Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên

Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên

BỘ Y TẾ TRưỉNG ĐẠI HỌC DUỢC HÀ NỘI LÊ THỊ THU TRANG NGHIÊN CỨU HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA FUROSEMID VÀ ỨNG DỤNG VÀO DẠNG THUỐC VIÊN (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D W C ^ ĐẠI HỌC KHOÁ 2000 - 2005) ^ ' 1 ’ỉ’ V 'í L' V i * Giáo viên hướngìỉẫĩí Sinh viên thực hiện Nơi thực hiện Thời gian thực hiện TS. Nguyễn Văn Long DS. Lê Ngọc Quỳnh Lê Thị Thu Trang Bộ môn Bào chế 12/2004 - 5/2005 HÀ NỘI, 5- 2005 T U j Vói lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin được bày tỏ lòng cảm ofn chân thành đến: PQS. T§ HQaYỄH t0HQ B§ LÊ RQỌC ạaỲHIị là những người đã dùng rất nhiều thời gian, công sức tận tình chỉ bảo giúp đỡ em trong suốt quá trình làm và hoàn thành khoá luận tốt nghiệp này. Em xin cảm ơn các anh, chị trong phòng thí nghiệm công nghệ lọc hoá dầu và vật liệu xúc tác- Trường Đại Học Bách Khoa Hà Nội. Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong Bộ môn Bào ơiế, cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn động viên khích lệ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em đạt được kết quả tốt trong quá trình làm thí nghiệm và hoàn thành khoá luận. Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2005 Sinh viên Lê Thị Thu Trang MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỂ Trang PHẦN 1 - TỔNG QUAN 1 1.1 .VÀI NÉT VỀ FUROSEMID 1 1.1.1. Cấu trúc hoá học 1 1.1.2. Tính chất 1 1.1.3. Độ ổn định của furosemid 2 1.1.4. Vài nét về cơ chế tác dụng và công dụng của furosemid 3 1.1.5. Dạng thuốc và một số chế phẩm 3 1.2. HỆ PHÂN TÁN RẮN 3 1.2.1. Khái niệm 3 1.2.2. Cấu trúc hoá lý của hệ phân tán rắn 3 1.2.3. Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 4 1.2.4. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ tan của HPTR 5 1.2.5. uíi nhược điểm của HPTR 6 1.2.6. Chất mang trong HPTR 6 1.3. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN c ú ư VỀ FUROSEMID DẠNG THUỐC, ĐỘ ổN ĐỊNH VÀ SINH KHẢ DỤNG 11 PHẦN 2 - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 17 2.1. NGUYÊN LIỆU, THIÊT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1.1. Nguyên liệu 17 2.1.2. Máy và thiết bị 17 2.1.3. Phương pháp nghiên cứu 17 2.2. KẾT QUẢ THựC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 22 2.2.1. Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ furosemid và mật độ quang của dung dịch 22 2.2.2. Kết quả nghiên cứu chế tạo hệ phân tán rắn 23 2.2.3. Đánh giá tính chất của HPTR 38 2.2.4. Đánh giá độ ổn định của một số HPTR sau thời gian bảo quản 41 2.2.5. Nghiên cứu khả năng hoà tan của furosemid ra khỏi viên nén sử dụng HPTR 43 PHẦN 3 - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 46 3.1. KẾT LUẬN 46 3.2. ĐỀ XUẤT 47 TÀI LIÊU THAM KHẢO CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT AUC Diện tích dưói đường cong ự BP Dược điển Anh CTCP Công ty cổ phần Cyd Cyclodextrin DĐVNin Dược điển Việt Nam 111 DMF Dimethyl formamid HHVL Hỗn hợp vật lý HP ß-cyd Hydroxypropyl- ß-cyclodextrin HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose HPIR Hệ phân