Tiếp tục nghiên cứu hệ phân tán rắn của dihydroartemisinin, ứng dụng vào dạng thuốc viên

BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI 4* 4» *T“ 'ĩ ' 'T* *T* *T%'T* *T* *T* "T* *T* *T* *T* 'r *T* *T* *T* ‘T* rT* *T* 'T ' *T* *T%'i ' *T* *T* *T^ *T* »f» ^ * *sLf *^Lf vL« ✓ỊS *Ỹ« PỊs «^s ÍỊs 4^ * 4^ * * vL* 4^ vL* O - »ịi vL * ị vL *ị* \L •!» vL» v!>vL* » vl* vL* * 4?* •'Ị‘%^S» vL vt> #^s » #]s vL rỊs vL* #|S vỊy ^vL «L vL* » ^ỊS vL «L vL* vL *Ỵ % \J> »Ỹ» vL* vl* »p* rị5* •'ỊSi rys PỊs /ịs TIẾP TỤC NGHIÊN c ứ u HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA DIHYDROARTEMISININ, ỨNG DỤNG VÀO DẠNG THUỐC VIÊN KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC KHÓA 50 1995 - 2000 Sinh viên thực hiện: NGUYẼN v ă n l ợ n g Người hướng dẫn: TS NGUYỄN VĂN LONG DS NGUYỄN ĐẢNG HOÀ DSCK I NGUYỄN THỊ H ồN G HÀ Nơi thực hiện: Bộ môn bào chế Thời gian: 03-05/2000 HÀ NỘI,-5-2000 ' ' , đ(9tĩ ••;■;, lờ n e à M H Vơi 4ÙM, ckcui, tk n lt ầÒỶ tổ- ừuKỷ CẨỈm @n- áăư, ẩ-ắc tớ i: c]ltứỶ 9m*:7ể NGUYỄN VÁN LONG % ẹiáa^bẩ NGUYỄN ĐẢNG HOÀ 2*ẩổ/y NGUYỄN THỊ HỔNG HÀ Là nJúí’a(ỷ ncỊMXỹ-ị đ ã c h i ầẩa, Cỷùíp, đ& iò í lậ u ÌÌ4'tU đ ể iã i UcKÍM, tkàn h hkữđ luậ^i tấ t H(ỷlùẬp> nctiỷ u q , (tãiỷ, ừu* cũuxỷ 'XÀM (ỈMX£c ca mỚH ilixĩiỷ cà ÍAứH viên chế từ HHVL » viên nang DMAnuuyènliệu Sau 10 phút, lượng DMA giải phóng từ viên 27 HPTR lớn khoảng lần so với viên DHA nguyên liệu sau 50 phút lượng DHA giải phóng lớn khoảng lần B ảng 12: K giải phóng DHA khỏi viên nang Thời gian Tỷ lệ DHA giải phóng (%) (phút) No-1 No-2 No-3 10 16.7 39.2 71.3 20 23.3 54.1 78.0 30 28.2 67.0 86.9 40 36.8 70.3 89.2 50 41.2 71.4 93.5 60 42.4 73.8 93.5 Hình 11: Đ thị biểu diễn tốc độ giải phóng DHA khỏi viên nang thực nghiệm Kết nghiên cứu giải phóng DHA khỏi viên nén viên nang phù hợp với kết ngliiôn cứu ĐT-TĐT thu dối với dạng HPTR chứa DHA với chất mang p-Cyd 4.8 Kiểm tra độ ổn định HPTR Như trình bày trên, việc ứng dụng P-Cyd bị hạn chế nhiều HPTR tạo không kcm bền Bằng111ỘI số pp ngliiôn cứu khác nhiễu xạ lia X, đo đỉnh hấp thụ nhiệt số tác giả chứng minh 28 HPTR số dược chất với chất mang P~Cyd tạo bền thời gian bảo quản Chúng kiểm tra độ ổn định HPTR trình chế tạo bảo quản 40°c 15 ngày sắc ký lớp mỏng, kết sau: o o o A ĩ ò Ghi chú: + Vết 1: dung dịch DIIA nguycn liệu + VỐI 2: dũng dịch DMA (rong I IP ĩR với chất mang |3-Cyd chế tạo + Vết 3: dung dịch DHA HPTR với chất mang ị3-Cyd sau bảo quản 15 ngày 40 °c Trên sắc ký đồ không thấy vết lạ xuất chứng tỏ DHA không bị biến đổi trình chế lạo IIPTR vói P-Cyđ sau