Nghiên cứu một số tính chất cơ lý, hóa lý của nguyên liệu và bán thành phẩm thuốc, phương pháp xác định và ứng dụng trong bào chế thuốc viên

... " Nghiên cứu số tính chất lý, hoá lý nguyên liệu bán thành phẩm thuốc, phương pháp xác định ứng dụng bào chế thuốc viên" với mục tiêu: Khảo sát phương pháp đánh giá số tính chất lý tá dược (nguyên. .. (nguyên liệu) bán thành phẩm sản xuất viên nén, nang cứng Xác định số tính chất lý nguyên liệu, bán thành phẩm viên nén Bước đầu tìm hiểu áp dụng việc đánh giá tiêu kỷ thuật tính chất lý, hoá lý bào. .. việc xác định tính chất l của nguyên liệu, bán thành phẩm quy trình sản xuất thuốc viên Các bán thành phẩm với tiêu (đặc tính) kỹ thuật, tạo định đến tiêu chất lượng sản phẩm cuối (thành phẩm)

NGHIÊN CỨU MỘT s ố TÍNH CHẤT c ơ LÝ, HOÁ LÝ CỦA

NGUYÊN LIỆU VÀ BÁN THÀNH PHAM t h u ố c, p h ư ơ n g p h á p

XÁC ĐỊNH VÀ ÚNG DỤNG TRONG BÀO CHẾ THUỐC VIÊN

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC KHOÁ 2000 - 2005)

J lờ z ƠQl

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

PGS TS Phạm Ngọc Bùng, người thầy đã hướng dẫn, chỉ bảo tận

tình cho tôi trong suốt quá trình làm khoá luận tốt nghiệp

CN Nguyễn Anh Vũ, cùng các thầy cô, các anh chị, các em kỹ thuật

viên bộ môn Vật Lý Toán - Hoá Lý đã giúp đỡ tôi hoàn thành tốt đề tài này.Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Nhà trường cùng toàn thể các thầy cô trong trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ và dìu dắt tôi trong suốt

5 năm học qua

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới phân xưởng GMP của công ty Dược Liệu TW1 và Công ty Cổ phần Dược Nam Hà đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi trong thời gian làm khoá luận

Tôi xin cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn ở bên động viên và tiếp sức cho tôi trong suốt quá trình học tập

Hà Nội, ngày 26 tháng 5 năm 2005

Sinh viên

Đỗ Duy Thắng

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN Đ Ể 1

PHẦN 1: TỔNG QUAN 2

1.1 KỸ THUẬT SẢN XUẤT VIÊN NÉN, NANG CỨNG 2

1.1.1 Kỹ thuật sản xuất viên nén 2

1.1.2 Kỹ thuật sản xuất nang cứng 4

1.2 MỘT SỐ TÍNH CHẤT c ơ LÝ LIÊN QUAN ĐẾN c h ỉ t iê u k ỹ t h u ậ t c ủ a NGUYÊN LIÊU, BÁN THÀNH PHAM, t h à n h PHAM v iê n n é n , n a n g c ứ n g

4

1.2.1 Các chỉ tiêu kỹ thuật về tính chất cơ lý, khái niêm định nghĩa và phương pháp xác định 4

1.2.2 Mối liên quan giữa các chỉ tiêu kỹ thuật trong qui trình sản xuất thuốc viên nén và ý nghĩa 8

1.3 "THỰC HÀNH TỐT SẢN x u Ấ t t h u ố c ”-GMP v à v a n đ ề đ ả m b ả o CHẤT LƯỢNG TOÀN DIỆN TRONG SẢN XUẤT VIÊN NÉN, NANG CỨNG 12

1.3.1 Nội dung chính của GMP 12

1.3.2 Ý nghĩa của việc đánh giá các chỉ tiêu kỹ thuật về tính chất cơ lý, hóa lý trong việc đảm bảo chất lượng thuốc viên 13

PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 14

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM 14

2.1.1 Nguyên vật liệu và phương tiện 14

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 16

2.2 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 18

2.2.1 Nghiên cứu đánh giá một số tính chất cơ lý của tá dược viên nén 18

2.2.2 Lựa chọn thông số kỹ thuật về tính chất cơ lý của bán thành phẩm viên

nén dập từ hỗn hợp 2 loại hạt và bột vi nang Vitamin 26

2.2.3 Lựa chọn công thức hạt cốm Erythromycin Stearat để đóng nang đảm bảo hàm lượng dược chất và độ hoà tan 28

PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 31

3.1 KẾT LUẬN 31

3.2 ĐỀ XUẤT 32

KT1T Kích thước tiểu phân

PEG Polyethylen glycol

ĐẶT VẤN ĐỂ

Hiện nay hướng nghiên cứu về các tính chất cơ lý, hoá lý của vật liệu trong ngành hoá học, dược học đang được quan tâm đi sâu, giúp ích rất hiệu quả cho sự phát triển công nghệ hoá học và dược học

Tá dược mới dùng trong ngành dược ngày càng nhiều phục vụ tốt cho

sự phát triển các dạng bào chế qui ước và đang bào chế hiện đại Hiện nay ngành dược trong nước phải nhập nhiều loại tá dược mới; trong đó tá dược mới dùng cho thuốc viên chiếm tỷ trọng cao Việc đánh giá các chỉ tiêu kỷ thuật về các tính chất cơ lý, hoá lý của tá dược là rất cần thiết

Xuất phát từ yêu cầu thực tiễn nêu trên, chúng tôi tiến hành thực hiện

khoá luận " Nghiên cứu một số tính chất cơ lý, hoá lý của nguyên liệu và

bán thành phẩm thuốc, phương pháp xác định và ứng dụng trong bào chế thuốc viên" với các mục tiêu:

1 Khảo sát phương pháp đánh giá một số tính chất cơ lý của tá dược (nguyên liệu) và bán thành phẩm trong sản xuất viên nén, nang cứng.

2 Xác định một số tính chất cơ lý của nguyên liệu, bán thành phẩm viên nén.

3 Bước đầu tìm hiểu áp dụng việc đánh giá các chỉ tiêu kỷ thuật về tính chất cơ lý, hoá lý trong bào chê thuốc viên.

PHẦN 1: TỔNG QUAN

1.1 Kỹ thuật sản xuất viên nén, nang cứng.

1.1.1 Kỹ thuật sản xuất viên nén *

Phương pháp xát hạt ướt: Là phương pháp thông dụng nhất hiện nay do

có nhiều ưu điểm như: Dễ đảm bảo độ bện cơ học của viên, dược chất dễ phân phối vào từng viên (do đó dễ đảm bảo sự đpng nhất về khối lượng viênvà về hàm lượng dược chất) Quy trình và thiết bi đơn giản, dễ thực hiện - f

Tuy nhiên, phương pháp tạo hạt ướt cũng có những nhược điểm như: Chịu tác động của ẩm và nhiệt (khi sấy hạt), có thể làm giảm độ ổn định của dược chất Quy trình kéo dài trại qua nhiều cổng đoan, tốn măt bằng và thời gian sản xuất (nếu là xát hạt qua rây) Khi dập viên bằng phương pháp tạo hạt ướt, để đảm bảo chất lượng của viên nén, cần thực hiện tốt việc kiếm soát quá trình sản xuất (in-proces controll): Đề ra đúng yêu cầu chất lượng và các thông số kỹ thuật cần đánh giá cho từng công đoạn

Phương pháp tạo hạt khô: phương pháp tạo hạt khô có ưu điểm là

tránh được tác động của ẩm và nhiệt đối với viên, do đó được dùng cho các viên chứa dược chất không bền với ẩm và nhiệt (aspirin, vitamin c, ampicilin ) Tạo hạt khô cũng tiết kiệm được mặt bằng và thời gian hơn tạo hạt ẩm Hạn chế của phương pháp tạo hạt khô là: Dược chất phải có khả năng trơn chảy và liên kết nhất định và khó phân phối đồng đều vào từng viên (do hiện tượng phân lớp có thể xảy ra khi trộn bột kép và dập viên) Ngoài ra, hiệu suất tạo hạt không cao và viên khó đảm bảo độ bền cơ họcl Phương pháp tạo hạt khô được tiến hành qua các công đoạn sau:

