của furosemid lại không tăng tương ứng [11]

A, Naseem và cộng sự cũng khẳng định độ tan của furosemid phụ thuộc vào giá trị pH môi trường, độ tan của furosemid trong môi trường đệm phosphat

pH 6 (11.6mg/ml) lớn gấp 12 lần so với độ tan của furosemid trong môi trường HCl O.IM (0.96mg/ml) [11]

Nghiên cứu về viên nén furosemid, Julide Akbuga và Ayla Gursoy khẳng định: trong 3 phương pháp: dập thẳng, xát hạt khô và xát hạt ướt thì viên nén chế tạo bằng phương pháp xát hạt ướt cho tỷ lệ hoà tan cao nhất [30] Tác giả cũng nghiên cứu ảnh hưởng của thời gian tạo hạt ướt, thể tích tá dược dính và sự biến đổi giữa các mẻ dập viên tới tỷ lệ hoà tan và thấy rằng:

+ Chỉ cần một biến đổi nhỏ trong thời gian tạo hạt ướt là có thể ảnh hưởng tới độ hoà tan của viên, thcd gian tạo hạt ướt càng tăng thì tỷ lệ hoà tan càng giảm, thời gian tạo hạt ướt phù hợp nhất theo tác giả là 5 phút [31]

+ Thay đổi thể tích của dung dịch tạo hạt, trong khi lượng tá dược dính gelatin không đổi thì không ảnh hưcmg tới độ hoà tan của viên [31]

+ Cùng một công thức, độ hoà tan của viên trong các mẻ khác nhau hầu như tương tự như nhau Chứng tỏ sự đồng nhất trong các mẻ [31]

Naji Najib và cộng sự đánh giá tương đưoỉng sinh học của 2 chế phẩm: Salurin và Lasix (đều là viên nén có chứa 40mg furosemid) trên người tình nguyện khoẻ mạnh và thấy rằng 2 chế phẩm này là tương đưofng sinh học và

có thể thay thế cho nhau trong điều trị [42]

Do có một số đặc tính như: khối lượng phân tử thấp, thân dầu, điểm chảy thấp nên phân tử furosemid được coi là có khả năng thấm qua lớp tế bào sừng của da Trên cơ sở đó Gregorios và cộng sự đã nghiên cứu phát triển dạng thuốc furosemid hấp thu qua da Các tác giả nhận thấy khi sử dụng Azon® với nồng độ 5- 6.5 %(v/v) và alcol oleic ở nồng độ 7.5-9%(v/v), lượng furosemid thấm được qua da tăng lên Dạng chế phẩm này có thể thích hợp khi sử dụng cho trẻ em [24]

JJ Lahet và cộng sự khẳng định furosemid có tính chất chống oxy hoá

cả trên in vitro và in vivo Điều này có thể có ích trong thực hành lâm sàng: có thể dùng furosemid liều cao cho những bệnh nhân có bệnh lý liên quan tới quá trình sản xuất gốc tự do [28]

Một số tác giả đã nghiên cứu sử dụng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)

để định lượng và đánh giá độ ổn định của furosemid, ví dụ như:

s Carda-Broch và cộng sự sử dụng HPLC với các thông số; cột pha đảo

Cj8 (125 X 4,6 mm), tốc độ dòng: Iml/ phút, dung môi pha động: 0,04M

sodium dodecyl sulphat (SDS)-2% propanol ở pH=3 (đệm phophat) để đánh

giá độ ổn định của furosemid; sử dụng dung môi pha động là 0,06M sodium

dodecyl sulphat (SDS)-8% propanol ở pH=3 (đệm phophat) để định lượng

furosemid trong các chế phẩm (viên nén, viên nang, thuốc tiêm, dung dịch

nhỏ mắt) Hiệu lực của quy trình HPLC này đã được chứng minh bởi 27 hãng

thương mại dựơc phẩm ở một số nước [47]