thời gian bảo quản 15 ngày 40 °c Hình dạng, kích thước yà cường độ màu sắc vết không khác nhiều 4.9 Khảo sát ĐTvà TĐT DIIA/HPTR sau thời gian bảo quản: 4.9.1 IiPTR DIIA với p-Cyđ (1:10) Chúng tỏi liến hành đánh giá độ ổn định IIPTR thông qua đo ĐT TĐT DMA, kết trình bày bảng 13 hình 12 , Các kết cho thấy khả hoà tan DHA có giảm không đáng kể Hơn nữa, sắc ký lớp mỏng cho thấy vết lạ xuất chứng lỏ kliỏng có phfin liuỷ DI IA Irong lliời gian bảo quan 29 B ảng 13: M ức độ hoà tan DHA HPTR vói Ị3-Cyd sau thời gian bảo quản điều kiện khác nhau: Thời gian Tỷ lệ DMA giải phóng (%) (phút) Mẫu Mẫu 54.8 52.0 59.3 15 71.1 71.6 75.3 30 89.4 89.7 93.3 45 90.6 91.5 93.3 Mẫu 4.9.2 Dạng viên: Tiên hành theo dõi độ ổn định ĨIPTR dựa vào mức độ thay đổi khả giải phóng DHA (*) Đ ôi với viên nén: Kết trình bày bảng 14 hình 13 Sau bảo quản điều kiện khác (ở 40 °c nhiệt độ thường) 15 ngày, mức độ giải phóng DMA tù' viên nén thực nghiệm giảm không đáng kể (*) Đối với viên nang: Kết trình bày bảng 15 hình 14 Kếl lliu tương lự vứi viôn nén: mức dộ giải phóng DMA loại viên khác không đán 2, kể Bảng 14: Mức độ giải phóng DHA từ viên nén HPTR 30 Tỷ lệ DMA giải phóng (%) Thời gian (phút) Mãu Mẫu Mẫu X 10 59.6 62.3 65.4 20 71.2 70.5 72.8 30 83.1 84.0 85.1 40 91.3 89.7 91.3 50 92.7 91.3 93.9 60 93.6 92.5 93.0 50 -I , , , * 20 40 60 t(phút) Hình 13: Đ thị biểu diễn mức độ giải phóng DHA viên nén HPTR B ảng 15: M ức độ giải phóng DHA từ viên nang HPTR Thời gian Tỷ lộ DMA giải phóng (%) (phút) No-1 No-2 No-3 10 69.0 72.1 71.3 20 77.0 75.8 78.0 30 85.3 83.9 86.9 40 89.0 87.5 89.2 50 91.0 90.7 93.5 60 91.0 91.1 93.5 31 Hình 14: Đ thị biểu diễn mức độ giải phóng DHA từ viên nang HPTR Ghi chú: - Mẫu 1: Mẫu chế tạo - Mẫu 2: Bảo quản nhiệt độ thường 15 ngày - Mãu 3: Bảo quản Iihiộl độ 32 40°c 15 ngày KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT Kết luận: Từ kết nghiên cứu HPTR DHA với chất mang [3-Cyd, PEG6000 ứng dụng vào dạng viên, bước đầu rút số kết luận sau: - Các chất mang P-Cytl PEG 6000 làm tăng khả hoà tan DMA Ị3-Cyd có tác dụng làm tăng TĐT ĐT tốt PEG 6000 (p-Cyd làm tăng ĐT DHA khoảng gần lần PEG 6000 làm tăng khoảng lần) - Khi tăng tỷ lệ chất mang, ĐT TĐT DHA tăng lên phạm vi khảo sát: với Ị3-Cyd, tỷ lệ 1:10 có tác dụng tốt tỷ lệ 1:5 với PEG 6000, tỷ lệ 1:15 có tác dụng lốt tỷ lệ 1:10 - Bằng pp kiểm 'độ ổn định tiến hành cho thấy HPTR DBA với [3-Cyđ ổn định Irong trình chế tạo sau 15 ngày bảo quản điều kiện khác - Tốc độ mức độ giải phóng DHA khỏi viên nén viên nang cải Ihiện rõ rệt sử dụng HPTR