- Trộn bột kép: Chủ yếu là trộn bột dược chất với bột tá dược dính khô,

tá dược rã Tiến hành trộn và kiểm tra như với phương pháp xát hạt ướt

- Dập viên to - tạo hạt: Bột được dập thành viên to (có đường kính khoảng 1 ,5 -2 cm) Sau đó phá vỡ viên to để tạo hạt Rây chọn lấy hạt có kích

thước quy định Loại hạt bé chưa đạt kích thước quy định tiếp tục đưa dập viên

to để tạo hạt lại Như vậy, hiệu suất tạo hạt không cao và việc dập viên to có

thể phải lặp đi lặp lại nhiều lần Để khắc phục nhược điểm này, hiện nay ngưòi

ta tạo hạt khô bằng phương pháp cán ép: Bột dép được cán ép thành tấm mỏng

(dày khoảng 1 mm) giữa hai trục lăn Sau đó xát vỡ tấm mỏng qua rây để tạo

hạt Hạt thu được theo phương pháp này gọi là hạt compact

- Dập viên: Sau khi có hạt khô, tiến hành dập viên có khối lượng quy định như với phương pháp tạo hạt ướt

Phương pháp dập thẳng: dập thẳng là phương pháp dập viên không

qua công đoạn tạo hạt Do đó tiết kiệm được mặt bằng sản xuất và thời gian,

đồng thời tránh được tác động của ẩm và nhiệt tới dược chất Viên dập thẳng

thường dễ rã, rã nhanh nhưng độ bền cơ học không cao và chênh lệch hàm

lượng dược chất giữa các viên trong một lô mẻ sản xuất nhiều khi là khá lớnÍT?

Trên thực tế, có một số dược chất có cấu trúc tinh thế đều đặn, trơn chảy và

liên kết tốt, có thể dập thẳng thành viên mà không cần thêm tá dược (như natri

clorid, urtropin ) Tuy nhiên số dược chất đó không nhiều Trong đa số

trường hợp, muốn dập thẳng, người ta phải thêm tá dược dập thẳng để cải

thiên đ ô trc[n_£h,ảy và chịu nén của dược chất Tuỳ theo tính chất của dược chất

mà lượng tá dược dập thẳng thêm vaonRĩeu hay ít Nếu dược chất ít trơn chảy

và chịu nén, tá dược dập thẳng có thể chiếm tới 70 - 75 % khối lượng của viên

Những năm gần đây, các nhà sản xuất đang cố gắng tìm các tá dược dập thẳng

lý tưởng để tăng cường áp dụng phương pháp dập thẳng Các tá dược dập

thẳng hay dùng hiện nay là: Cellulose vi tinh thể (Avicel), Lactose phun sấy

(LSD), Dicalci phosphat (Emcompress), Tinh bột biến tính Trong đó, Avicel

được coi là tá dược có nhiều ưu điểm hơn cả

Ngoài ra để hạn chế tác động của ẩm và nhiệt, tiết kiệm mặt bằng sản

xuất người ta còn có thể sử dụng phương pháp phun sấy tầng sôi để tạo hạt

khô trong thiết bị tầng sôi Nguyên tắc hoạt động của thiết bị tạo hạt tầng sôi

la: hỗn hợp bôt được “treo” lơ lưởng trong dòng không khí nóng nhờ áp suất

khí Người ta phun tá dược dính lỏng thành giọt vào bột Các tiểu phân bột đã thấm ẩm sẽ dính với nhau tạo thành hạt Hạt được sấy khô và lấy ra khỏi máy Hạt thu được theo phương pháp này có hình dạng gần giống hình cầu, trơn chảy tốt hơn hạt xát qua rây Tuy nhiên, nhược điểm của tạo hạt tầng sôi là dược chất khó phân tán đều trong hạt va phiền phức khi phải vệ sinh máy.