Mayron và Gennaro đánh giá độ ổn định của furosemid trong dung dịch

thuốc uống và thuốc tiêm bằng HPLC: cột pha đảo Ci8 (300 X 4,6 mm), tốc độ

dòng: 1,2 ml/ phút, dung môi pha động: hỗn hợp acetonitril và 0,1M

monobasic sodium phosphat dihydrat (20:80), điều chỉnh về pH= 4,2 bằng

acid phosphoric [46]

Dược điển Mỹ cũng đưa ra quy trình HPLC để định lượng furosemid

trong dung dịch thuốc uống, thuốc tiêm và viên nén: cột 4,6 mm X 25 cm; tốc

độ dòng 1 ml/phút; pha động là hỗn hợp nước: tetrahydrofuran: acid glacial =

70:30:1 [49]

* Một số công trình nghiên cứu về HPTR cũng đã được thực hiện tại Trường đại học Dược Hà Nội, nhằm cải thiện độ tan, độ hoà tan và góp phần

làm tăng SKD của một số dược chất ít tan như: artemisinin và dẫn chất

(dihydroartemisinin, artemether), nifedipin, ibuprofen Các tác giả đã sử

dụng một số chất mang như: PEG 400, PEG 4000, PEG 6000, PVP, HP-p cyd

và nhận thấy các chất mang này cải thiện tốt độ tan và độ hoà tan của dược

chất [5,6,7,9]

3 Polyvinyl pyrolidon (PVP), Tween 80 Trung Quốc BP2003

Nhà sản xuất

5 Lactose, tinh bột mỳ, magnesi stearat Roquett BP2003

2.1.2 Máy và thiết bị

- Máy thử độ hoà tan Erweka - DT

- Máy đo quang phổ tử ngoại HeA,ios-Ỵ

- Máy đo pH Mettler Toledo GMbH

- Máy phun sấy SD- 05 Lab- Plant

- Máy dập viên, máy thử độ rã Enveka — DT

- Máy nhiễu xạ tia X: HUT- PCM- Bruker D8 Advance

- Máy đo phổ hồng ngoại Perkin Elmer

- Nồi đun cách thuỷ Buchi

2.1.3 Phương pháp nghiên cứu

2.I.3.I Chế tạo hệ phân tán rắn của furosemid

Hệ phân tán rắn của furosemid với các chất mang PEG 4000, PEG

6000, PVP, HP |3-cyd có tỷ lệ dược chất

theo một hoặc nhiều phương pháp sau:

* Phương pháp đun chảy: áp dụng cho chất mang PEG do có ưu điểm

nhiệt độ nóng chảy thấp

- Cân furosemid và chất mang theo tỷ lệ đã chọn

- Đun chảy PEG trên nồi cách thuỷ cho nóng chảy hoàn toàn, thêm furosemid vào, khuấy liên tục cho đến khi furosemid tan hết, thu được dung dịch trong suốt

- Làm lạnh bằng nước đá, đồng thời khuấy trộn tói khi hỗn hợp đông đặc trở lại, để ổn định và làm khô trong bình hút ẩm

* Phương pháp dung m ô i:

- Cân furosemid và chất mang theo tỷ lệ đã chọn

- Hoà tan dược chất và chất mang trong methanol

- Loại dung môi bằng phương pháp bốc hơi trên nồi cách thuỷ cho tói khi thu được khối dẻo

- Sấy khô trong tủ sấy ở nhiệt độ 40-50°C, để ổn định trong bình hút ẩm

24 giờ

- Nghiền nhỏ và rây qua rây 315

* Phương pháp phun sấy

- Cân furosemid và chất mang theo tỷ lệ đã chọn, cho từ từ vào ethanol

với tỷ lệ xác định Khuấy cho đến khi dược chất và chất mang tan hết, tạo thành dung dịch

- Phun sấy dung dịch trên bằng máy phun sấy SD- 05 Lab- Plant vói các thông số sau: nhiệt độ đầu vào: 120®c, nhiệt độ đầu ra: 80®c, tốc độ thổi khí:

