PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.2.2. Kết quả nghiên cứu chế tạo hệ phân tán rắn
2.2.2.I. Khả năng hoà tan của/urosemid nguyên liệu
Khả năng hoà tan của íurosemid nguyên liệu ở dạng bột mịn trong môi trường đệm phosphat pH 5,8 được xác định như trong mục 2.1.3.3. Kết quả thí nghiệm được trình bày trong bảng 2 và hình 2.
Bảng 2: Khả năng hoà tan của ýurosemid nguyên liệu trong môi trường đệm photphat pH 5,8
Thời gian (phút) 10 20 30 40 50 60
% íurosemid hoà tan 7,1 16,5 26,3 35,2 45,2 53,4
a Xí 'ầ0) ă 0 10 20 30 40 50 thời gian (phút) 60
Hình 2: Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của/urosemid nguyên liệu
Kết quả trên cho thấy: khả năng hoà tan của íurosemid nguyên liệu tương đối thấp, sau 60 phút chỉ có khoảng 53,4% lượng íurosemid được hoà tan. Bản thân bột furosemid rất sơ nước nên các tiểu phân dược chất nổi trên bề mặt của môi trường hoà tan, các tiểu phân dược chất kết tụ với nhau, do vậy diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất vói môi trường rất nhỏ. Như vậy nếu thay đổi được tính thấm của các tiểu phân dược chất với môi trường hoà tan thì có thể cải thiện được mức độ và tốc độ hoà tan của íurosemid.
2.2.2.2. Khả năng hoà tan của /urosemid trong HPTR với PEG 4000 và PEG 6000 chế tạo bằng các phương pháp khác nhau
* Hệ chế tạo bằng phương pháp đun chảy
HPTR của furosemid với các chất mang PEG 4000, PEG 6000 ở các tỷ lệ khác nhau chế tạo bằng phương pháp đun chảy ghi trong mục 2.1.3.1. Đánh giá độ hoà tan của íurosemid từ HPTR theo phương pháp ghi trong mục 2.1.3.3. Kết quả được trình bày ở bảng 3 và hình 3, hình 4.
Bảng 3: Mức độ hoà tan của /urosemid trong HPTR với PEG 4000 và PEG 6000 chế bằng phương pháp đun chảy
Thời gian (phút)
% íurosemid hoà tan Nguyên
liêu•
íurosemid: PEG 4000 íurosemid: PEG 6000
1:5 1:10 1:15 1:5 1:10 1:15 10 7,1 36,0 78,7 73,3 72,4 77,8 73,6 20 16,5 47,5 95,4 86,7 89,1 95,5 94,3 30 26,3 57,3 100,1 96,4 92,7 99,8 99,2 40 35,2 63,6 99,7 100,0 92,4 100,7 99,4 50 45,2 69,1 99,7 99,8 92,9 99,3 100,0 60 53,4 72,9 99,8 99,5 93,1 98,9 99,7 100 n 1 80 - 60 'ầ ầ 40 - s a 20 - 0 Ằ nguyên liệu tỷ lệ 1:5 tỷ lệ 1:10 ty lệ 1:15 0 10 20 30 40 50 thời gian ( phút) 60
Hình 3: Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của /urosemid từHPTR vói PEG 4000 chế bằng phương pháp đun chảy
-><— nguyên liệu - ^ t ỷ l ệ 1:5 -*-tylệ 1:10 - ^ t y lệ 1:15
thời gian ( phút)
Hình 4: Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của furosemid từ HPTR vói PEG 6000 chế bằng phương pháp đun chảy
Kết quả thí nghiệm cho thấy:
- Mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid trong HPTR chế tạo với PEG 4000 và PEG 6000 bằng phương pháp đun chảy đã được cải thiện so vói nguyên liệu. Tại thời điểm 30 phút, độ hoà tan của furosemid từ hệ furosemid/ PEG 4000 tỷ lệ 1:5 tăng lên 2 lần so vói nguyên liệu, và tăng lên 4 lần ở tỷ lệ 1:10,1:15. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đây: Ponprapa, F. A. Shihab và cộng sự đều nhận thấy rằng PEG 4000, PEG 6000 có khả năng cải thiện độ tan của furosemid [20,45].