1.1.2 Kỹ thuật sản xuất nang cứng.

Nang cứng do một dược sĩ người Pháp phát minh vào năm 1846

Quá trình đóng thuốc vào nang có 3 giai đoạn:

Sau khi đóng thuốc, nắp nang được lắp vào thân nang bằng khớp chính Có thể dùng áp lực không khí để đóng nắp nang Nang sau đó được làm sạch bột, đánh bóng và đóng gói

1.2 Một sô tính chất cơ lý liên quan đến chỉ tiêu kỹ thuật của Nguyên liêu, Bán thành phẩm, Thành phẩm viên nén, nang cứng.

1.2.1 Các chỉ tiêu kỹ thuật vê tính chất cơ lý, khái niêm định nghĩa và

phương pháp xác định.

a- Khái niệm một số chỉ tiêu kỹ thuật.

Kích thước tiểu phân (KTTP):

KTTP của bột, hạt biểu thị mức độ phân tán, kích cỡ các hạt trong toàn khối bột, khối hạt Thường khối bột, hạt là các hệ đa phân tán nên KTTP biểu

thị bằng thành phần (%) khối lượng các phân đoạn kích cỡ tiêu phân (thường

được gọi là thành phần phân đoạn theo kích thước tiểu phân) VD: Dược chất

A (nguyên liệu) có KTTP là: [5% (70-100mcm), 70% (30-70mcm), 25% (<30mcm)]

Tỷ trọng biểu kiến (TTBK):

TTBK là đại lượng biểu thị khối lượng các tiểu phân đổ đầy 1 đơn vị thể tích (thường có đơn vị g/cm3) trong điều kiện qui định về tần số xung động để các tiểu phân sắp xếp đặc khít tạo một thể tích tối thiểu

Độ trơn chảy (ĐTC):

ĐTC là đại lượng biểu thị mức độ linh hoạt trơn chảy của khối bột, khối hạt khi rơi tự do từ một phễu đựng qua lỗ phễu Khi đó các tiểu phân sẽ tào ra một khối hình nón ĐTC biểu thị bằng tga (góc trượt) của khối bột hình nón, hoặc tốc độ trơn chảy tính theo đơn vị g/cm3

Độ chịu nén của bột, hạt (ĐCN):

Độ chịu nén biểu thị khả năng liên kết các tiểu phân tạo thành viên dưới tác động của lực nén

Độ bền cơ học của viên (ĐBCH):

ĐBCH của viên thường được biểu thị bởi 2 đại lượng là lực gây võ viên

và độ mài mòn của viên

Độ đồng nhất:

Biểu thị động nhất trong toàn khối bột hay khối hạt về các mặt như phân bố đều các kích cỡ hạt, đồng nhất về độ ẩm, hàm lượng các thành phần dược chất

Xác định kích thước tiểu phân (KTTP):

Thành phần phân đoạn theo KTTP của khối bột, khối hạt thường được xác định bằng phương pháp rây Nguyên tắc: một khối lượng xác định khối bột được đưa vào rây qua 1 bộ rây với các kích cỡ từ lớn đến nhỏ trên máy ERWEKA có tần số rung xác định, sau đó cân khối lượng các phân đoạn trên từng cỡ raỵ Kết quẫ biểu thị bằng số % của các phân đoạn theo kích thước hạt

Xác định tỷ trọng biểu kiến (TTBK):

Nguyên tắc xác định: một khối lượng bột xác định được đổ vào ống

đong thể tích hình trụ đặt trên máy có độ rung với tấn số rung xác định nhằm tạo một thể tích đặc khít (tối thiêu) của khối bột Từ đó tính được TTBK biểu thị ra g/cm3

Đo tỷ trọng biểu kiến:

Được tiến hành trên máy đo Erweka SVM Tỷ trọng biểu kiến được tính theo công thức:

d = m/vTrong đó:

d: Tỷ trọng biểu kiến, m: Khối lượng bột hoặc hỗn hợp bột

v: Thể tích biểu kiến của bột hoặc hỗn hợp bột

Xác định độ trơn chảy (ĐTC):

Nguyên tắc xác định: Một khối lượng xác định bột thích (Từ 70-90g)

được đổ vào một phễu đặt trên máy có độ rung với tần số thích hợp, thời gian

chảy hết khối bột qua phễu đợc máy tự động ghi báo tính ra độ trơn chảy biểu thị bằng g/giây hoặc trị số góc tga.