tán rắn IR Phổ hồng ngoại PEG Polyethylen glycol pp Phương pháp PVP Polyvinyl pyrolidon SBE ß-cyd Sulfobutyl ether-ß-cyclodextrin SDS Sodium dodecyl sulphat SKD Sinh khả dụng SSG Sodium starch glycolat TKHH Tinh khiết hoá học TLF1' Trọng lượng phân tử TPGS D-a-tocopheryl polyethylen glycol 1000 succinat USP : Dược điển Mỹ Furosemid là một thuốc lợi tiểu quai, có tác dụng mạnh, Furosemid thưòỉng được dùng trong các trường hợp phù phổi cấp; phù do suy tim, gan, thận và các loại phù khác. Theo hệ thống phân loại sinh dược học, các thuốc trong danh sách thuốc thiết yếu của tổ chức y tế thế giới được chia ra làm 4 nhóm dựa vào tính thấm và độ tan. Furosemid thuộc nhóm thứ 4, có tính thấm kém và độ tan kém [39]. Furosemid đường uống được hấp thu chủ yếu ở dạ dày và một phần ở ruột non. Tuy nhiên, độ tan kém của furosemid ở môi trường pH dạ dày làm ảnh hưởng tới lượng thuốc được hấp thu, ảnh hưởng tới SKD của thuốc. SKD của furosemid đường uống được báo cáo là tương đối thấp, khoảng 60 - 70 %. Một số tác giả nhận thấy mối tương quan mật thiết giữa độ hoà tan in vitro và SKD của viên nén furosemid. Do vậy để làm tăng SKD của furosemid, cải thiện độ hoà tan của furosemid là cần thiết. Trên cơ sở đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid với một số chất mang nhằm cải thiện độ tan, độ hoà tan và SKD của furosemid Mục tiêu của chúng tôi trong nghiên cứu này là; - Đánh giá ảnh hưởng của một số chất mang: PEG 4000, PEG 6000, PVP, tween 80, HP- ß cyd tới độ hoà tan của furosemid - Đánh giá tính chất của HPTR furosemid với chất mang - Sơ bộ ứng dụng HPTR vào dạng thuốc viên PHẦN I: TỔNG Q UAN 1.1. VÀI NÉT VỂ FUROSEMID 1.1.1. Cấu trúc hoá học - Tên gọi khác; ữusemid [15]. - Công thức hoá học [2,15,34,52]: o. H2N - .N H -C H 2 - Ị - Công thức phân tử: C12H11CIN2O5S . Phân tử lượng: 330,74 - Tên khoa học: Acid 5 -(aminosulfonyl)-4-cloro-2 [(2-furanylmethyl)amino] benzoic 1.1.2. Tính chất *Tính chất vật lý; - Bột kết tinh mịn, màu trắng hoặc hơi vàng, không mùi không vị, không bền vững ngoài ánh sáng, song bền vững trong không khí. Tchảy= 210°c, kèm theo sự phân huỷ [2,4,15,34,52], - Hầu như không tan trong nước, dễ tan trong aceton, dimethylformamid (DMF) và các dung dịch kiềm, tan trong methanol, hcd tan trong ethanol và ether [2,4,15,34,52]. *Tính chất hoá học: - Do trong công thức hoá học có nhóm carboxylic (-COOH) mang tính acid nên có khả năng tạo muối với kim loại kiềm. Vì vậy furosemid tan trong dung dịch kiềm. Vận dụng tính chất này để điều chế dạng muối natri furosemid dễ tan trong nước, pha dung dịch thuốc tiêm hoặc để định lượng furosemid bằng phương pháp đo kiềm trong môi trường khan [2]. Dược điển Anh 2003, dược điển Mỹ và dược điển Việt Nam III đã sử dụng phương pháp đo kiềm trong môi trường khan để định lượng furosemid nguyên liệu. - Furosemid hấp thu mạnh bức xạ tử ngoại do vậy có thể định tính và định lượng furosemid bằng phương pháp đo quang phổ [2]. 