- Khi tăng tỷ lệ PEG, mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid tăng lên. Mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid từ HPTR ở tỷ lệ 1:10 tăng lên hẳn so với tỷ lệ 1:5 và chỉ có một khác biệt nhỏ giữa tỷ lệ 1:10 và tỷ lệ 1:15. Có thể do: khi tăng tỷ lệ PEG trong hệ, độ phân tán của furosemid trong hệ tăng lên do đó làm tăng mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid.
- Chất mang khác nhau sẽ ảnh hưởng khác nhau tới mức độ và tốc độ hoà tan của dược chất. Mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid từ hệ furosemid/PEG 6000 lớn hơn trong hệ với PEG 4000. Tuy nhiên sự khác biệt
này chỉ thấy rõ nhất ở tỷ lệ 1:5, ở các tỷ lệ 1:10, 1:15 sự khác biệt này không đáng kể. ở tỷ lệ 1:5, sau 60 phút có khoảng 73% furosemid giải phóng ra từ HPTR chế vói PEG 4000 trong khi có hơn 90% furosemid giải phóng ra từ HPTR chế với PEG 6000. Kết quả này phù hợp vói nhận định của F. A. Shihab và cộng sự: khi TLPT của PEG tăng, độ tan của furosemid cũng tăng lên [20].
* Hệ chế tạo bằng phương pháp dung môi:
HPTR của furosemid với các chất mang PEG 4000, PEG 6000 ở các tỷ lệ khác nhau chế tạo bằng pp dung môi ghi trong mục 2.1.3.1. Đánh giá độ hoà tan của furosemid từ HPTR theo phương pháp ghi trong mục 2.1.3.3. Kết quả được trình bày ở bảng 4 và hình 5, hình 6.
Bảng 4: Mức độ hoà tan của furosemid trong HPTR vói PEG 4000 và PEG 6000 chế bằng phương pháp dung môi
Thời gian (phút)
% furosemid hoà tan Nguyên
liệu
furosemid: PEG 4000 furosemid: PEG 6000
1:5 1:10 1:15 1:5 1:10 1:15 10 7,1 59,0 68,4 92,2 57,2 64,7 91,5 20 16,5 62,4 98,2 100,1 86,3 95,5 100,1 30 26,3 67,2 99,8 99,8 93,5 100,1 99,9 40 35,2 68,3 100,3 99,5 94,4 100,0 99,3 50 45,2 72,4 99,7 99,3 98,0 99,8 99,1 60 53,4 72,7 99,3 99,0 98,4 99,6 99,0
Qua kết quả trình bày ở bảng 4 và minh hoạ ở hình 5, hình 6 cho thấy: mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid phụ thuộc vào tỷ lệ chất mang và loại chất mang được dùng. PEG 6000 làm tăng mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid lớn hơn PEG 4000 và khi tăng tỷ lệ chất mang, khả năng hoà tan của dược chất được tăng lên.
HPTR chế bằng pp dung môi và pp đun chảy đều làm tăng khả năng hoà tan của furosemid, tuy nhiên sự khác biệt về hiệu quả của 2 pp này trong
việc cải thiện độ hoà tan của furosemid không nhiều. Sau 60 phút, có 72,9% furosemid giải phóng từ hệ furosemid/PEG 4000= 1:5 chế bằng pp đun chảy và cũng chỉ có 72,7% furosemid giải phóng từ hệ chế bằng pp dung môi.
HPTR của furosemid với PEG cho thể chất dẻo dính, khó làm khô, khó nghiền và rây, do đó thích hợp để ứng dụng vào dạng thuốc đạn hơn thuốc viên
nguyên liệu ty lệ 1:5 ty lệ 1:10 - ^ t y l ệ 1:15
thời gian ( phút)
Hình 5: Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của furosemid từ HPTR vói PEG 4000 chế bằng phương pháp dung môi
nguyên liệu tỷ lệ 1:5 -*-ty lệ 1:10 - ^ t y lệ 1:15 0 10 20 30 40 50 thời gian ( phút) 60
Hình 6: Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của furosemid từ HPTR với PEG 6000 chế bằng phương pháp dung môi
2.2.23. Khả năng hoà tan của furosemid trong HPTR với PVP chế tạo bằng phương pháp khác nhau
* Mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid trong HPTR vối PVP
chế tạo bằng pp dung môi và pp phun sấy
Tiến hành chế tạo HPTR của furosemid với PVP như pp mô tả trong mục 2.1.3.1. Đánh giá độ hoà tan của furosemid từ HPTR theo phương pháp ghi trong mục 2.1.3.3, kết quả được trình bày ở bảng 5 và hình 7, hình 8.
