Nghiện cứu bào chế thuốc nhỏ mắt chứa cloramphenicol và dexamethason natri phosphat

MUC LUC • • Trang DAT VAN DE 1 PHÂN 1: TÔNG QUAN 2 1.1. DAICÜdNG VÈ THUOC NHÔ MÂT 2 1.1.1. Khâi niêm 2 1.1.2. Thành phàn cüa thudc nhô mat 2 1.2. MOT SÔ YEU TO ÂNH HUÔNG DÊN DÔ ON DINH CÜA DUNG DICH THUOC NHÔ MÂT 3 1.2.1. Môt so yéu to thuôc vê công thrïc ânh huông dén dô on dinh cüa dung dich thuô'c nhô mât 4 1.2.2. Câc yéu to thuôc vê kÿ thuât bào ché ânh huông dén dô on dinh cüa dung dich thuôc nhô mât 8 1.3. VÀINÉT VÈ CLORAMPHENICOL 9 1.3.1. Câ'u truc hoâ hoc 9 1.3.2. Tfnh chat 9 1.3.3. Phuong phâp dinh luçmg 10 1.3.4. Tac dung duoc lÿ 11 1.3.5. Chî dinh 11 1.3.6. Tac dung không mong muôn 11 1.3.7. Chông chî dinh 11 1.3.8. Tuong tac thuôc 11 1.4. VÀI NÉT VÈ DEXAMETHASON NATRI PHOSPHAT 12 1.4.1. Câu truc hoâ hoc 12 1.4.2. Tfnh châ't 12 1.4.3. Phuong phâp dinh luong 13 1.4.4. Tâc dung duçfc lÿ 13 1.4.5. Chï dinh 13 1.4.6. Tac dung không mong muon 13 1.4.7. Chong chï dinh 13 1.4.8. Tuong tac thuôc 14 1.4.9. Mot so thuôc nhô mât cô chtfa cloramphenicol và dexamethason natri phosphat dâ dâng kÿ liru hành à Viêt Nam . 14 PHAN 2: THlTC NGHIÊM VÀ KÊT QUÀ 15 2.1. NGUYÊN VÂT LIEU VÀ PHUONG PHÂP THUC NGHIÊM 15 2.1.1. Hoâ chat, dung môi, thiét bi 15 2.1.2. Nôi dung nghiên cufu 16 2.1.3. Phuong phâp pha ché thuôc nhô mât chira cloramphenicol và dexamethason natri phosphat 16 2.1.4. Phuong phâp khâo sât ânh huông cüa mot sô yéu tô dén dô on dinh cüa dung dich thuôc nhô mât 18 2.1.5. Phuong phâp thiét ké và toi uu hoâ công thiîc thuôc nhô mât 22 2.2. KÊT QUÂ THUC NGHIÊM VÀ NHÂN XÉT 22 2.2.1. Két quâ khâo sât mot sô yéu tô ânh huông dén dô én dinh cüa dung dich thuôc nhô mât 22 2.2.2. Toi uu hoâ công thûc thuôc nhô mat chuta cloramphenicol và dexamethason natri phosphat 28 PHAN 3: KÉT LUÂN VÀ DÊ XUÂT 39 3.1.Kétluân 39 3.2. Dê xuâ't TÀI LIÊU THAM KHÂO 40 CHÜ GIÂICHÜVIÉT TÂT Clr : Cloramphenicol es Cüa sé CT Công thüc DC Dtfçfc chât Dexa Dexamethason natri phosphat HPLC Sâc kÿ long hiêu nâng cao KTAS Không trânh ânh sâng Na thio Natri thiosulfat NaC Natri citrat PG Propylen glycol PMN Thuÿ ngân phenyl nitrat TAS Trânh ânh sâng DAT VAN DE » Nhûng nâm gàn dây, dôi sông ngày càng duoc nâng cao song nhùng bênh nhiêm khuân nôi chung và bênh nhiêm khuân mât nôi riêng vân chiém mot tÿ le khâ cao. Dé dâp ûng nhu eau dièu tri, trên thi tnrcmg dâ cô nhiéu ché phâm thuôc nhô mat chüa câc nhôm duoc chat khâc nhau, trong dô nhôm thuôc khâng khuân và chông viêm chiém phàn lôn. Cô nhièu dang bào ché vôi câc câch dùng khâc nhau de dièu tri bênh ô mât: Thuôc tiêm, thuôc uông, thuôc cài dat, thuôc nhô mât, thuôc mô tra mât... Trong dô dang thuôc nhô mât cô nhiêu uu diëm vê kÿ thuât bào ché cüng nhu câch su dung phù hçfp vôi rat nhiêu dôi tuong. Tai Viêt Nam, dung dich thuôc nhô mât chura cloramphenicol và dexamethason natri phosphat dâ duoc môt sô doanh nghiêp sân xuât. Tuy nhiên, câc ché phâm sân xuât trong nuôc côn kém on dinh nhât là duôi tâc dông cüa ânh sâng và nhiêt dô cao à nuôc ta. Câc ché phâm trên thi trucfng da sô là nhâp ngoai cô giâ thành cao. Xuât phât tù yêu câu thuc tiên chüng tôi thuc hiên dê tài: “ Nghiên eufu bào ché thuôc nhô mât chira cloramphenicol và dexamethason natri phosphat ” vôi câc mue tiêu sau: - Khâo sât duoc ânh huông cüa môt sô yéu tô dén dô on dinh cüa dung dich thuôc nhô mât chüa cloramphenicol và dexamethason natri phosphat. - Tôi uu hoâ công thurc dé lua chon duoc công thüc tôi uu cô dô ôn dinh tôt trong dièu kiên nghiên curu, 1 PHAN 1: TONG QUAN 1.1. DAI CÜONG VÈ THUÔC NHÔ MÂT 1.1.1. Khâi niêm Thuôc nhô mat là ché phâm vô khuân à dang long (dung dich hoâc hôn dich) cô chira mot hay nhiêu duoc chat, duoc nhô vào tui két mac vôi mue dich phông, chân doân hay diêu tri câc bênh vê mât. Thuôc nhô mât cüng cô thé bào ché duôi dang bot vô khuân và duoc pha vôi môt chat long vô khuân ngay truôc khi dùng [1], [6]. 1.1.2. Thành phân cua thuôc nhô mât Mot ché phâm thuôc nhô mat gôm cô 4 thành phân chmh: Duoc chat, dung môi, câc thành phân khâc và bao bi dung thuôc. a) Duftfc chat Duoc chat là thành phân chînh trong công thürc thuôc nhô mât cô tâc dung phông, chân doân và chûa bênh. Duoc chat dùng dé pha thuôc nhô mât phâi dat dô tinh khiét cao vê mat vât lÿ, hoâ hoc và vi sinh hoc. Duoc chât pha thuôc nhô mât rat da dang, thuông gôm câc nhôm duoc chat: Câc thuôc diêu tri nhiêm khuan nhu cloramphenicol, câc sulfamid... ; câc thuôc chông viêm tai chô nhu dexamethason, natri diclofenac... ; câc thuôc gây tê bê mât; câc thuôc diêu tri bênh glaucom; thuôc giân dông tu; câc vitamin và câc thuôc dùng chân doân [1]. b) Dung môi Dung môi dùng de pha thuôc nhô mât cô thë là nuôc hoâc dâu thuc vât nhung chü yéu là nuôc cât vô khuân. Dôi vôi duoc chât ît tan hoâc dê bi thuÿ phân trong môi truefng nuôc nguôi ta dùng hôn hop dung môi dông tan vôi nuôc dé làm tâng dô tan, han ché su thuÿ phân cüa duoc chât và tâng dô on dinh cûa ché phâm. Vf du: dùng propylen glycol dë tâng dô tan cüa duoc chât 2 vira làm giâm thuÿ phân duçfc chat, tàng nhe dô nhct dong thôi no cüng cô tfnh sât khuân [ 30]. c) Câc thành phàn khâc Trong công thirc thuôc nhô mât ngoài duçfc chat chrnh ngirdi ta con cho thêm câc chât phu de làm on dinh ché phâm và tàng sinh khâ dung cüa ché phâm nhu chât diêu chînh pH, chât chông oxy hoâ, chât dang truong, chât diên hoat, chât tàng dô nhdft... và châ't sât khuân vcfi nông dô thîch hop dé ché phâm duçfc vô khuân trong suôt thcfi gian bâo quân và su dung vôi ché phâm thuôc nhô mât duçfc dong gôi cho sü dung nhiêu làn [1], [25]. d) Bao bî dung thuoc nhô mât Tù lue sân xuât và bâo quân dén khi sü dung, thuôc luôn tiép xüc truc tiép vcfi bao bî dung thuôc. Trong quâ trinh tiép xüc câc thành phàn cüa thuôc nhô mat cô thé tuong tac vcfi câc thành phàn nhâ ra tù bao bi dung thuôc làm ânh huôfng dén dô on dinh cüa ché phâm làm giâm hiêu lue và dô an toàn khi dùng thuôc. Do dô càn lua chon bao bî dung thuôc phù hop vcfi tirng công thirc thuôc nhô mât [1], [8]. 