1.1.3. Độ ổn định của furosemid Trong công thức, furosemid có 2 nhóm amin và do vậy furosemid dễ bị thuỷ phân trong môi trường acid ở nhiệt độ cao. ở điều kiện này, furosemid thuỷ phân thành acid 4- cloro-5-sulphamoylanthranillic (CSA) và alcol furfuryl. Alcol furfuryl nhanh chóng chuyển thành acid levulinic [47]. Giá trị pH của môi trường là một trong những yếu tố có ảnh hưỏfng quan trọng tới độ ổn định của furosemid. Môi trường pH acid xúc tác cho quá trình thuỷ phân: ở pH< 3,5 quá trình thuỷ phân diễn ra mạnh; ở pH >4 quá trình thuỷ phân diễn ra yếu và thuỷ phân không đáng kể ở pH >8 [34]. ở nhiệt độ cao, furosemid cũng bị phân huỷ và cho sản phẩm tương tự như trường hợp trên [25]. Độ ổn định của furosemid cũng bị tác động bởi ánh sáng. Một số tác giả đã tìm thấy những sản phẩm phân huỷ của furosemid trong môi trưòfng nước và trong methanol dưới tác động của ánh sáng, ơiiếu tia u v vào dung dịch furosemid trong methanol, người ta thấy có sự thuỷ phân và phản ứng loại clor [47,52]. Rowbotham và cộng sự làm thí nghiệm chiếu tia ư v vào dung dịch furosemid trong kiềm, thời gian 48 giờ thì thấy có sự oxi hoá nhóm sulphamoyl thành sulphonic acid kèm theo sự thuỷ phân của nhóm furfuryl, sản phẩm tạo thành là acid 4-cloro-5-sulphoanthranillic [47]. Một số tác giả cũng thấy rằng, nếu furosemid trong dung dịch đệm pH=8-10 để ờ ánh sáng phòng thí nghiệm trong 24 giờ thì không có sự phân huỷ nhưng nếu trong môi trường pH=l- 4,5 thì thấy có sự phân huỷ do ánh sáng [52]. Một số tác giả thấy rằng: thuốc tiêm furosemid (10 mg/ml) trong dung dịch 25% albumin người: ổn định 48 giờ ở nhiệt độ thường tránh ánh sáng và ổn định 12 ngày nếu bảo quản trong tủ lạnh [40]. Dược điển Mỹ, dược điển Anh và một số công trình nghiên cứu khác đã đưa ra một số quy trình để đánh giá độ ổn định của furosemid [15,46,49]. 1.1.4. Vài nét về cơ chế tác dụng và công dụng của furosemid Furosemid là thuốc lợi tiểu mạnh do tác dụng lên nhánh lên của quai Henle làm tăng bài xuất ion Na"^, cr kèm theo tăng bài xuất nước, gây lợi tiểu. Thuốc được dùng trong những tnicmg hợp phù phổi cấp; phù do suy tim, gan, thận và các loại phù khác; tăng huyết áp khi có tổn thương thận; tăng calci huyết [3]. 1.1.5. Dạng thuốc và một số chế phẩm Furosemid được bào chế dưới dạng viên nén, dung dịch uống cho trẻ em và thuốc tiêm [52]. Dạng thuốc dùng qua da, thuốc đặt đang được nghiên cứu. Chế phẩm [52]: Lasix (Hoechst): viên nén 20, 40mg; dung dịch uống dành cho trẻ em Img/ml; dung dịch thuốc tiêm lOmg/ml Dryptal (Berk): viên nén 40mg; dung dịch thuốc tiêm 250mg/25ml Rusyde (CP): viên nén 20,40mg 1.2. HỆ PHÂN TÁN RẮN 1.2.1. Khái niệm Mặc dù có nhiều phương pháp để cải thiện độ tan và tỷ lệ hoà tan của các dược chất ít tan nhưng phưcmg pháp có nhiều triển vọng nhất để cải thiện độ hoà tan là phưoỉng pháp tạo hệ phân tán rắn. Hệ phân tán rắn được coi là một hệ pha rắn trong đó có một hay nhiều dược chất phân tán trong một hay nhiều chất mang hoặc cốt trơ về mặt dược lý, được điều chế bằng phương pháp thích hợp [8,16]. 1.2.2. Cấu trúc hoá lý của hệ phân tán rắn Dựa vào sự tương tác giữa dược chất và chất mang, người ta chia ra 6 loại: hỗn hợp eutecti đơn giản; các dung dịch rắn; các dung dịch và hỗn dịch kiểu thuỷ tinh; các kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh; tạo thành hợp chất hoặc phức chất mới; phức hợp giữa dược chất và chất mang [8]. 