với chất mang Ị3-Cyđ (tăng khoảng lần) Đề xuất - Cán nghiên cứu in vivo IIPTR DIIA với chất mang (3-Cyd PEG 6000 để có sở ứng dụng dạng tluiốc viôn nén viôn nang (rong (hực tê sản xuất - Tiếp lục nghicn cứu ứng dụng [3-Cyđ làm chấl mang (rong HPTR DHA số dãn chất khác ART 33 TÀI LIỆU THAM KHẢO Phạm Bảo An, Thuốc sức khoẻ, 120, 1998, Lê Đình Công, Chuyên đề sốt rét, Thông tin dược lâm sàng, 3, 1998 Ngô Hùng Cường, Luận văn tốt nghiệp Dược sĩ Đại học, 1996 Nguyễn Khang, Chuyên đề sốt rét, Thông tin dược lâm sàng, 9, 1999 Nguyễn Văn Long, Dược học, , 1993, 10,-14 Đỗ Minh cộng sự, Tạp chí Y học thực hành, 2, 1996, 30-34 Đỗ Hĩm Nghị, Luận án tiến sĩ dược học, 1998, 12 Trần Quốc Tuý Lê Đình Công, Tạp chí sinh học, ố, 1999, - 10 A comprehensive report of DHA study, Beijing Cotec new Technol Corp 10 M E Brewster et al, J Pharm Sci., 86 , 3, 1997, 335-339 11 N Celebi and T Nagai, Drug Dev Ind Pharm., 14, 1, 1988, 63-75 12 Cotcc 13 M c Tros đe Ilardrug et al, Drug Dev Ind Phann., 24, 3, 1998, 301-306 14 Pctcr J tlc Vrics and Tran K Dicn, Dmg, 52, 1996, 818-832 15 F Fawaz et al, Int J Pharm., 132, 199Ố, 271-275 16 R B Ganclhi and A II Karara, Drug Dev Ind Pharm., 4, 5, 1998, 657682 17 Lj M Tasié et al, J Pharm Pharmacol., 44, 1992, 52-55 18 s A Igea et al, F Keđzierewicz et al, J J Torres ,Labandeira et al, J M Gines , Dorado et al, A Martini et al, A Gazzaniga et al, I A Hadi el al, T K Nguyen et al, s z Lin et al, The sixth Int Conference on Pharm Technol., Paris, 1992, 349-422 19 Y Kim et al, J Pharm Sci., 87, 12, 1998, 1560-1576 20 T Loíìon and N Bodor, Percutaneous Penetration enhancer, CRC Press, 1995, 235-247 21 T I Mai et al, Chem Pharm Bull., 36, 1, 1988, 354-359 22 G Mazzi et al, Acta Pharm Technol., 34, 1, 1988, 17-21 23 R Mc Candless and s H Yalknovvsky, J Pharm Sci., 87, 12, 1998, 16391642 24 K Miyake et al, J Pharm Sci., 98, t, 1999, 39-42 25 p Mura et al, Acta Pharm Tcchnol., 34, 2, 1998, 77-79 26 Y Nakai et al, Chem Pharm Bull., 37, 4, 1989, 1055-1058 27 K Nakarislii cl al, Biol Pliíirm Bull., 20, 1, 1997, 66-70 28 F A Nenarcl et al, Drug Develop Ind Pharm., 14, 11, 1998, 1529-1547 29 Y Nozawa and A Yamamoto, Acta Pharm Helv., 64 ,1, 1989, 24-29 30 G Piel et al,-J Pharm Sci., 86 , 4, 1997, 475-480 31 Qui Quili et al, J Pharm Pharmacol., 50, 1998, 173-182 32 B Siefert and s Keipert, J Phann Sci., 86 , , 1997, 716-720 33 Y Takahashi et al, Chem Pharm Oull., 36, 7, 1988, 2708-2710 34 M D Veiga et al, J Pharm Sci., 87, 7, 1998, 891-900 35 II Vrourans et al, Acta PharmTẼchnol., 35, 4, 1989, 250-255 36 Sham Yanglin et al, Drug Dev Ind Pharm., 14, 1, 1988, 99-118 37 A Yoshida el al, Chem Pharm Bull., 36, 10, 1988, 4075-4080 38 A Yoshida et al, Chem Pharm Bull., 37, 4, 1989, 1059-1063 39 V Zia et al, J Pharm Sci., 86 , 2, 1997, 220-234 40 Marie Delfosse, J Pharm Bclg, 53, 4, 1998, 270-271 [...]