1.2. MÔT SÔ YÉU TÔ ÂNH HUÔNG DEN DÔ ON DINH CÜA DUNG DICH THUÔC NHÔ MÂT Dô 6n dinh cüa thuôc là khâ nâng cüa thuôc (nguyên lieu hay thành phâm) bâo quân trong câc dièu kiên xâc dinh giû duçfc nhüng dàc trnh von cô vè vât lÿ, hoâ hoc, vi sinh hoc, sinh khâ dung trong nhüng giefi han quy dinh [5], [8]. Nghiên ciïu dô on dinh cüa thuôc là mot quy dinh bât buôc trong quâ trinh xây dung công thüc và quy trinh sân xuâ't thuôc. Viêc nghiên cüu dô on dinh ô diêu kiên lâo hoâ câp toc giüp lua chon công thuc và du doân tuoi tho. Nghiên cûu dô on dinh à diêu kiên thuc trong thefi gian dài de xâc dinh tuoi tho cüa ché phâm khi dua sân phâm ra thi trucmg. 3 1.2.1. Môt so yeu to thuôc vê công thut ânh hüông dén dô on dinh cüa dung dich thuoc nhô mat 1.2.1.1. Ânh hirông cüa duoc chat Dô on dinh cüa dung dich thuôc nhô mât trirôc hét phu thuôc vào tînh chat vât lÿ, hoâ hoc von cô cüa duçfc chat nhu dô tan, mûc dô nhay câm vôi ânh sâng, nhiêt dô, dô âm, khâ nâng tham gia câc phân ring oxy hôa... [8]. Vf du: Cloramphenicol on dinh nhât à pH 6 ô 25°C [20], tetracyclin chî 6n dinh vài ngày ô dang dung dich nuôc nên duçfc pha ô dang dung dich dâu [21]... Mot so phân üfng phân huÿ duoc chat: fiI * Phân üfng thuÿ phân: Phân ûng thuÿ phân thucfng xây ra ô hçfp chât cô câc liên két linh dông nhu nhôm chürc ester, amid, vông imid, vông lacton, vông lactam... [18]. Bân chât cüa quâ trînh thuÿ phân là su phân cat liên két cüa câc chât do nuôc vôi su xüc tâc cüa acid hoâc base, vét ion kim loai, nhiêt dô, ânh sâng... [8], [32]. Do dô càn chu ÿ âp dung câc bien phâp han ché su thuÿ phân trong quâ trînh sân xuât và bâo quân ché phâm nhu: - Giâm tÿ le nuôc trong công thü’c bang câch thêm dung môi dông tan vôi nuôc. - Thêm chât khoâ vét ion kim loai nhu dinatri edetat, natri citrat... - Bâo quân trong diêu kiên nhiêt dô phông, trânh ânh sâng. * Phân ung oxy hoâ: Phân üng oxy hoâ dê xây ra dôi vôi duçfc chât cô nhôm chut phénol, nitrit, carboxylic, aldehyd... Bân chât cüa phân ûng oxy hoâ là quâ trînh tu oxy hoâ, xây ra theo phân üng chuôi duoc khoi mào bôi mot luçfng nhô oxy hoàc câc gôc tu do. Tôc dô oxy hoâ càng nhanh duôi tâc dung cüa nhiêt dô, ânh sâng, vét kim loai nhu Fe2+, Cu2+... [8], [18]. Vôi duoc chât dê bi oxy hoâ khi pha ô dang dung dich thi tôc dô phân huÿ duçfc chât càng nhanh, vï vây dé han 4 ché quâ trînh oxy hôa, tâng dô on dinh cüa duoc chât trong thuôc nhô mât càn âp dung mot sô biên phâp: + Thêm chât chông oxy hoâ và chât hiêp dông chông oxy hoâ phù hçfp vôi pH cüa thuôc nhô mât nhu natri thiosulfat, natri metabisulfit, dinatri edetat... Vf du: Dung dich thuôc nhô mât natri sulfacetamid 10% cô sü dung natri thiosulfat két hop vôi dinatri edetat thî dô on dinh tâng nhièu so vôi dung dich không sü dung [11]. + Loai oxy hoà tan trong nuôc cât khi pha ché bâng câch suc khi nito ... * Phân ufng quang hoâ: Câc chât cô nhân phenothiazin, nhân thom, cô di vông câc aldehyd, ceton, câc dân chât quinolon... rât nhay câm vôi ânh sâng, bi phân huÿ nhanh khi cô tâc dung cüa ânh sâng [18]. Su phân huÿ duoc chât bôi ânh sâng tao ra câc gôc tu do dân tôi mot chuôi câc phân ûng phân huÿ, két quâ làm giâm nông dô duoc chât và làm dung dich bién màu [8]. De duy trî dô on dinh cüa dung dich thuôc trong quâ trînh sân xuât, bâo quân và luu thông càn chu ÿ tôi câc biên phâp trânh ânh sâng. Vf du: Dung dich thuôc nhô mât ofloxacin 0,3% cô duoc chât bi phân huÿ nhiêu duôi tâc dông cüa ânh sâng do dô khi pha ché và bâo quân ché phâm càn trânh ânh sâng [13]. I.2.I.2. Ânh hirông cüa dung môi Dung môi cüa thuôc nhô mat thuông là nuôc cât do dô ânh huông dén su thuÿ phân duoc chât, dâc biêt khi dung dich cô pH acid hoâc kiêm. Dôi vôi duoc chât dê bi thuÿ phân cô thé sü dung dung môi dông tan vôi nuôc dé han ché quâ trînh này. Vf du: Dung dich thuôc nhô mât natri diclofenac 0,1% cô sü dung mot phân dung môi propylen glycol dô 6n dinh vè câm quan và hàm luçmg duoc chât cao hon dung dich không sü dung [12]. Mot phuong phâp khâc dô là dung môi duoc dông gôi riêng kèm theo vôi duoc chât à dang bot vô khuân chî duoc pha ngay truôc khi dùng. Vi du: Thuôc nhô mat Cébédexacol duoc bào ché ô dang bot dông khô dông lo kèm 5 mot ong dung môi, duoc pha lai truôc khi dùng. Lo dông khô gôm: Cloramphenicol 400mg và dexamethason dinatri phosphat lOOmg; ong dung môi 10ml gôm: Dextran, polysorbat 80, natri borat, acid boric, thuÿ ngân phenyl nitrat 0,2 mg và nuôc cât vira dû 10 ml [2]. I.2.I.3. Ânh huông cüa câc chât thêm vào trong công thûc a) Ânh huông cüa pH dung dich pH cüa dung dich thuôc ânh huông lôn dén dô on dinh cüa duoc châ't cüng nhu cüa câ ché phâm thuôc. pH không thfch hop sê là tac nhân xüc tac câc phân ùng phân huÿ thuôc. »s * Ânh huông cüa loai hê dêm: câc hê dêm hay duoc dùng trong câc dung dich thuôc nhô mât là dêm borat, dêm phosphat, dêm acetat, dêm citrat... Môi hê dêm cô dâc tfnh riêng thfch hop vôi tùng loai duoc chât do dô dô'i vôi môi duoc eu thé càn phâi nghiên cûu dé lua chon. Vf du: dung dich thuôc nhô mât cloramphenicol 0,5% trong hê dêm phosphat duoc châ't bi phân huÿ rât nhanh [27] nhung lai on dinh hon trong hê bêm borat [14], [21]. Dung dich thuôc nhô mât natri sulfacetamid 10% trong hê dêm borat on dinh hon trong hê dêm phosphat [11]... * Ânh huông cüa nong dô dêm: nông dô dêm càng cao thî dung luong dêm tàng, khâ nàng on dinh pH tôt hon nhung cô thé dân tôi tàng phân urng tuong tâc thuôc làm giâm dô ôn dinh cüa ché phâm. Vf du: dung dich thuôc nhô mât ofloxacin 0,3% duoc chât khâ ben à nông dô dêm acetat 0,05M [13], dung dich thuôc