1.2.3. Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 1.2.3.1. Phương pháp đun chảy Phối hợp dược chất vói các chất mang thân nước theo các tỷ lệ thích hợp bằng cách đun chảy (thường là ở nhiệt độ cao hơn điểm chảy ở hỗn hợp eutecti của chúng). Làm nguội nhanh trong nước đá. Để ổn định trong thời gian ngắn ở nhiệt độ phòng. Làm khô trong bình hút ẩm một thời gian xác định. Nghiền nhỏ, rây lấy kích thước thích hợp Phương pháp này áp dụng cho dược chất rắn không bị phân huỷ bởi nhiệt và sử dụng chất mang trơ thân nước dạng rắn có nhiệt độ nóng chảy thấp [8]. 1.2.3.2. Phương pháp dung môi Dược chất và chất mang được hoà tan trong một lượng tối thiểu dung môi. Sau khi loại dung môi sẽ thu được một đồng kết tủa của dược chất và chất mang. Nghiền, rây lấy hạt có kích thước thích hợp Các phưcíng pháp loại dung môi: - Bay hơi dung môi ở nhiệt độ phòng kết hợp vói thổi khí làm dung môi bay hơi nhanh hơn hoặc bốc hơi dung môi trên nồi cách thuỷ, sau đó làm khô trong bình hút ẩm - Bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy chân không ở nhiệt độ thấp - Sấy phun bằng máy sấy ở nhiệt độ thích hợp. Hệ phân tán rắn thu được là các hạt nên rất thuận lợi khi ứng dụng vào dạng thuốc viên mà không cần xay, nghiền để tạo hạt - Loại dung môi bằng phương pháp đông khô Áp dụng phương pháp dung môi khi dược chất và chất mang không bền với nhiệt và tìm được dung môi chung cho cả dược chất và chất mang. Trong trường hợp dược chất và chất mang không đồng tan trong một dung môi thì có [...]... lm tng ho tan ca furosemid [45] F A Shihab v cng s ó nghiờn cu nh hng ca PEG ti tan ca furosemid thy rng: PEG lm tng tan ca furosemid v khi trng lng phõn t PEG tng, tan ca furosemid cng tng [20] Valentina v cng s ó chng minh PVP lm tng tan, tc ho tan ca furosemid lờn nhiu ln Cỏc tỏc gi ch to HPTR ca furosemid vúi PVP bng phng phỏp dung mụi t l 1:3 v 1:5, kt qu cho thy tan ca furosemid tng lờn... thỡ tỏc gi vn thy furosemid lng vo trong khung cyclodextrin [19] Nghiờn cu HPTR ca furosemid/ TPGS (D-a-tocopheryl polyethylen glycol 1000 succinat), Sang- Chui v Jin nhn thy tan v tc ho tan ca furosemid trong HPTR ln hn so vúi nguyờn liu Trong HPTR, furosemid tn ti trng thỏi vụ nh hỡnh v cú s tng tỏc gia nhúm chc ca furosemid vi TPGS, s bin i tớnh cht lý hoỏ ca furosemid, phõn t furosemid c phõn... mt v ho tan ca ht furosemid Tỏc gi nhn thy: khớ oxy lm tng tớnh thm t b mt ca furosemid nhng t l ho tan ca furosemid li khụng tng tng ng [11] A, Naseem v cng s cng khng nh tan ca furosemid ph thuc vo giỏ tr pH mụi trng, tan ca furosemid trong mụi trng m phosphat pH 6 (11.6mg/ml) ln gp 12 ln so vi tan ca furosemid trong mụi trng HCl O.IM (0.96mg/ml) [11] Nghiờn cu v viờn nộn furosemid, Julide Akbuga... thớch tan v t l ho tan ca furosemid tng khi trong HPTR [48] Wenzhan v cng s ó nghiờn cu tan ca furosemid vúi s cú mt ca 4-sulphonic calix[n]aren Cỏc tỏc gi thy rng kớch thc phõn t ca 4sulphonic calix[n]aren v nng ca calix[n]aren nh hng túi tan ca furosemid tan ca furosemid tng lờn c gii thớch tng t nh khi furosemid to hp cht vi cyclodextrin: ú l do s hỗfp nht ca phõn t furosemid vi khung