... sản xuất dạng thuốc vicn nén và vicn nang 24 P-Cyd 4.7 ứ n g dụng vào viên nén và viên nang: Dựa vào các kết quả trên, chúng tôi chọn hệ phân tán theo tỷ lệ DHA: P-Cyd = 1:10 để ứng dụng V íi o dạng viôn 4.7.1 Viên nén: Đối với viên nén DBA chúng tôi xây dựng công thức dập viên như sau: - Viên N o -1: DMA (nguyên liệu) 20mg Lactose 246 mg Tinh bột 64 mg Magnesi stearat 1% Aerosil • 0.2% - Viên No-2: DMA... nước ứng dụng Cycl vào việc làm tăng ĐT,TĐT và SKD của DMA 12 Phần III- THỤC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 1.Nhiệm vụ : - Nghiên cứu TĐT của DHA - Nghiên cứu biộn pháp làm tăng ĐT-TĐT của DMA bằng cách chế tạo IIPTR với P-Cycl có và không có chất diện hoạt So sánh kết quả với chất mang PEG 6000 - Theo dõi độ ổn định của một số HPTR đã chế tạo trong thời gian thí nghiệm - Bước đầu ứng dụng vào viên nén và viên. .. Viộc kiểm soát nồng độ thuốc trong máu rất quan trọng bởi giói hạn điều trị của thuốc hẹp Sử dụng HPTR của disopyramid và 10 Ỵ-Cyd đã làm tăng SKD của thuốc đồng thòi giảm được vị đắng của thuốc Vì vậy người ta có thể dùng dạng viôn nén, bột hay dạng hạt nhỏ Ihay cho dạng viên nang truyền thống [33] Hiộu quả cliồu trị của các glycosycl tim bị hạn chế rất nhiều đo hiện tượng thuỷ phân tạo genin trong... trình nghiên cứu được công bố trên các tạp chí y-dược-hoá học với các dược chất khác nhau như: Griseoíulvin [3 4 ], 6 paracetamol [17], glibornuriđ [18], acid nalidixic [29], digitoxin [38] Ngay như ở nước ta, HPTR cũng đã được nghiên cún ứng dụng với các dược chất như ART, DBA [6 | .trước khi đua vào dạng thuốc rắn và bán rắn Ngoài khả năng cải thiện ĐT-TĐT của dược chất, nhiều ứng dụng khác của I-IPTR... Một số tác giả cũng chứng minh l ằng phức họp ở đạng vô định hình dễ hoà tan iìơn dạng kết tinh Phức hợp thuốc- Cyd được xem như là hệ phân tán phân tử giữa thuốc và tác nhân Ihúc đẩy khả năng hoà tan Hơn nữa, kích thước tiểu phân của dược chất thường rất nhỏ khi nằm trong hỗn hợp eutecti đó nên dễ hoà tan [30], 1351,136] 3.4 ứ ng dụng của Cycl trong ngành dược Độ lan và tốc độ tan của dược chất ít tan... -Ị3-Cyd ở dạng viôn nén sẽ có hiệu quả điều trị tốt [38] Carbamazepin (CBZ) là thuốc chống động kinh được sử dụng rộng rãi hơn 20 năm qua Tuy nhiên thuốc không thể dùng được trong trường hợp nặng, người bệnh đang phẫu thuật' hay không thể dùng thuốc bằng đường liêu hoá do thuốc íl tan nên không dùng được ở dạng tiêm Để khắc phục điều này, các nhà bào chế đã nghiên cứu chế dạng thuốc tiêm của CBZ với...