nhô mât cloramphenicol 0,4% khâ ôn dinh trong dêm borat à nông dô dêm 0,2M [14]. * Ânh huông cüa pH dung dich: môi duoc chât chï tan và ôn dinh trong mot khoâng pH nhâ't dinh do dô càn lua chon pH dung dich phù hop vôi tùng duoc chât. Vf du: dung dich dexamethason natri phosphat 0,1% khâ on dinh trong 6 khoâng pH = 6.6-1.2 [28]. Dung dich thuôc nhô mât ciprofloxacin 0,3% on dinh trong khoâng pH = 4-5 [9]... b) Ânh hirông cua câc chât khâc Câc chât sât khuân, chât chông oxy hoâ, chât diên hoat, chât dâng truong... cüng ânh hircfng dên dô ôn dinh cüa dung dich thuoc nhô mât: Câc chât sât khuân tâng on dinh vè mât vi sinh hoc dâm bâo dô vô khuân cüa thuôc ngay câ trong khi sü dung, chât chông oxy hoâ làm tâng dô on dinh vë mât hoâ hoc, chât diên hoat làm tâng dô tan cüa duçfc chât... Tuy nhiên, viêc phôi hap câc chât trong công thuc nêu không hçfp lÿ cô thé gây tucfng ky giüa câc thành phân cüa thuôc làm giâm dô on dinh cüa ché phâm.Vf du: Natri citrat là chât hiêp dông chông oxy hoâ do tâc dung khoâ câc ion kim loai, dông thôi nô làm tâng dung luçfng dêm giûp on dinh pH dung dich [24]; dinatri edetat duçfc dùng làm chât hiêp dông chông oxy hoâ giüp ôn dinh dung dich nhung cüng dâ duçfc thông bâo là làm giâm khâ nâng sât khuân cüa thimerosal, thuÿ ngân phenyl nitrat [21], [24]. I.2.I.4. Ânh hurông cüa bao bî dung thuoc Bao bî dung thuôc cô ânh huông rât lôn dên dô ôn dinh cüa thuôc do khâ nâng bâo vê ché phâm trucfc nhüng yéu tô bât lçfi cüa môi truàng. Tuy nhiên, cô thé xây ra tucfng tâc giüa câc thành phân trong ché phâm vôi câc chât nhâ ra tù bao bî trong quâ trînh bâo quân. Vf du: Thuÿ tinh cô thé nhâ kièm và câc ion kim loai, chât dèo dê thârn âm và khi 0 2, C02 tù không khi... là tâc nhân xüc tâc câc phân üng thuÿ phân và oxy hôa duçfc chât. Do dô phâi dira vào dâc tmh cüa duçfc chât mà chon loai vât liêu thich hçfp dé làm bao bî dung thuôc [8]. Vf du: Ciprofloxacin dê bi phân huÿ bôi ânh sâng, dung dich thuôc nhô mât ciprofloxacin 0,3% dimg trong lo nhua polyethylen duc cô dô ôn dinh cao hcfn khi dung trong chai polyethylen terephthalat và lo nhua polyethylen trong [9]. 7 1.2.2. Câc yéu to thuôc vê kÿ thuât bào ché ânh huong dén dô on dinh cüa dung dich thuôc nhô mât 1.2.2.1. Trînh tu và thôi gian pha ché Trînh tu và thôi gian pha ché không hop lÿ cô thé làm phân huÿ mot phân duoc chât trong giai doan pha ché. Trong quâ trînh sân xuât nên tién hành pha ché nhanh, han ché tiép xüc không khi dé han ché oxy hoà tan, trânh nhiêm khuân, han ché tâc dông cüa ânh sâng. Néu không cô chu ÿ dàc biêt thi thuông hoà tan câc chât phu truôc và hoà tan duoc chât sau. Vf du: Cloramphenicol cô dô tan trong nuôc là 1/400 néu pha trong nuôc cât së không pha duçfc dung dich cô nông dô 0,4%, dé pha duoc dung dich cloramphenicol 0,4% truôc hê't phâi pha hê dêm boric - borat cô pH = 6,8-7,2 là pH vira giüp hoà tan hoàn toàn cloramphenicol vùra giüp cloramphenicol on dinh trong dung dich [1]. Mât khâc cloramphenicol dë bi thuÿ phân và oxy hoâ nên càn pha câc chât chông oxy hoâ và chât hiêp dông chông oxy hoâ, chât làm tâng dô nhôt truôc roi môi hoà tan cloramphenicol sau cùng. 1.2.2.2. Phuong phâp tiêt khuan Yêu câu dâu tiên và quan trong dôi vôi thuôc nhô mat là phâi vô khuân. Vôi duoc chât bên vôi nhiêt thuông tiêt khuân à diêu kiên 100°C/30phüt hoâc 121°C/15phüt. Nhimg thuc té cô rât ft duoc chât on dinh à diêu kiên này. Nhiêt dô càng cao thi tôc dô phân huÿ duoc chât càng diên ra nhanh hon (theo phuong trînh Arhennius, khi nhiêt dô tâng 10°C thî tôc dô phân üng tâng 2-3 lân) [8], [23]. Dôi vôi phân lôn câc thuôc nhô mât cô duoc chât không bên vôi nhiêt nguôi ta thuông pha ché, loc loai khuân qua màng 0,22|im, dông gôi trong diêu kiên vô khuân, thêm chât sât khuân và dung trong bao bi dâ duoc tiêt khuân. Vf du: Dung dich thuôc nhô mât natri sulfacetamid 10% duoc tiêt khuân bàng câch loc qua màng 0,22 |xm cô dô on dinh cao hon nhiêu so vôi dung dich tiêt khuân à 100°C/30 phüt và 121°C/ 15 phüt sau khi bâo quân 8 tuàn [11]. 8 1.2.2.3. Diêu kiên bâo quân Mac dù xây dung công thuc và quy trïnh sân xuât dâm bâo tôt nhâ't cho dô on dinh cüa thuôc nhung néu diêu kiên bâo quân không hop lÿ sê làm thuôc bi mât tâc dung nhanh chông. Phàn lôn câc duoc chât nhây câm vôi ânh sang, nhiêt dô và mot sô duoc châ't chï 6n dinh à nhiêt dô thâ'p 2 - 8°C...vï vày càn chu ÿ chon diêu kiên bâo quân phù hop vôi tùng loai duoc chât. Vf du: dung dich thuôc nhô mât cloramphenicol 0,5% sê cô tuoi tho trên 4 nàm khi bâo quân à nhiêt dô duôi 8°C [22]. 1.3. VÀI NÉT VÊ CLORAMPHENICOL 1.3.1. Câ'u truc hoâ hoc Cloramphenicol tu nhiên duoc phân lâp tù chüng xa khuân Streptomyces venezuelae, cloramphenicol dùng trong lâm sàng chü yê'u tù nguôn tong hop [19]. - Công thüc hoâ hoc: CnH^C^NjOj - Khô'i luçfng phân tü: 323.13 - Công thüc câ'u tao: H OH OH H NHCOCHCI2 Tên khoa hoc 2,2-dichloro-N-[lR,2R)-2-Hydroxy-l-Hydroxymethyl-2-(4-nitrophenyl)ethyl] acetamide [19]. 1.3.2. Tmh chât - Bot kê't tinh tràng hoâc trang ânh vàng, không mùi, vi rat dâng, bèn ngoài không khf. Rât khô tan trong nuôc; không tan trong ether; tan trong ethanol, ethyl acetat, propylen glycol. Nông chây à 149-153°C [6], [20]. 