36 m^, tốc độ phun: 8 ml/phút, áp suất nén khí: 5 bar,

* Hỗn hợp vật lý:

- Cân furosemid và chất mang theo tỷ lệ đã chọn

- Trộn dược chất và chất mang theo phương pháp đồng lượng Tiếp tục trộn hỗn hợp trong 15 phút Rây qua rây 315

2.1.3.2 Phương pháp xác định hàm lượng furosemid trong mẫu

(viên nén hoặc HPTR)

Hàm lượng furosemid trong viên nén hoặc HPTR được xác định theo phương pháp định lượng íurosemid trong chuyên luận “Viên nén íurosemid” ghi trong Dược điển Anh 2003 và Dược điển Việt Nam III [4,15]:

Lắc một lượng bột chứa 0,2 g furosemid với 300 ml dung dịch NaOH0,1M trong 10 phút, thêm dung dịch NaOH 0,1M cho vừa đủ 500 ml và lắc đều Lọc, loại bỏ 20 ml dịch lọc đầu Lấy chính xác 5 ml dịch lọc cho vào bình định mức 250 ml, thêm dung dịch NaOH 0,1M cho vừa đủ 250 ml, lắc

đều Đo độ hấp thụ ánh sáng của dung dịch thu được ở bước sóng 271 nm,

mẫu trắng là dung dịch NaOH 0,1M Tính hàm lượng furosemid trong mẫu thử dựa vào mẫu chuẩn tiến hành trong cùng điều kiện

2.1.3.3 Phương pháp đo độ hoà tan của furosemid

Mức độ và tốc độ hoà tan của íurosemid nguyên liệu, íurosemid trong HPTR, trong viên nén được tiến hành theo nguyên tắc thử nghiệm hoà tan ghi trong chuyên luận “Viên nén íurosemid” Dược điển Việt Nam III và Dược điển Anh 2003 [4,15]:

Sử dụng máy đo độ hoà tan Erweka - DT, loại cánh khuấy vói các thông số sau:

+ V = 3 7 ^ C ± Ì

+ Tốc độ quay: 50 vòng/phút ± 2

+ Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 5,8

Tiến hành: Cho một lượng mẫu (nguyên liệu, HPTR hoặc viên nén)

tương ứng với 40 mg íurosemid vào cốc chứa 900 ml môi trường hoà tan, cho máy hoạt động Sau từng khoảng thòi gian, hút chính xác 10 ml dịch trong cốc Lọc Bổ xung trở lại 10 ml môi trưcmg mới Hút dịch lọc và pha loãng dịch lọc với môi trường hoà tan để có nồng độ thích hợp và đo độ hấp thụ ở bước sóng 277 nm sử dụng mẫu trắng là môi trường hoà tan

Song song pha mẫu chuẩn để tính kết quả.

Cách pha mẫu chuẩn: Cân chính xác 100 mg furosemid nguyên liệu, hoà tan trong 100 ml dimethyl formamid (DMF), thu được dung dịch chuẩn gốc Hút chính xác 1 ml dung dịch chuẩn gốc, thêm đệm phosphat pH 5,8 vừa

V : Thể tích môi trường hoà tan (V=900 ml)

Q.i: Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n-1 (|Lig/ml)

♦ Phần trăm íurosemid hoà tan tại thời điểm t được tính theo công thức:

C% = Sl2Ì ^ x 100

1000x/wc„ : Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (|Lig/ml)

m : Hàm lượng furosemid trong mẫu (mg)

2.1.3.4 Theo dối độ ổn định của HPTR

Các mẫu HPTR được đóng trong lọ thuỷ tinh nắp kín và được để trong bình hút ẩm, nhiệt độ phòng Đánh giá độ ổn định của HPTR tại thời điểm mới điều chế và sau thời gian bảo quản ở điều kiện trên bằng thử nghiệm đo