Đo tốc độ trơn chảy.

Được tiến hành trên máy Erweka GWF với đờng kính lỗ phễu là 9mm Tốc độ trơn chảy được tính theo công thức:

v=tgaV: Tốc độ trơn chảy

a: Góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng bột chảy theo thời gian và trục hoành (trục thời gian)

Xác định độ chịu nén (ĐCN):

Độ chịu nén của dược chất, tá dược (dạng bột hay hạt) được xác định như sau: lượng yật liệu đem nén là 0,3g với lực nén thuỷ lực là 1200kg với chày cối 9mm Chày và cối được làm sạch và lau bằng dung dịch acid stearic trong Aceton làm khô dung môi trước khi dùng Độ chịu nén được biểu thị bằng giá trị tuyệt đối lực gây vỡ viên tạo thành sau khi nén

Tá dược dập thẳng có 2 chỉ tiêu quan trọng nhất là độ trơn chảy và độ chịu nén

Xác định lực đẩy viên ra khỏi cối:

Lực đẩy viên ra khỏi cối sau khi dập viên là một đại lượng được đồng thời xác định khi đo độ chịu nén Viên tạo thành sau khi nén trên máy thuỷ lực đang còn ở trên cối, được bỏ chày trên và đẩy viên ra, lực đẩy viên ra khỏi cối được áp kế chỉ ra giống như viên nén biểu thị áp lực nén dập

Xác định độ mài mòn của viên:

Độ mài mòn của viên thường được xác định trên dụng cụ trống quay có cánh gạt đổ viên, biểu thị % khối lượng bị mài mòn rơi ra khỏi viên trong phép thử trong những điều kiện xác định Trống quay làm bằng vật liệu nhựa cứng trong có đường kính 30cm, một cánh gạt tốc độ quay 25 vòng/phút, thử

20 viên một lần, trống quay 4 phút Sau đó đem làm sạch bụi bằng cách lau

thổi nhẹ, cần để xác định khối lượng sau khi thử từ đó tính ra % đã bị mài mòn Độ mài mòn của viên không được lớn hơn 1,0%.

Xác định lực gây vỡ viên:

Lực gây vỡ viên thường được xác định ở tư thế cạnh viên trên mặt phẳng vuông góc với lực tác động, lực gây vỡ viên tác dụng dọc theo đường kính của viên, được ghi lại khi viên nứt vỡ được biểu bị bởi đơn vị kg hoặc N (Niutơn) Lực gây vỡ viên đợctính trung bình từ phép đo trên là 5-10 viên

Xác định độ ẩm của bột:

Đỏ ẩm của bốt xác định theo phương pháp cân đến khối lượng không đổi Độ ẩm được chỉ ra trên máy xác định độ ẩm nhanh của hạt và bột SARTORIUS MA 30 (Đức)

Độ đồng đều khối lượng, độ rã, độ hoà tan, độ đồng đều hàm lượng:

Theo phương pháp ghi trong D ĐVNIII trong PL 131 - 137

1.2.2 Mối liên quan giữa các chỉ tiêu kỹ thuật trong qui trình sản xuất thuốc viên nén và ý nghĩa.

a- Mối liên quan giữa các chỉ tiêu kỹ thuật trong qui trình sản xuất thuốc viên nén.