9 - Dung dich trong ethanol dang hüu tuyên ( [a]D= +19,5°), dung dich trong ethyl acetat dang tâ tuyên ( [a]D= - 25°) [4], [31]. - Dung dich 2,5% trong nuôc cô pH = 4,5 - 7,5 [31]. - Ô 25°C, dung dich cloramphenicol on dinh trong khoâng pH = 2 - 7 và on dinh nhât à pH = 6 [20]. - Phân üng thuÿ phân cloramphenicol thucfng do xüc tâc cüa acid/base, nhung trong khoâng pH = 2 - 7 thî tôc dô phân irng thuÿ phân không phu thuôc vào pH [20]. Cloramphenicol tan tôt trong pH kiêm nhung bi thuÿ phân rat manh tao sân phâm l-p-nitrophenylpropan-l,3-diol-2-amin và câc chât khâc nhu acid dicloroacetic, chât này thuÿ phân tiép tao ion clorid xüc tâc cho phân üng thuÿ phân tiép theo... Phân ûng quang hoâ và phân ting oxy hoâ duôi tâc dung cüa nhiêt dô và ânh sâng mât trôi làm phân huÿ cloramphenicol tao ra pnitro benzaldehyd cô mâu vàng, arylamin và câc sân phâm phân ly [22], [27], [29]. Tât câ câc sân phâm phân huÿ cüa cloramphenicol làm cho dung dich van duc, bién màu và giâm hàm liïçmg duçfc chât dân tôi giâm tâc dung duçfc lÿ, dông thôi do ânh huông cüa câc sân phâm phân huÿ nên dinh luông cloramphenicol bâng câch do quang phô hâp thu tü ngoai không phân ânh dung nông dô duçfc chât mà phâi dùng phuong phâp cô tmh chon loc nhu sâc kÿ long hiêu nâng cao. 1.3.3. Phirofng phâp dinh lirotig Cô thé dinh lirçfng cloramphenicol trong nguyên lieu và trong ché phâm bàng câc phucfng phâp sau: - Quang phô hâp thu tü ngoai: do dô hâp thu cf buôc sông 278 nm [6]. - Phucfng phâp do nitrit [4]. - Phucfng phâp xâc dinh clorid ( Cl") [4]. - Sâc kÿ long hiêu nâng cao (HPLC) [31]. - Phuong phâp diên di mao quân vùng . - Phuong phâp ELISA. 10 1.3.4. Tâc dung duoc lÿ - Pho tâc dung: Cloramphenicol là khâng sinh pho rông, co tâc dung lên nhiêu vi khuân gram duong và âm, tâc dung vôi Rickettsia, Brucella, Klebsiella, câc xoàn khuân, virus lôn nhung không cô tâc dung vôi nam [7], [26]. - Chüng khâng: Ô Viêt Nam, cloramphenicol gân nhu không cô tâc dung dôi vôi Escherichia coli, P. aeruginosa, Shigella flexneri, Staphylococcus aureus, Interobacter spp., streptococcus pneumoniae [7], [26]. 1.3.5. Chî dinh - Diêu tri câc nhiêm khuân ô mât và tai do câc chüng nhay câm gây ra. - Câc nhiêm khuân à duông tiêu hoâ nhu thuong hàn, pho thuong hàn, tâ; câc bênh do vi khuân nôi bào - Viêm màng nâo do vi khuân gram âm nhât là Haemophilus. - Câc nhiêm khuân nâng à duông hô hâ'p, tiêt niêu dâ khâng hoâc di üng vôi câc khâng sinh ît dôc hon [3], [7]. 1.3.6. Tâc dung không mong muon - Suy tuÿ: giâm hang càu luôi, gây thiéu mâu bât sân. - Hôi chûng xanh xâm “Grey baby syndrom” thuông gàp ô trè so sinh, nhât là trè dè non. - Mân câm, mân ngira, ban dô... - Tâc dung không mong muôn khâc: roi loan tiêu hoâ, viêm dây thân kinh ngoai biên, viêm da, viêm mach... [3], [7]. 1.3.7. Chông chî dinh - Suy tuÿ, giâm bach câu, tiéu càu. - Nguôi mang thai, trè em duôi 5 thâng tuoi. - Nguôi mân câm vôi thuôc. 1.3.8. Tuomg tâc thuôc - Cloramphenicol ûc ché enzym gan làm tâng tâc dung cüa phenytoin, clopropamid... 11 - Câc thuoc gây câm üng enzym nhir phénobarbital, rifampicin làm giàm tac dung cüa cloramphenicol. - Phôi hop cloramphenicol vôi câc lincosamid, macrolid, aminosid thî tâc dung khâng khuân bi giâm do canh tranh vi tri gân vôi receptor [3], [7]. 1.4. VÀI NÉT VÊ DEXAMETHASON NATRI PHOSPHAT 1.4.1. Câu truc hoâ hoc - Công thuc hoâ hoc: C^K^FOg - Khôi luong phân tuf: 392.47 - Công thüc câ'u tao: CpNa P ~o I ONa Tên khoa hoc 9-fluoro-11p, 17,21 -trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione disodium 21-phosphate [19]. 1.4.2. Tînh chât - Bot trâng hoâc gàn nhir trâng, râ't dë hüt âm. Dë tan trong nuôc, khô tan trong ethanol, không tan trong ether và methylen clorid [6], [19]. - Dung dich 1% trong nuôc cô pH = 7,5 - 10,5 [31]. - Gôc quay eue riêng (tmh theo ché phâm khan, không chüa ethanol) là +74° dén +82° dung dich 1% trong nuôc [31]. 12 - Trong dung dich nuôc dexamethason natri phosphat bi thuÿ phân bai nhôm ester tao ra dexamethason là dang rat ft tan trong nuôc sê làm dung dich van duc. Vôi su xüc tâc cüa base, dexamethason natri phosphat bi oxy hoâ tao câc sân phâm 16a- methyl-17-keton và 16(3-methyl-17-keton nên phâi dinh luçfng dung dich dexamethason natri phosphat bàng phuong phâp HPLC [27]. 1.4.3. Phtrong phâp dinh ltrçng - Do dô hâp thu tü ngoai à buôc sông 241,5 nm [6], [19]. - Sàc kÿ long hiêu nâng cao HPLC [31], [33]. - Phucfng phâp diên di mao quân 1.4.4. Tâc dung dirorc lÿ Dexamethason natri phosphat cô câc tâc dung cüa glucocorticoid là chông viêm, chông di ûng và ûc ché miën dich. Dexamethason duoc dùng tai chô dé bôi vào két mac, ông tai ngoài hoâc niêm mac müi dé diêu tri triêu chüng viêm hay di üng ô ông tai ngoài hoâc mât [7]. 1.4.5. Chï dinh - Nhân khoa: Nhô mât diêu tri viêm niêm mac mât - Khi cân diêu tri tfch eue nhu hen, di üng nâng, viêm thanh quân rit, phân ûng sau truyèn mâu. - Phù nâo, viêm khôp dang thâp, thoâi hoâ xuong khôp, viêm quanh khôp, bênh tai müi hong, bênh ngoài da [7]. 1.4.6. Tâc dung không mong muôn - Trong nhân khoa: Tâng nhân âp, giân dông tü, viêm màng mach, sa mf mât, châm liên vét thucfng giâc mac, nhiêm khuân thü phât. - Hôi chüng dang Cushing, giâm bài tiét ACTH, teo tuyên thucfng thân. - Teo co, loâng xuong, gây xuong bênh lÿ, loét da dày tâ tràng, viêm tuy câp, quâ mân, teo da, ban dô, bâm mâu, râm long... [7]. 1.4.7. Chông chï dinh - Trong nhân khoa: loét, xuôc giâc mac, tâng nhân âp 13 - Quâ mân, nhiêm nam toàn thân, nhiêm virus tai chô, nhiêm khuan lao, lâu chua kiëm soât duoc bang thuôc khâng khuan và khcfp bi huÿ hoai nâng [7]. 1.4.8. Tuxmg tâc thuôc - Câc barbiturat, phenytoin, rifampicin, carbamazepin, ephedrin, aminoglutethimid làm giâm tâc dung diêu tri. - Corticoid làm giâm tâc dung cüa câc tâc nhân gây ha dirdng huyét, thuoc ha huyêt âp, thuôc loi tiêu và làm tâng tâc dung cua acetazolamid, carbenoxolon, câc thiazid loi tiëu quai, dân chât cumarin [7]. 1.4.9. Mot so thuôc nhô mât cô chifa cloramphenicol và dexamethason natri phosphat dà dàng kÿ luu hành ô Viêt Nam [10], [15], [16]. TT Tên biêt duoc Thành phân duoc chât Dang Nhà sân xuât thuôc 1. 2. 3. 4. 5. 