Bảng 5: Mức độ hoà tan của furosemid trong HPTR với PVP chế tạo bằng p p dung môi và p p phun sấy
Thời gian (phút)
% furosemid hoà tan Nguyên
liệu
pp Dung môi pp phun sấy
1:3 1:5 1:10 1:15 1:3 1:5 1:10 1:15 2 3,5 36,6 48,9 87,5 46,6 15,4 31,7 36,5 23,6 4 5,0 80,6 92,0 99,3 83,2 23,1 57,4 56,2 38,1 6 6,7 99,2 100,2 100,0 99,3 28,5 73,7 70,2 53,4 8 8,9 100,1 100,0 100,1 100,2 34,1 79,8 81,8 66,4 10 11,1 99,8 99,8 99,7 100,1 37,5 81,9 92,4 75,0 12 12,8 99,6 99,7 99,5 99,9 41,5 83,5 93,7 82,0 14 13,7 99,5 99,5 99,3 99,7 44,8 84,5 97,3 88,7 16 17,0 99,3 99,4 99,1 99,5 47,5 85,0 97,7 92,4 18 18,5 99,1 99,2 99,0 99,3 48,9 85,1 98,6 94,4 20 20,9 98,9 99,0 98,8 99,2 50,5 85,6 99,6 94,8
Kết quả cho thấy:
- PVP ở các tỷ lệ nghiên cứu đều cải thiện mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid. Kết quả này phù hợp với nhận định của Ponprapa cũng như của
Valentina và cộng sự. Các tác giả đều thấy rằng khi chế tạo HPTR furosemid với PVP, độ tan và tốc độ hoà tan của furosemid tăng lên nhiều lần. Valentina
và cộng sự thấy rằng độ tan của furosemid trong HPTR ở tỷ lệ 1:3,1:5 tăng lên tưcmg ứng 15, 20 lần [45,51].
- Tăng tỷ lệ PVP, mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid tăng lên. Tuy nhiên chỉ nên tăng đến tỷ lệ 1:10, khi tăng lên tỷ lệ 1:15, độ hoà tan của furosemid giảm xuống chỉ gần bằng hệ tỷ lệ 1:3. Khi chế tạo HPTR bằng pp phun sấy, ta cũng thu được kết quả tương tự. Có thể do: khi tỷ lệ PVP quá cao sẽ làm cản trở quá trình hoà tan của furosemid, bởi vì dung dịch có độ nhớt cao.
- Mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid trong hệ chế bằng pp dung môi cao hơn so với pp phun sấy. ở cùng tỷ lệ 1:5, trong vòng 6 phút đầu furosemid giải phóng hoàn toàn khỏi hệ chế tạo bằng pp dung môi, trong khi đó chỉ có khoảng 74% furosemid giải phóng khỏi hệ chế tạo bằng pp phun sấy. Có thể giải thích điều này là do: HPTR chế tạo bằng pp phun sấy, thời gian bốc hơi dung môi nhanh, do đó tương tác giữa dược chất và chất mang thân nước kém hơn so với HPTR chế tạo bằng pp dung môi.
- nguyên liệu -tỷ lệ 1:3 —A--ty lệ 1:5 —X--tỷ lệ 1:10 -tỷ lệ 1:15 thòi gian (phút)
Hình 7: Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của furosemid từ HPTR với PVP chế bằng phương pháp dung môi
o £ I nguyên liệu - ^ tỷ lệ 1:3 -*—tỷ lệ 1:5 ■ ^ t ỷ l ệ 1:10 - ^ tý lệ 1:15 thòi gian (phút)
Hinh 8: Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của furosemid từ HPTR với PVP chế bằng phương pháp phun sấy
* Mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid trong HPTR với PVP chế
tạo bằng pp dung môi và so sánh vói HHVL
Song song với việc chế tạo HPTR bằng pp dung môi, chúng tôi chế tạo HHVL furosemid- PVP để so sánh. Kết quả được trình bày ở bảng 6 và hình 9.