Các chỉ tiêu kỹ thuật có mối quan hệ một chiều hoặc hai chiều với nhau Mối liên quan giữa các chỉ tiêu kỹ thuật trong qui trình sản xuấtđươc thể hiện đầy đủ và rõ ràng nhất trên “Sơ đồ biểu thị mối quan hệ giữa các chỉ tiêu kỹ thuật trong sản xuất viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt” (xem Bảng 2, trang 10) VD:

Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất rắn: kích thước tiểu

phân ảnh hưởng tới tính thấm ướt, tới độ hoà tan, độ rã Kích thước tiểu phân của nguyên liệu ảnh hưởng tới kích thước của hạt đem dập viên, làm thay đổi

tỷ trọng biểu kiến, ảnh hưởng tới độ trơn chảy của khối bột, khối hạt từ đó ảnh hưởng đến độ đồng đều khối lượng viên, độ đồng đều hàm lượng dược chất

trong viên Mặt khác: khi viên đã rã hoàn toàn thành các tiểu phân mịn ban đầu, cùng một lượng dược chất, nếu kích thước của các tiểu phân càng nhỏ thì tổng diện tích bề mặt tiếp xúc so với môi trường hoà tan càng lớn Có nghĩa lá tốc độ hoà tan sẽ tăng lên khi kích thước tiểu phân giảm Trên thực tế, rõ ràng

là kích thước tiểu phân càng nhỏ thì việc chế tạo các dạng thuốc liều nhỏ, tác dụng mạnh càng thuận lợi vì khả năng phân tán đồng đều đối với tá dược và đặc biệt quan trọng đối với các dược chất có độ tan nhỏ

Ảnh hưởng của độ ẩm: độ ẩm ảnh hưởng tới độ trơn chảy của hạt từ đó

ảnh hưởng tới độ đồng nhất của khối hạt Mặt khác ảnh hưởng tới độ chịu nén,

độ bền cơ học, độ dính chày cối của viên (do đó ảnh hưởng tới lực lien kết mao quản trong cấu trúc viên nén)

Như vậy: một chỉ tiêu kỹ thuật ảnh hưởng tới nhiều chỉ tiêu khác và nó cũng

bị nhiều chỉ tiêu khác tác động Ví dụ: độ chơn chảy ảnh hưởng tới độ đồng nhất từ đó ảnh hưởng tới một loạt các chỉ tiêu khác như độ đồng đều khối lượng, độ đồng đều hàm lượng, kích thước hạt, một mặt nếu độ trơn chảy giảm

có thể làm giảm độ bền cơ học của viên (do áp lực không được phân bố đều trong viên) Ngược lại nó bị các chỉ tiêu kỹ thuật khác ảnh hưởng như : Độ

ẩm, kích thước hạt, bột,

Cần lưu ý những chỉ tiêu ảnh hưởng xuyên suốt quá trình từ khâu nguyên liệu qua bán thành phẩm đến thành phẩm như độ đồng nhất của bột kép, của hạt cốm quyết định đến các chỉ tiêu chất lượng của thành phẩm

Bảng 1.1: Sơ đồ biểu thị môi quan hệ giữa các chỉ tiêu kỹ thuật trong các

giai đoạn sản xuất trong phương pháp xát hạt ướt.

(Ghi chú: các đường mũi tên thể hiện mối quan hệ 1 chiều hoặc 2 chiều)

b- Ý nghĩa của việc xác định các tính chất cơ lý của nguyên liệu, bán thành phẩm trong quy trình sản xuất thuốc viên.

Các bán thành phẩm với các chỉ tiêu (đặc tính) kỹ thuật, được tạo ra sẽ quyết định đến các chỉ tiêu chất lượng sản phẩm cuối cùng (thành phẩm) Người dược sĩ phải lựa chọn sao cho viên nén phải đạt yêu cầu về độ rã, độ hoà tan giải phóng hoạt chất thuốc và độ ổn định của thuốc, cùng với các chỉ tiêu theo tiêu chuẩn thành phẩm đề ra Do đó việc nghiên cứu xác định các chỉ tiêu kỹ thuật của nguyên liệu và bán thành phẩm có ý nghĩa rất quan trọng để người dược sỹ lựa chọn được công thức thuốc viên hợp lý nhất trong quá trình thiết kế xây dựng công thức cũng như theo dõi đảm bảo chất lượng từ ngay trong quá trình sản xuất