6. Cloramphenicol, Dung dich Công ty Duoc Dexamethason natri phosphat Lo 5ml Cuu Long Chloramphenicol, Dung dich CTCP DP 3/2 Dexamethason natri phosphat Lo 5 ml Cloramphenicol, Dung dich CTCPDP Vînh Dexamethason natri phosphat Lo 5 ml Phüc Chloramphenicol, Dung dich CTCPDP Hâu Dexamethason natri phosphat Lo 5 ml Giang Spersadex Cloramphenicol, Dung dich Novartis comp Dexamethason natri phosphat Lo 5ml Ophthalmics Dung dich Novartis Lo 5 ml Ophthalmics Cloramphenicol, Dung dich CTCPDP TW5 Dexamethason natri phosphat Lo 5 ml Dexaclor Dexacol Dexcloram Ophtadexcol Spersadexoline Cloramphenicol, Dexamethason natri phosphat, Tetryzoline HC1 7. Ticoldex 14 PHÂN 2: THl/C NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ 2.1. NGUYÊN VÂT LIEU VÀ PHI/ONG PHÀP THUC NGHIÊM 2.1.1. Hoâ chât, dung môi, thiét bi a) Hoâ chât, dung môi Bâng 1: Câc nguyên lieu sü dung trong quâ trinh thtic nghiêm Nguyên lieu Nguôn gôc Tiêu chuân Trung quôc BP 98 Dexamethason natri phosphat Trung quôc BP 98 Acid boric Trung quôc BP 98 Natri borat. 10H20 Trung quôc BP 98 Natri clorid Trung quôc BP 98 Natri citrat Trung quôc USP24 Dinatri edetat Trung quôc USP24 Natri thiosulfat Merck USP24 Propylen glycol Trung quôc Tinh khiét hoâ hoc Nipagin Trung quôc BP 98 Nipasol Trung quôc BP 98 Thuÿ ngân phenyl nitrat Trung quôc USP24 Thimerosal Merck BP 98 Acid phosphoric Trung quôc Tinh khiét hoâ hoc Kali dihydrophosphat Trung quôc Tinh khiét hoâ hoc Acetonitril, methanol Merck Dùng cho HPLC Cloramphenicol b)Thiét bi, mây moc - Mây do pH Mettler Toledo. - Hê thô'ng sâc kÿ long hiêu nâng cao Thermo Finigan gôm: Hê thô'ng bom cao âp P 4000 15 Hê thông bam mâu tu dông và 6n dinh nhiêt dô côt AS 3000 Detector UV6000 LP Côt sàc kÿ Apollo Cl 8 ( 25 cm x 4,6 mm ), kfch thuôc hat 5 jim Tiên côt C l8, 7,5 mm x4,6 mm. Hê thông diêu hành vôi phân mêm Chrom Quest Version 2.51. - Cân phân tfch Sartorius-BP 121 S. - May siêu âm Ultrasonic LC 60H. - May loc nén Sartorius SM 16249. - Tü vi khi hâu Climacell. - Màng loc cellulose acetat vôi kfch thuôc lô loc 0,22 jj,m và 0,45 jim. 2.1.2. Nôi dung nghiên cûu a) Nghiên cuti ânh huông cüa mot so yéu tô' dén dô on dinh cüa thuôc nhô mât chura cloramphenicol và dexamethason natri phosphat - Ânh huong cüa pH dung dich. - Chât chông oxy hoâ natri thiosulfat. - Chât hiêp dông chông oxy hoâ. b) Nghiên curu toi uu hoâ công thurc thuôc nhô mât - Thiét ké tôi uu hoâ công thrïc dë lua chon công thiîc tôi uu. - Lâo hoâ cap tôc thuôc nhô mat pha theo công thuc tôi uu dë so bô dânh giâ dô 6n dinh cüa thuôc. 2.1.3. Phuong phâp pha ché thuôc nhô mât chura cloramphenicol và dexamethason natri phosphat Qua tham khâo tài liêu và sau khi nghiên curu so bô, chüng tôi chon công thirc ban dàu nhu sau: Cloramphenicol 400 mg Dexamethason natri phosphat 100 mg Dinatri edetat 10 mg Chât sât khuân vd 16 Natri clorid vd Acid boric và natri borat. 10H20 Nuôc cât pha tiêm dâng truong tao hê dêm cô pH mong muôn vd 100 ml Diêu chînh pH cüa dung dich bàng dung dich NaOH 0,1 M (néu càn). Câc công thûc thuôc nhô mât duoc pha ché qua câc buôc theo sa dô hinhl Hînh 1: Scrdô câc giai âoan pha ché thuoc nhô mat chûa cloramphenicol và dexamethason natri phosphat Môi công thurc nghiên ciru pha 200 ml dung dich vôi trînh tu hoà tan câc chât nhu sau: - Hoà tan acid boric và natri borat trong nuôc cât 2 làn tao hê dêm. - Hoà tan dinatri edetat, natri thiosulfat, natri citrat, natri clorid" •?- - Cho tiép chât sât khuân: 1ml thimerosal 0,5%/ 200ml dung dich hoâc 8ml dung dich thuÿ ngân phenyl nitrat 0,05%, néu là nipagin và nipasol thi hoà tan trong propylen glycol truôc roi phôi hçrp vào dung dich. - Cho tiép propylen glycol - Hoà tan cloramphenicol và dexamethason natri phosphat. - Kiëm tra và diêu chînh pH dén pH du kién. - Bo sung nuôc cât vùa du 200 ml. - Loc loai khuân qua màng loc 0,22 jim truc tiép vào lo polyethylen 5ml. 2.1.4. Phuong phâp khâo sât ânh huông cüa mot so yéu tô dén dô on dinh cua dung dich thuoc nhô mat Câc mâu dung dich thuoc nhô mat nghiên cûu sau khi pha ché duoc bâo quân à câc diêu kiên sau: - De ngoài cüa sé (nhiêt dô, dô âm, ânh sâng thay doi theo tùng ngày). - Dë trong phông không trânh ânh sâng (nhiêt dô, dô âm, ânh sâng thay doi theo diêu kiên phông). - Dê trong phông trânh ânh sâng (diêu kiên phông nhung trânh ânh sâng). Sau 8 tuân tiên hành dânh giâ dô on dinh cüa câc mâu nghiên cûu dua trên câc chï tiêu: * Câm quan: So sânh dô trong, màu sâc dung dich trirôc và sau khi bâo quân * Hàm luong: Xâc dinh hàm luong côn lai cüa cloramphenicol và dexamethason natri phosphat sau 8 tuân bâo quân bàng phuong phâp HPLC, sü dung hê thông HPLC nhu dâ nêu à mue 2.1.1.b vôi câc diêu kiên phân tfch sau: - Pha dông: Acetonitril - dêm phosphat, pH = 2,7 (tÿ le 35: 65). - Tôc dô dông: lml/phüt. - Thë tfch tiêm mâu: 20 jxl. - Detector UV: 246 nm. 18 Dêm phosphat, pH = 2,7: Cân 2,72 g kali dihydrophosphat hoà tan trong 1 lit nuôc cât 2 làn, dùng dung dich acid phosphoric 10% diëu chînh dën pH = 2,7. Loc qua màng 0,45 jim. Duoi khi dung dich dêm phosphat và acetonitril bàng mây siêu âm trong vong 45 phut. Mâu chuân: Cân chrnh xâc 80 mg cloramphenicol chuân cho vào binh dinh mire 50 ml, thêm khoâng 3 ml ethanol 96° lac cho tan hoàn toàn, bô sung nuôc cât vùa du dén vach, lâc dêu (dung dich A). Cân chînh xâc 50 mg dexamethason natri phosphat chuân cho vào bînh dinh mure 50 ml, pha loâng bàng nuôc cât vùa dû dén vach, lac dêu (dung dich B). Hüt chrnh xâc 5 ml dung dich A và 2 ml dung dich B cho vào binh dinh mire 100 ml. Bo sung nuôc vùa dû dén vach, lac dêu, loc qua màng 0,45 jim duoc dung dich chuân cô nông dô cloramphenicol 80 (ig/ml và nông dô dexamethason natriphosphat 20 M-g/ml. Mâu thûf: Hüt chrnh xâc 2 ml dung dich câc mâu thuôc nghiên cüu cho vào bînh dinh müc 100 ml, pha loâng bàng nuôc cât vùa dû dén vach, lâc dêu, loc qua màng 0,45 |xm. Tmh nông dô cloramphenicol và dexamethason natri phosphat trong mâu dinh luçmg bàng câch so sânh diên tîch pic cüa mâu thü vôi mâu chuân. Nông dô