-PP đun chảy: áp dụng với được chất bền với nhiệt và sử dụng chất trơ dạng rắn -PP dung môi: áp dụng với dược chất và chất mang có độ chảy cao, tan trong dung môi -PP kết hợp: ít dược clùng 2.3 Cơ chê làm tăng ĐT-TĐT của HPTR -Giảm kích thước-tiểu phân, ví dự hệ griseofulvin/PEG 6000, acid salicylic/urea -Thay đổi từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình dễ tan, ví dụ hệ clorothiazid/PVP -Thay... cũng đưa ra kết quả tương tự: ĐT của FP tăng lên khoảng 3 lần khi có mặt Cyd Sinh khả dụng của lliuốc được cải Ihiộn I'õ rộl in vi vo, cụ thổ là Cmax đạl dược của hệ FP/Heptakis và FP/P-Cyd là 43,0 và 37,6 Ị-ig/ml Trong khi đó Cmax chỉ là 14,2 ỊLig/ml với FP nguyên liệu Diện tích dưới đường cong của thuốc ở dạng HPTR sau 8 giờ gấp đôi diện tích dưới đường cong của FP dạng nguyên liệu Điều này được giải... Tốc độ thải trừ thuốc khi tiêm nhanh hơn khi uống dung dịch hay hỗn clịch, chính vì vậy thuốc an loàn hơn [35 ] Việc ứng dụng đẫn chất ít lan trong nước của Cyd như triacetyl-p-Cyd đổ tạo ra dạng thuốc giải phóng kco dài cũng được K.Nakarishi và cộng sự nghiên cứu như đã trình bầy ở trên Mộl số lác giả còn đưa ra kếl luận rằng, Cyd có thể làm giảm khả năng gây viêm loét dạ đày, tá tràng của các dược chất... chế dạng thuốc bởi đây là quá trình khởi đầu cho sự hấp thu thuốc Có nhiều biện pháp làm tăng ĐT và TĐT của dược chất như giảm KTTP, sử dụng chất diện hoạt, chuyển dược chất tù' dạng kết tinh sang vô định hình bằng phương pháp đông khô hay phun sấy Ngày nay, Cyd đóng vai trò rất quan trọng trong việc cải thiện không chỉ ĐT-TĐT của tlưực chấl mà còn lăng độ ổn clịnli, sự khuyếch lán và SKD của thuốc ... n g dụng vào viên nén viên nang: Dựa vào kết trên, chọn hệ phân tán theo tỷ lệ DHA: P-Cyd = 1:10 để ứng dụng V íi o dạng viôn 4.7.1 Viên nén: Đối với viên nén DBA xây dựng công thức dập viên. .. digitoxin [38] Ngay nước ta, HPTR nghiên cún ứng dụng với dược chất ART, DBA [6 | .trước đua vào dạng thuốc rắn bán rắn Ngoài khả cải thiện ĐT-TĐT dược chất, nhiều ứng dụng khác I-IPTR khai thác Năm... 4.6.3 - Khảo sát khả hòa tan DHA/HPTR với đồng chất mang P-Cyđ NLS 4.7 -ứng dụng vào dạng viên nén viên nang -Viên nen 4.7.2 - Viên nang 4.8 - Kiểm tra độ ổn định HPTR 4.9 - Khảo sát ĐT - TĐT DHA/HPTR