Tuy nhiêu đối với mỗi phương pháp sản xuất thuốc viên khác nhau thì tầmquan trọng của mỗi chỉ tiêu kỹ thuật cũng khác nhau

Đôi với phương pháp dập thẳng:

Nguyên tắc cơ bản để có thể bào chế viên nén dập thẳng là khối bột thuốc đem dập vừa phải có độ trơn chảy tốt để đảm bảo độ đồng đều hàm lượng (độ chính xác phân liều) trong quá trình dập viên, vừa phải có khả năng kết dính (độ chịu nén) khi dập viên để đảm bảo độ bền cơ học của viên nén Các chỉ tiêu khác của viên nén như độ rã, độ hoà tan thường dễ đạt được với các tá dược dập thẳng Do vậy với tá dược dập thẳng phải đáp ứng được 2 yêu cầu cơ bản: Độ trơn chảy và độ chịu nén Số tá dược dập thẳng không nhiều, điển hình là Cellulose vi tinh thể (Avicel), Lactose phun sấy, một số loại tinh bột biến tính

Các tá dược dập thẳng thường có kích thước tiểu phân trong giới hạn qui định, có tỷ trọng gần nhau, có độ chịu nén tốt Để tăng tỷ trọng, kích thước tiểu phân tá dược được chọn với tỉ lệ thích hợp sao cho các tiểu phân nhỏ xếp đầy vào khoảng trống giữa các tiểu phân lớn

Đối với phương pháp xát hạt ướt:

Viên nén thường là hỗn hợp của nhiều bột đơn Kích thước tiểu phân

bột ảnh hưởng tới độ trơn chảy, đến tỉ trọng biểu kiến, đến khả năng chịu nén,

đến mức độ trộn đều của khối bột Do đó trong phương pháp xát hạt ướt cần

chú ý đến kích thước tiểu phân của bột hạt Ngoài ra cần chú ý đến việc lựa

chọn tá dược dính thích hợp bởi qua đó người ta có thể nâng cao độ bền cơ

học của viên, năng cao độ chịu nén của khối bột, từ đó hình thành ưu điểm nổi

bật nhất của phương pháp xát hạt ướt

Đôi với phương pháp xát hạt khô:

Tương tự như phương pháp dập thẳng đòi hỏi khối bột phải có khả năng

trơn chảy (đảm bảo độ đồng đều hàm lượng), có khả năng kết dính (đảm bảo

khả năng tạo thành viên), đồng thời có tỉ trọng phù hợp (đảm bảo tránh được

hiện tượng phân lớp xảy ra trong khi trộn bột kép và dập viên)

1.3 “Thực hành tốt sản xuất thuốc”-GMP và vấn đề đảm bảo chất

lượng toàn diện trong sản xuất viên nén, nang cứng.

1.3.1 Nội dung chính của GMP.

Thực hành tốt sản xuất thuốc-GMP (Good Manufacturing Practice)

là hệ thống những nguyên tắc hay hướng dẫn nhằm đảm bảo thuốc sản xuất ra

tại các nhà máy xí nghiệp luôn luôn đạt tiêu chuẩn chất lượng cao,đảm bảo an

toàn cho người sử dụng

Hiện nay, hướng dẫn và các nguyên tắc thực hành tốt sản xuất thuốc các

xí nghiệp sản xuất thuốc trong nước đang áp dụng theo GMP-ASEAN

10 nội dung chính của GMP-ASEAN: Khái niệm; Nhân sự; Nhà

xưởng; Thiết bị - dụng cụ; Biện pháp vệ sinh và tiêu chuẩn vệ sinh; Sản xuất;