Từ kết quả ở bảng 6 và hình 9 cho thấy:
- Mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid từ HHVL với PVP cũng rất cao so với nguyên liệu, furosemid được giải phóng hoàn toàn ra khỏi hỗn hợp chỉ trong khoảng 10-14 phút, trong khi đó chỉ có khoảng 13% furosemid giải phóng ra khỏi nguyên liệu. Valentina và cộng sự cũng thấy rằng độ tan và tốc độ hoà tan của furosemid từ HHVL vói PVP được cải thiện so với nguyên liệu [51].
- Khi tăng tỷ lệ chất mang, mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid từ HHVL cũng tăng lên, tuy không nhiều.
- So sánh khả năng hoà tan của furosemid trong HPTR và HHVL ta có thể sắp xếp theo thứ tự sau: HPTR chế bằng pp dung môi >HHVL > HPTR chế bằng pp phun sấy. Cùng ở tỷ lệ 1:3, sau 8 phút, furosemid giải phóng hoàn
toàn từ hệ chế bằng pp dung môi, và sau 14 phút với HHVL, đối với hệ chế bằng pp phun sấy sau 20 phút chỉ có 50% furosemid giải phóng.
Bảng 6: Mức độ hoà tan của furosemid trong HPTR với PVP chế tạo bằng p p dung môi, so sánh với HHVL
Thòi gian (phút)
% furosemid hoà tan Nguyên liệu pp Dung môi HHVL 1:3 1:5 1:10 1:15 1:3 1:5 1:10 1:15 2 3,5 36,6 48,9 87,5 46,6 35,3 49,4 45,4 42,9 4 5,0 80,6 92,0 99,3 83,2 77,2 91,1 81,4 75,2 6 6,7 99,2 100,2 100,0 99,3 95,4 97,0 92,9 88,8 8 8,9 100,1 100,0 100,1 100,2 97,9 99,1 97,5 94,3 10 11,1 99,8 99,8 99,7 100,1 98,4 99,5 100,0 97,3 12 12,8 99,6 99,7 99,5 99,9 99,6 100,0 99,7 99,4 14 13,7 99,5 99,5 99,3 99,7 100,5 99,7 99,5 100,1 16 17,0 99,3 99,4 99,1 99,5 99,2 99,5 99,3 99,6 18 18,5 99,1 99,2 99,0 99,3 99,0 99,3 99,1 99,4 20 20,9 98,9 99,0 98,8 99,2 98,6 99,1 98,9 99,2 nguyên liệu ■ ^ tỷ lệ l:3 - ^ ty lệ 1:5 tỷ lệ 1:10 tỷ lệ 1:15 thòi gian (phút)
2.2.2.4. Ảnh hưởng của chất diện hoạt tới mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid
Tiến hành chế tạo HPTR furosemid/PVP ở tỷ lệ 1:3 vói sự có mặt của tween 80 ở các nồng độ khác nhau bằng pp dung môi ghi trong mục 2.1.3.1. Đánh giá độ hoà tan của furosemid theo pp ghi trong mục 2.1.3.3. Kết quả được trình bày ở bảng 7 và hình 10.