mâu thü: _ CcxSt r Ct = ---------X / Sc và tmh hàm luçmg cloramphenicol và dexamethason natri phosphat côn lai theo công thüc: %DC = — xl00 (%) Co Trong dô: Ct : Nông dô cüa cloramphenicol hoâc dexamethason natri phosphat trong mâu thü à thôi diëm t 19 Ce : Nông dô cüa cloramphenicol hoâc dexamethason natri phosphat trong mâu chuân Co : Nông dô cüa cloramphenicol hoâc dexamethason natriphosphat trong mâu thü à thefi diëm ban dâu f : Hê sô pha loâng cüa mâu thü (f = 50) St : Diên tich pic cüa cloramphenicol hoâc dexamethason natri phosphat trong mâu thü Sc : Diên tich pic cüa cloramphenicol hoâc dexamethason natri phosphat trong mâu chuân %DC : Hàm luçmg côn lai cüa cloramphenicol hoâc dexamethason natri phosphat trong mâu thü tai thcfi diëm t Phân tich bâng HPLC vôi diêu kiên dâ nêu thu duoc câc sac kÿ dô nhu à hïnh 2, hinh 3 và hinh 4. __ UV6kLP-246nm ThuocNMCD-2-23-2003 10-26-54 AM 400 Name Rétention Time mAU 300 200 100 00 0 V CO o O 0 2 3 4 5 Minutes 6 7 8 9 Hinh 2: Sac dé mâu chuân thuoc nhô mat chûa cloramphenicol và dexamethason natri phosphat. 10 ] 400 _ UV6kLP-246nm ThuocNMCD-2-23-2003 1-09-05 PM Name Rétention Time 300 100 LC ! J li Ë ! CD 4 5 10 Minutes Hinh 3: Sac âô mâu thü vôi chât sât khuân thimerosal hoâc PMN 400 UV6kLP-246nm ThuocNMCD-2-23-2003 10-46-48 AM Name Rétention Time 300 200 100 JJL I co s Q 5 4 10 Minutes Hinh 4: Sâc âô mâu thü vôi chât sât khuân là nipagin và nipasol Câc sâc dô trên cho thay pic cüa cloramphenicol và cüa dexamethason natri phosphat duoc tâch hoàn toàn ra khôi câc thành phân khâc cô trong mâu phân tfch, cho thay phuong phâp dinh lirong cô tmh chon loc cao, thfch hop dê dânh giâ dô on dinh vê hàm luong cloramphenicol và dexamethason natri phosphat trong câc mâu thuôc nhô mât nghiên cuu. 21 2.1.5. Phuong phâp thiét kê và tôi uu hoâ công thù"c thuôc nhô mât Sau khi lua chon câc bien rîôc lâp và câc bien phu thuôc, tien hành thiét ké thi nghiêm bàng phân mêm MODDE 5.0. Câc sô lieu duoc xü lÿ, khâo sât và toi uu hoâ bàng mô hinh mang thàn kinh nhân tao vôi su tro giüp cûa phân mêm Inform 3.2. 2.2. KÉT QUÂ THlTC NGHIÊM VÀ NHÂN XÉT 2.2.1. Két quâ khâo sât mot so yéu to ânh huông dén dô on dinh cüa dung dich thuôc nhô mât 2.2.1.1. Ânh huông cûa pH dung dich Pha 5 mâu dung dich thuôc nhô mat cô thành phân nhu sau: Cloramphenicol 400 mg Dexamethason natri phosphat 100 mg Dinatri edetat 10 mg Thimerosal 2 mg Natri thiosulfat 200 mg Natri clorid vd dang truang Acid boric và natri borat vd de cô pH du dinh Nuôc cât vd 100 ml CT1 (pH = 6,8); CT2 (pH = 7,0); CT3 (pH = 7,2); CT4 (pH=7,4) và CT5 (pH =7,6). Câc mâu nghiên ciïu duoc loc tiêt khuân, dông lo và bâo quân à 3 diêu kiên: (1) ngoài cüa sé; (2) trong phông không trânh ânh sâng; (3) trong phông trânh ânh sâng. Dânh giâ dô on dinh cüa câc mâu thü sau 8 tuân bâo quân thông qua câc chî tiêu vê câm quan và hàm luçfng duoc chât côn lai. Két quâ dânh giâ ânh huông cüa pH dung dich dén dô én dinh cûa dung dich thuôc nhô mât duçfc trînh bày trong bâng 2 và bàng 3. 22 Bàng 2: Két quâ ânh huông cüa pH dung dich dê'n cdm quan cüa dung dich thuôc nhô mat sau 8 tuân bâo quân Câm quan CT t=0 t = 8 tuân Ngoài CS Phông KTAS Phông TAS CT1 Trong, Trong, Trong, Trong, pH=6,8 không màu vàng dâm vàng nhat ânh vàng CT2 Trong, Trong, Trong, Trong, pH=7,0 không màu vàng dâm vàng nhat ânh vàng CT3 Trong, Trong, Trong, Trong, pH=7,2 không màu vàng dâm vàng nhat ânh vàng CT4 Trong, Trong, Trong, vàng Trong, pH=7,4 không màu vàng dâm CT5 Trong, Trong, pH=7,6 không màu vàng dâm vàng nhat Trong, vàng Trong, vàng nhat Nhân xét: - Câm quan cüa câc mâu thuôc bâo quân trong phông bien doi không nhiêu lâm, câc mâu dë ngoài cüa so bi biê'n doi màu rat nhanh do tac dung cüa nhiêt dô và ânh sâng làm tàng phân üng phân huÿ duoc châ't nên làm dung dich bien màu. - Câc mâu thuôc cô pH tù 6,8 dê'n 7,2 và bâo quân trong phông trânh ânh sâng thi on dinh hon vê mât câm quan so vôi câc mâu thuôc cô pH > 7,4. - Cô thé thâ'y bâo quân mâu trong phông trânh ânh sâng là cân thiê't dë dâm bâo dô 6n dinh cüa thuôc nhô mât nghiên cüru. 23 Bâng 3: Két quâ ânh huâng cüa pH âung dich dén hàm luong duofc chât côn lai trong dung dich thuoc nhô mat sau 8 tuân bâo quân Hàm luong DC côn lai (%) CT t=0 t = 8 tuân Ngoài CS Phông KTAS Phông TAS Clr Dexa Clr Dexa Clr Dexa CT1 (pH = 6,8) 100 78,4 94,8 90,5 95,1 91,7 95,2 CT2 (pH = 7,0) 100 80,1 95,2 92,7 97,5 94,5 98,5 CT3 (pH = 7,2) 100 79,5 93,5 91,4 95,0 92,9 96,3 CT4 (pH = 7,4) 100 74,2 93,0 89,3 94,5 90,7 94,8 CT5 (pH = 7,6) 100 70,3 92,1 87,0 93,2 88,3 93,8 Nhân xét: - Ô cùng mot pH, mâu thuoc bâo quân ngoài cira sô duçfc chât bi phân huÿ nhanh han câc mâu thuoc bâo quân trong phông không trânh ânh sâng và trânh ânh sâng. Dièu này là do dë ngoài cira so duôi tâc dông cüa nhiêt dô và ânh sâng làm tâng phân irng phân huÿ duçfc chât. - Trong câ 3 dièu kiên bâo quân, câc mâu cô pH = 6,8 và câc mâu cô pH > 7,4 thi duçfc chât kém on dinh hcfn mâu cô pH = 7,0 - 7,2; cô thë do pH tâng dâ làm tâng phân irng phân huÿ duçfc chât. Mâu cô pH = 7,0 và bâo quân trong phông trânh ânh sâng cô hàm luang duac chât cao nhât. - Két quâ này cho thây pH dung dich cô ânh huông lôn dén dô on dinh cüa dung dich thuôc nhô mât nghiên ciïu. Vî vây, chüng tôi sê chon pH dung dich là mot bién dôc lâp trong thiét ké tôi uu hoâ công thüc thuôc nhô mât này. 2.2.I.2. Két quâ ânh huomg cüa chât chong oxy hoâ natri thiosulfat Pha câc dung dich thuôc nhô mât cô thành phân nhu sau: Cloramphenicol 400 mg 24 Dexamethason natri phosphat 100 mg Dinatri edetat 10 mg Thimerosal 2 mg Natri clorid*- vd dang truong Natri thiosulfat 200 mg (CT6) và 0 mg (CT7) Acid boric và natri borat vd pH = 7,0 Nuôc cât vd 100 ml Câc mâu thuôc nhô mât duoc loc tiêt khuân, dông lo và bâo quân ô câc diêu kiên: (1) de ngoài cira so, (2) trong phông không trânh ânh sâng, (3) trong phông trânh ânh sâng. Sau 8 tuân dânh giâ lai câc mâu ché phâm dua trên chî tiêu câm quan và hàm luong duoc chât côn lai. Két quâ nghiên cun duoc trinh bày trong bâng 4 và bâng 5 Bâng 4: Két quâ so sânh ânh huông cûa natri thiosulfat dén câm quan cüa dung dich thuôc nhô mat cô pH = 7,0 CT t=0 CT6 (cô Na thio) Trong, không màu CT7 (không cô Na thio) Trong, không màu Câm quan t = 8 tuân Phông KTAS Phông TAS Ngoài CS Trong Trong, Trong, ânh vàng vàng dâm vàng nhat Tüa nâu, vàng dâm Duc, vàng dâm Trong,vàng Nhân xét: Cùng môt mâu thuôc cô natri thiosulfat, câm quan cüa câc mâu thuôc bâo quân trong phông biên doi không nhiêu lâm côn mâu thuôc de ngoài cüa so bi bién màu nhanh do duôi tâc dông cüa nhiêt dô và ânh sâng làm tâng phân ûng phân huÿ duoc chât nên dung dich bi biên màu. Cùng mâu thuôc không cô natri thiosulfat, câm quan cüa câc mâu thuôc bi bién doi rat nhiêu và bâo quân trong phông trânh ânh sâng cô câm quan on dinh nhât. 25 Trong cùng diêu kiên bâo quân, câc mâu thuôc cô thêm natri thiosulfat cô dô trong và màu sàc ft bién doi hon câc mâu không cô natri thiosulfat. Bàng 5: Két quâ so sânh ânh huông cüa natri thiosulfat dén hàm luçfng duçfc chât càn lai cüa dung dich thuôc nhô mat cô pH = 7,0 CT t= 0 CT6 (cô Na thio) CT7 (không cô Na thio) 100 Hàm luong DC côn lai (%) t= 8 tuân Ngoèli CS Phông KTAS Phông TAS Clr Dexa Clr Dexa Clr Dexa 80,6 93,5 94,3 97,1 95,5 98,2 100 61,9 89,6 75,6 93,8 80,9 94,3 Nhân xét: - Cùng mot mâu thuôc, hàm luçmg duoc chât trong dung dich thuôc dé ngoài cüa so giâm rat nhiêu so vôi câc dung dich dë trong phông trânh ânh sâng và không trânh ânh sâng do duoc chât bi phân huÿ nhiêu duôi tâc dông cüa nhiêt dô và ânh sâng - Hàm luçmg cüa cloramphenicol và dexamethason natri phosphat trong câc mâu thuôc giâm khâ nhiêu sau 8 tuân bâo quân. Tuy nhiên, luçmg duoc chât côn lai trong câc mâu dung dich cô natri thiosulfat cao hon nhiêu so vôi câc mâu không cô natri thiosulfat trong cùng môt diêu kiên bâo quân. Qua két quâ nghiên cüu trên cô thé thây khi cô thêm natri thiosulfat trong thành phân dung dich thuôc nhô mât chüa cloramphenicol và dexamethason natri phosphat dâ cô tâc dung on dinh duofc chât. Vi vây, chüng tôi sü dung natri thiosulfat trong câc mâu nghiên cùu tiép theo. 2.2.I.3. Két quâ ânh huông cüa chât hiêp dong chong oxy hoâ natri citrat Pha câc dung dich thuôc nhô mat cô thành phân nhu sau: Cloramphenicol 400 mg Dexamethason natri phosphat 100 mg Dinatri edetat 10 mg 26 Natri thiosulfat 200 mg Thimerosal 2 mg Natri clorid vd dâng triïüng Natri citrat 50 mg (CT8) và 0 mg (CT9) Acid boric và natri borat vd pH =7,0 Nuôc cat vd 100 ml Câc mâu duoc loc tiêt khuân, dông lo và bâo quân à 3 diêu kiên: (1) ngoài cüa so, (2) trong phông không trânh ânh sâng, (3) trong phông trânh ânh sâng. Sau 8 tuân bâo quân dânh giâ lai câc mâu nghiên cuu dua trên chï tiêu câm quan và hàm luong duoc chât côn lai. Két quâ nghiên cüu duoc trînh bày ô bâng 6 và bàng 7 Bâng 6: Két quâ so sânh ânh huông cüa natri citrat âén câm quan cüa dung dich thuoc nhô mat cô pH = 7,0 Câm quan CT t=0 t = 8 tuân Ngoài CS Phông KTAS Phông TAS CT8 Trong, Trong, Trong, Trong, (cô NaC) không màu vàng dâm vàng nhat ânh vàng CT9 Trong, Trong, Trong, Trong, (không cô NaC) không màu vàng dâm vàng nhat vàng nhat Nhân xét: Trong cùng diêu kiên bâo quân, câc mâu thuôc nghiên cuu cô câm quan thay d6i không nhiêu và gàn nhu natri citrat không ânh huông lôn dén câm quan cûa dung dich. 27 Bâng 7: Két quâ so sânh ânh huông cüa natri citrat dén hàm luang duoc chât càn lai cüa dung dich thuoc nhô mât cô pH = 7,0 CT t= 0 CT8 (cô NaC) CT9 (không cô NaC) Nhân xét: 100 Hàm luçmg DC côn lai (%) t= 8 tuân Ngoài CS Phông KTAS Phông TAS Clr Dexa Clr Dexa Clr Dexa 81,6 95,3 93,9 97,5 96,2 98,5 100 63,9 92,6 90,6 95,8 92,9 96,7 Mâu thuôc cô thêm natri citrat cô hàm luçfng duoc chât côn lai cao hon so vôi mâu không cô natri citrat, chüng tô natri citrat cô tâc dông tôi dô on dinh cüa dung dich thuôc nhô mât càn nghiên cün. Diêu này cô thé giâi thîch là do natri citrat cô tâc dung khoâ câc ion kim loai làm han ché su thuÿ phân duoc chât. Nhu vây, natri citrat cô thé duoc chon làm mot bién dôc lâp trong thiét ké tôi uu hoâ công thüc thuôc nhô mât cô chüa hai duoc chât trên. 2.2.2. Toi nu hoâ công thurc thuoc nhô mât chtia cloramphenicol và dexamethason natri phosphat 2.2.2.I. Thiét ké thi nghiêm Trong thiét ké thi nghiêm xây dung công thurc thuôc nhô mât tôi uu, chüng tôi cô dinh câc thành phân sau dây: Cloramphenicol 400 mg Dexamethason natri phosphat 100 mg Dinatri edetat 10 mg Natri thiosulfat 200 mg Câc thành phân bién d6i theo quy hoach thi nghiêm Natri clorid vd Dâng truong Nuôc cât pha tiêm vd 100 ml 28 Lira chon bien dôc lâp Bon bién dôc lâp duoc lua chon là: ■pH dung dich ■Luçmg natri citrat Dây là 2 bién dôc lâp qua nghiên cuu so bô nhu dâ trinh bày à trên cho thây cô tâc dông rô rêt dén dô on dinh cüa câ 2 duçfc chât trong dung dich thuôc nhô mat nghiên cuu. ■Loai chât sât khuân ■Luçmg propylen glycol Dây là 2 bién dôc lâp duoc lua chon qua thông tin tham khâo tir câc tài lieu chuyên mon. Mot sô nghiên cùu cho thây chât sât khuân dùng trong thuôc nhô mât cô thé ânh huông tôi dô 6n dinh cûa duoc chât do tuong tâc vôi câc thành phàn khâc cô trong dung dich [27], [28], nên trong nghiên cùu này chüng tôi chon loai chât sât khuân khâc nhau là môt bién dinh tmh dua vào thiét ké thi nghiêm dë cô thë cho duoc loai chât sât khuân thfch hçfp cho thuôc nhô mât nghiên cùu. Sù dung propylen glycol trong dung dich thuôc nhô mât cô câc duoc chât bi thuÿ phân nhu natri diclofenac, pilocarpin cô tâc dung làm tàng dô on dinh cûa dung dich. Dùng propylen glycol vùa làm tàng dô tan cüa duoc chât vùa