Kiểm tra chất lượng; Tự thanh tra; Xử lý khiếu nại về sản phẩm, thu hồi sản

phẩm và sản phẩm thuốc bị trả về; Tài liệu

10 nguyên tắc quan trọng: Viết ra chi tiết những gì cần làm; Làm đầy đủ

theo những gì đã viết; Ghi không bỏ xót các kết quả vào hồ sơ; Thẩm định kỹ

càng các qui trình; sử dụng hợp lý các thiết bị; Bảo trì thiết bị theo đúng kế hoạch; Cán bộ, công nhân phải được đào tạo cập nhật; Giữ gìn sạch sẽ và ngăn nắp; Luôn cảnh giác cao về chất lượng; Kiểm tra nghiêm ngặt sự thực thi.

GMP và vấn đề đảm bảo chất lượng toàn diên: Theo quan niệm về

chất lượng toàn diện, ngành Dược của các nước có xu hướng áp dụng đồng bộ Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP), Thực hành tốt kiểm nghiệm thuốc (GLP), Thưc hành tốt bảo quản thuốc (GSP), Thực hành tốt phân phối thuốc (GPP)

1.3.2 Ý nghĩa của việc đánh giá các chỉ tiêu kỹ thuật về tính chất cơ lý, hóa lý trong việc đảm bảo chất lượng thuốc viên.

Sản phẩm đạt kết quả thành phẩm theo tiêu chuẩn chưa đủ để kết luận chất lượng của sản phẩm mà chất lượng phải được chứng minh trong suốt quá trình sản xuất Chất lượng của một sản phẩm phụ thuộc vào nguyên liệu ban đầu, quá trình sản xuất, quá trình quản lý chất lượng, nhà xưởng, thiết bị và những người có liên quan Như đã phân tích ở trên, ngay từ khâu chuẩn bị nguyên liệu đầu vào của quá trình sản xuất, dược chất cũng như tá dược không chỉ được kiểm nghiệm về mặt hoá học (hàm lượng, độ tinh khiết ) mà còn phải quan tâm tới các chỉ tiêu về tính chất cơ lý, hoá lý Sản xuất viên nén thông thường phải qua các quá trình làm hạt, dập nén, chịu ảnh hưởng của các tác động cơ lý, hoá lý, hoá học Do đó, các chỉ tiêu kỹ thuật về một số tính chất cơ lý của bán thành phẩm trong sản xuất viên nén là những thông số liên quan chặt chẽ với các yêu cầu chất lượng chung của thành phẩm theo dược điển cũng như với sinh khả dụng và độ ổn định của thuốc viên

PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1 Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm.

2.1.1 Nguyên vật liệu và phương tiện

a- Nguyên vật liêu:

Bảng 2.1: Tá dược được dùng

STT Tên tá dược Nơi lấy mẫu

1 Tinh bột sắn Mẫu nghiên cứu Đại học Dược

2 Amidon Bộ môn Bào Chế Đại học Dược

3 Natri glycollat starch Công ty Dược liệu TW1

4 Eratab Công ty Dược liệu TW1

5 Eragel Công ty Dược liệu TW1

6 Starch 1500 Công ty Dược liệu TW1

7 Lycatab Công ty Dược liệu TW1

8 Dilutab Xí nghiệp Dược phẩm TW5

9 Maltodextrin Mẫu nghiên cứu Đại học Dược

10 Cellulose vi tinh thể M 14 Mẫu nghiên cứu Đại học Dược

11 Bột Cellulose MI 1 Mẫu nghiên cứu Đại học Dược

12 Microcel 101 Bộ môn Bào Chế Đại học Dược

13 Avicel 102 Công ty Dược liệu TW1

14 Lactose (mẫu 1) Bộ môn Bào Chế Đại học Dược

15 Lactose (mẫu 2) Công ty Dược liệu TW1

16 Mannitol Công ty Dược liệu TW1

17 Dicanxiphosphat _ Công ty Dược liệu TW1

18 Emcompress Bộ môn Bào Chế Đại học Dược

19 Tricanxiphosphat Công ty Dược liệu TW1

20 Canxicạrbonat Công ty Dược liệu TW1