độ hoà tan của furosemid từ HPTR : Xác định bằng thử nghiệm hoà tan như mục 2.1.3.3

2.1.3.5 Đánh giá tính chất của HPTR

* Phương pháp nhiễu xạ tia X

Sử dụng máy nhiễu xạ tia X: HUT- PCM- Bruker D8 Advance với các thông số sau: góc quét trong khoảng 4°- 40°, tốc độ quét 0,0570,5 giây

* Phương pháp quét phổ hồng ngoại

HPTR được nén vối KBr với một tỷ lệ nhất định, sử dụng máy đo phổ hồng ngoại Perkin Elmer, quét phổ trong dải tần số từ 400- 4000 cm *

2.1.3.6 Phương pháp bào chế viên nén furosemid

- Sau khi chế tạo HPTR và đánh giá khả năng giải phóng của furosemid

từ HPTR theo thời gian bảo quản, từ đó chọn được hệ cải thiện độ hoà tan của furosemid tốt nhất, ổn định nhất và phù hợp nhất để ứng dụng vào dạng thuốc viên

Tiến hành bào chế viên nén furosemid theo phương pháp xát hạt ướt [26,27]:

+ Sấy khô nguyên liệu ở 60®c trong 2 giờ

+ Trộn dược chất vói tá dược độn, tá dược rã trong theo phương pháp đồng lượng

+ Xát hạt bằng cồn Xát hạt qua rây 1 mm

+ Sấy hạt cho đến khi độ ẩm của hạt là 1- 3% Rây lại qua rây 0,8 mm+ Trộn hạt với tá dược rã ngoài và tá dược trofn Dập viên với đường kính 10 mm, khối lượng trung bình: 440 mg

- So sánh với viên đối chiếu: được sản xuất tại CTCP hoá- dược phẩm MEKOPHAR, số lô sản xuất: 0010604, hạn dùng: 6-2006

2.2 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT

2.2.1 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ furosemid và mật độ quang của dung dịch

Tiến hành: cân chính xác 100 mg furosemid, hoà tan trong vừa đủ 100

ml DMF thu được dung dịch chuẩn gốc có nồng độ 1000 |Lig/ml Từ dung dịch này pha loãng bằng dung dịch đệm phosphat pH 5,8 để có các dung dịch nồng

độ 2, 4, 6, 8, 10, 12 ^Ig/ml Đo độ hấp thụ của các dung dịch ở bước sóng 277nm, thu được kết quả trình bày ở bảng 1 và hình 1.

Bảng 1: Sự tương quan giữa nồng độ furosemid và mật độ quang

2.2.2 Kết quả nghiên cứu chế tạo hệ phân tán rắn

2.2.2.I Khả năng hoà tan của/urosemid nguyên liệu

Khả năng hoà tan của íurosemid nguyên liệu ở dạng bột mịn trong môi trường đệm phosphat pH 5,8 được xác định như trong mục 2.1.3.3 Kết quả thí nghiệm được trình bày trong bảng 2 và hình 2

Bảng 2: Khả năng hoà tan của ýurosemid nguyên liệu

trong môi trường đệm photphat pH 5,8

% íurosemid hoà tan 7,1 16,5 26,3 35,2 45,2 53,4

aXí

Hình 2: Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của/urosemid nguyên liệu

Kết quả trên cho thấy: khả năng hoà tan của íurosemid nguyên liệu tương đối thấp, sau 60 phút chỉ có khoảng 53,4% lượng íurosemid được hoà tan Bản thân bột furosemid rất sơ nước nên các tiểu phân dược chất nổi trên

bề mặt của môi trường hoà tan, các tiểu phân dược chất kết tụ với nhau, do vậy diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất vói môi trường rất nhỏ Như vậy nếu thay đổi được tính thấm của các tiểu phân dược chất với môi trường hoà tan thì có thể cải thiện được mức độ và tốc độ hoà tan của íurosemid