Bảng 7: Mức độ hoà tan của furosemid trong HPTR với PVP và tween 80
Thời gian (phút)
% furosemid hoà tan Nguyên liệu Tỷ lệ Tween 80 (%) 0 0,3 0,5 1 2 4 2 3,5 36,6 32,7 38,8 28,0 66,4 31,0 4 5,0 80,6 67,2 60,0 61,8 74,5 42,0 6 6,7 99,2 98,1 85,2 88,9 80,0 47,4 8 8,9 100,1 100,0 96,9 100,0 83,3 55,0 10 11,1 99,8 99,9 100,2 100,1 86,5 55,5 12 12,8 99,6 99,6 99,9 99,7 88,6 57,9 14 13,7 99,5 99,4 99,6 99,4 90,3 61,1 16 17,0 99,3 99,3 99,5 99,2 92,5 64,1 18 18,5 99,1 99,1 99,3 99,0 93,5 65,5 20 20,9 98,9 98,9 99,2 98,8 95,7 67,3
íết quả cho thấy: với tỷ lệ tween 80 thấp, không ảnh hưởng tói mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid so với hệ 0% tween. Nhưng tỷ lệ tween 80 càng tăng, mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid càng giảm.
Với tỷ lệ 0,3% tween 80, mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid không thay đổi so với khi không có tween, nhưng khi tăng tỷ lệ tween 80 lên tới 4%, mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid giảm rõ rệt: sau 20 phút chỉ có 67% furosemid giải phóng, trong khi đó furosemid giải phóng hoàn toàn ra khỏi hệ
0% tween trong vòng 8 phút. Như vậy, tween 80- một chất diện hoạt có khả năng làm tăng tính thấm nhưng không làm tăng khả năng hoà tan của furosemid. Kết quả này cũng được A. Naseem và cộng sự nhận định, các tác giả nhận thấy rằng khi tính thấm ướt của furosemid được cải thiện, không làm tăng độ hoà tan của furosemid [11].
nguyên liệu 0% Tween 80 ^ 0 , 3 % -^ 0 ,5 % ^ 1 % - ^ 2 % 0 8 12 16 thời gian (phút) 20
Hình 10: Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của furosemid trong HPTR với PVP và tween 80
22.2.5. Khả năng hoà tan của furosemid trong HPTR với HP P- cyd chế tạo bằng phương pháp khác nhau
* Hệ có tỷ lệ furosemid: HP p- cyd= 1:3 chế tạo bằng các pp khác nhau
Tiến hành chế tạo HPTR của furosemid vói HP |3- cyd theo tỷ lệ 1:3 như pp mô tả trong mục 2.1.3.1. Đánh giá độ hoà tan của furosemid từ HPTR theo phương pháp ghi trong mục 2.1.3.3. Kết quả được trình bày ờ bảng 8 và minh hoạ trong hình 11.
Kết quả cho thấy rằng:
- HPTR của furosemid với HP p- cyd chế bằng pp dung môi và HHVL đều cải thiện mức độ và tốc độ hoà tan của furosemid rất tốt. Sau 8 phút, mức
độ hoà tan của íurosemid từ HPTR chế bằng pp dung môi tăng hofn 10 lần so vói nguyên liệu. HHVL của furosemid cũng cho kết quả tương tự, tuy có kém hơn so vói HPTR chế bằng pp dung môi. Kết quả này cũng phù hợp với một số công trình nghiên cứu khác. Một số tác giả kết luận rằng: độ tan của íurosemid tăng lên với sự có mặt của HP P- cyd [13,19].
Mức độ và tốc độ hoà tan của íurosemid từ HPTR furosemid/HP |3- cyd chế bằng pp phun sấy có cải thiện so với nguyên liệu nhưng kém hcfn nhiều so với hệ chế bằng pp dung môi và HHVL. Sau 20 phút, mức độ hoà tan của íurosemid từ hệ chế bằng pp phun sấy gấp đôi so với nguyên liệu nhưng chỉ bằng 1/2 so với hệ chế bằng pp dung môi. Có thể giải thích điều này là do: trong pp phun sấy, quá trình bốc hoi dung môi nhanh do đó khả năng dược chất tương tác với chất mang sẽ kém hơn khi chế tạo hệ bằng pp dung môi. )
Bảng 8: Mức độ hoà tan của /urosemid trong HPTR với HP P- cyd ở tỷ lệ 1:3 chế tạo bằng các p p khác nhau
Thòi gian (phút)
% íurosemid hoà tan Nguyên
liệu pp dung môi pp phun sấy HHVL
2 3,5 68,2 19,8 62,1 4 5,0 90,9 24,7 86,7 6 6,7 99,5 28,9 98,7 8 8,9 100,0 33,5 100,0