ca calix[n]aren... 1.3 MT S CễNG TRèNH NGHIấN c u V FUROSEMID- DNG THUC, N NH V SINH KH DNG Nm 2000, trong cụng trỡnh nghiờn cu v furosemid, H Beyers v cng s ó xỏc nhn mi liờn quan gia cu trỳc hoỏ hc v tan ca furosemid Cỏc tỏc gi thy rng, nguyờn nhõn lm cho furosemid cú tan thp trong nc l do cỏc liờn kt ni phõn t v cỏc liờn kt gia cỏc phõn t furosemid vi nhau Trong cu trỳc tinh th furosemid cú 1 liờn kt hydro ni phõn... furosemid [20,45] - Khi tng t l PEG, mc v tc ho tan ca furosemid tng lờn Mc v tc ho tan ca furosemid t HPTR t l 1:10 tng lờn hn so vi t l 1:5 v ch cú mt khỏc bit nh gia t l 1:10 v t l 1:15 Cú th do: khi tng t l PEG trong h, phõn tỏn ca furosemid trong h tng lờn do ú lm tng mc v tc ho tan ca furosemid - Cht mang khỏc nhau s nh hng khỏc nhau ti mc v tc ho tan ca dc cht Mc v tc ho tan ca furosemid. .. mụi: HPTR ca furosemid vi cỏc cht mang PEG 4000, PEG 6000 cỏc t l khỏc nhau ch to bng pp dung mụi ghi trong mc 2.1.3.1 ỏnh giỏ ho tan ca furosemid t HPTR theo phng phỏp ghi trong mc 2.1.3.3 Kt qu c trỡnh by bng 4 v hỡnh 5, hỡnh 6 Bng 4: Mc ho tan ca furosemid trong HPTR vúi PEG 4000 v PEG 6000 ch bng phng phỏp dung mụi Thi % furosemid ho tan gian Nguyờn (phỳt) furosemid: PEG 4000 furosemid: PEG... ho tan ca furosemid ph thuc vo t l cht mang v loi cht mang c dựng PEG 6000 lm tng mc v tc ho tan ca furosemid ln hn PEG 4000 v khi tng t l cht mang, kh nng ho tan ca dc cht c tng lờn HPTR ch bng pp dung mụi v pp un chy u lm tng kh nng ho tan ca furosemid, tuy nhiờn s khỏc bit v hiu qu ca 2 pp ny trong vic ci thin ho tan ca furosemid khụng nhiu Sau 60 phỳt, cú 72,9% furosemid gii phúng t h furosemid/ PEG... ca furosemid Kt qu ny phự hp vi nhn nh ca Ponprapa cng nh ca Valentina v cng s Cỏc tỏc gi u thy rng khi ch to HPTR furosemid vi PVP, tan v tc ho tan ca furosemid tng lờn nhiu ln Valentina v cng s thy rng tan ca furosemid trong HPTR t l 1:3,1:5 tng lờn tcmg ng 15, 20 ln [45,51] - Tng t l PVP, mc v tc ho tan ca furosemid tng lờn Tuy nhiờn ch nờn tng n t l 1:10, khi tng lờn t l 1:15, ho tan ca furosemid. .. Ponprapa nghiờn cu HPTR ca furosemid vi cỏc cht mang: Manitol, PVP-K30, PVPP, PEG 6000, ure ch to bng phng phỏp un chy v phng phỏp dung mụi Tỏc gi nhn thy rng manitol, PVP-K30, PEG 6000, ure u lm tng tan ca furosemid tr PVPP Khi tng t l ca PVPP trong h lm gim tan ca furosemid Tuy nhiờn, PVPP v manitol lm tng ho tan ca furosemid so vúi nguyờn liu Cú th gii thớch iu ny l do furosemid tn ti trng thỏi . THU TRANG NGHIÊN CỨU HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA FUROSEMID VÀ ỨNG DỤNG VÀO DẠNG THUỐC VIÊN (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D W C ^ ĐẠI HỌC KHOÁ 2000 - 2005) ^ ' 1 ’ỉ’ V 'í L' V i * Giáo viên hướngìỉẫĩí Sinh. phẩm 3 1.2. HỆ PHÂN TÁN RẮN 3 1.2.1. Khái niệm 3 1.2.2. Cấu trúc hoá lý của hệ phân tán rắn 3 1.2.3. Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 4 1.2.4. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ tan của HPTR. gian thuốc lưu lại trong dạ dày là đưa thuốc vào dạng hệ bao- hệ có khả năng nổi trên những thành phần có trong dạ dày. Trên cơ sở đó Valentina và cộng sự đã ứng dụng HPTR của furosemid vào hệ