làm giâm thuÿ phân duoc chât, tàng nhe dô nhôt dông thôi nô cüng cô tfnh sât khuân, nông dô PG trong dung dich cô thë tù 10 - 30 % [12], [24], [30]. Kÿ hiêu và câc mire cüa câc bién dôc lâp duoc thë hiên ô bàng 8. Bâng 8: Kÿ hiêu và câc mire cûa câc bién dôc lâp tfnh cho 100 ml dung dich Bien dôc lâp Luçmg natri citrat pH dung dich Luçmg PG Loai chât sât khuân (bién dinh tfnh) Kÿhiêu Mure diroi Mure trên NaC 40 (mg) 70 (mg) 7,0 7,6 PH PG 30 (g) 10 (g) CSK Hoàc thimerosal (0,002%) Hoàc paraben (Nipagin 0,04% + Nipasol 0,01%) Hoàc thuÿ ngân phenyl nitrat (0,002%) 29 Bien phu thuôc Vôi mue tiêu bào ché duoc thuôc nhô mat cô hàm luong duoc chât on dinh tôt trong giefi han cho phép, chüng tôi lua chon bién phu thuôc nhu sau: Bàng 9: Câc bién phu thuôc Bién phu thuôc Kÿ hiêu Hàm luçmg cloramphenicol % Clr Hàm luong dexamethason natri phosphat % Dexa Thiét ké thi nghiêm: Su dung phân mêm Modde 5.0 cho thiét ké thi nghiêm gôm 26 công thrïc duoc trînh bày trong bàng 10 BânglO: CT Thiét ké thi nghiêm NaC (mg) PH CSK NI 40 7 N2 70 N3 CT NaC (mg) pH CSK Thimerosal PG (g) 10 N14 70 7,6 Paraben PG (g) 20 7 Thimerosal 10 N15 55 7,3 Paraben 20 40 7,6 Thimerosal 10 N16 40 7 PMN 10 N4 70 7,6 Thimerosal 10 N17 70 7,6 PMN 10 N5 40 7,3 Thimerosal 30 N18 40 7 PMN 30 N6 70 7,3 Thimerosal 30 N19 70 7,6 PMN 30 N7 55 7 Thimerosal 30 N20 40 7,6 PMN 20 N8 55 7,6 Thimerosal 30 N21 70 7 PMN 20 N9 70 7 Paraben 10 N22 55 7,3 PMN 10 N10 40 7,6 Paraben 10 N23 55 7,3 PMN 30 N il 70 7 Paraben 30 N24 55 7,3 PMN 20 N12 40 7,6 Paraben 30 N25 55 7,3 PMN 20 N13 40 7 Paraben 20 N26 55 7,3 PMN 20 30 2.2.2.2 Tien hành thuc nghiêm Pha câc dung dich thuoc nhô mât cô câc thành phân cô dinh dâ nêu và câc thành phân bien doi nhu thiét ké thi nghiêm ô bâng 10, theo trînh tu pha ché nhu dâ trînh bày ô mue 2.1.3. Câc mâu thuôc nghiên curu duoc bâo quân trong phông trânh ânh sâng. Sau 16 tuân dânh giâ lai câc mâu nghiên cuu dua trên chî tiêu vê hàm luong duoc chât côn lai. Két quâ hàm luong duoc chât côn lai trong câc mâu thuôc thuc nghiêm duoc trînh bày à bâng 11 Bâng 11 : Két quâ hàm luong duçfc chât càn lai sau thdi gian 16 tuân cüa dung dich thuoc nhô mât % Clr % Dexa N14 87,9 90,0 98,4 N15 90,0 91,6 87,3 89,1 N16 92,2 93,7 N4 89,4 90,9 N17 87,1 88,8 N5 91,3 92,8 N18 93,3 95,3 N6 92,1 93,6 N19 88,0 89,7 N7 96,5 97,8 N20 85,5 88,0 N8 88,1 90,2 N21 93,2 94,7 N9 94,6 96,4 N22 89,1 90.6 N10 83,7 86,2 N23 91,9 93,4 N il 93,0 95,2 N24 89,5 91,2 N12 90,3 91,7 N25 91,4 92,7 N13 96,2 97,7 N26 88,2 89,9 % Clr % Dexa NI 95,2 96,7 N2 96,9 N3 CT CT 31 2.2.2.3. Xür lÿ két quâ thu duçfc Dû liêu thu duçfc à bàng 11 duoc xû lÿ bàng phân mèm Inform 3.2 vôi câc thông so: so nüt an bàng 3, sô' lân luyên bàng 100.000. Két quâ xû lÿ duoc thë hiên à bàng 12 Bàng 12 : Két quâ xü lÿ dît lieu bàng Inform 3.2 Bien phu thuôc % Clr % Dexa R2 96,6089 95,8871 Nhân xét: Giâ tri R2 lân chiîng tô mô hînh mang thàn kinh nhân tao phù hçfp vôi thuc nghiêm, cho két quâ chrnh xâc và dâng tin cây. Dua vào két quâ dânh giâ mô hînh chüng tôi tién hành nghiên cuu ânh hucfng cûa câc yéu tô: pH dung dich, luçfng natri citrat và luçfng PG dén dô 6n dinh vê hàm luçfng duoc chât qua câc mât dâp 3 chièu duôi dây. 2.2.2.4. Phân tich ânh huông cüa câc bien dôc lâp dén câc bien phu thuôc a) Ành huông cüa pH dung dich và luong natri citrat dén hàm luong DC Ham luong Clr 9 6 . 06- 1 9 4 . 39 — 9 2 . 72 — 9 1 . 05 8 9 . 38 87.71 46 52 58 Natri Citrai 54 Hînh 5: Mat dâp ânh huông cüa pH và NaC dén hàm luçfng cloramphenicol (luçfng PG = 20 g, chât sât khuân là thimerosal) 32 oz 58 Natri Citrat 04 70 Hinh 6: Mât dâp ânh hiïâng cüa pH và NaC âê'n hàm luçmg Dexa (luong PG = 20 g, chât sât khuân là thimerosal) Nhân xét: ■Hinh 5 và hinh 6 cho thâ'y khi pH tàng dàn tù 7,0 - 7,6 thi toc dô phân ûng phân huÿ cua cloramphenicol và dexamethason natri phosphat tâng dân mot câch dang kë chûng tô pH cô ânh huông rat lôn dén dô on dinh cüa DC. Diêu này cô thë do khi pH tàng dân dén tàng phân üng thuÿ phân và phân ûng oxy hoâ nên làm giâm nông dô duoc chât. ■ Ô pH = 7,4 - 7,6 khi luçmg natri citrat tâng dân thi tôc dô phân huÿ duoc châ't giâm dàn nhung không nhiêu. Diêu này cô thë duoc giâi thfch là do natri citrat giüp ôn dinh pH dung dich và khoa ion kim loai giüp han ché quâ trînh oxy hoâ duoc chât nên làm tàng dô on dinh cüa duoc chât. Ô pH = 7,0 7,4 khi luong natri citrat tâng dàn thi tôc dô phân ûng phân huÿ duoc chât tâng dân làm duoc chât kém on dinh. Diêu này cô thë giâi thfch là à pH = 7,0 -7,4 là pH thfch hop cho su ôn dinh cüa duoc chât nên dùng vôi luong lôn natri citrat së gây phân ûng oxy hoâ duoc chât làm giâm hàm luong duoc chât [21], [27]. Dông thcfi cô thë do tuong tâc giua natri citrat vôi câc thành phân khâc làm giâm dô on djnh cüa dung dich. 33 [...]... CcxSt r Ct = -X / Sc v tmh hm luỗmg cloramphenicol v dexamethason natri phosphat cụn lai theo cụng thỹc: %DC = xl00 (%) Co Trong dụ: Ct : Nụng dụ cỹa cloramphenicol hoõc dexamethason natri phosphat trong mõu thỹ thụi diởm t 19 Ce : Nụng dụ cỹa cloramphenicol hoõc dexamethason natri phosphat trong mõu chuõn Co : Nụng dụ cỹa cloramphenicol hoõc dexamethason natriphosphat trong mõu thỹ thefi diởm ban... Chloramphenicol, Dung dich CTCPDP Hõu Dexamethason natri phosphat Lo 5 ml Giang Spersadex Cloramphenicol, Dung dich Novartis comp Dexamethason natri phosphat Lo 5ml Ophthalmics Dung dich Novartis Lo 5 ml Ophthalmics Cloramphenicol, Dung dich CTCPDP TW5 Dexamethason natri phosphat Lo 5 ml Dexaclor Dexacol Dexcloram Ophtadexcol Spersadexoline Cloramphenicol, Dexamethason natri phosphat, Tetryzoline HC1 7 Ticoldex... mõt cụ chifa cloramphenicol v dexamethason natri phosphat d dng k luu hnh ụ Viờt Nam [10], [15], [16] TT Tờn biờt duoc Thnh phõn duoc chõt Dang Nh sõn xuõt thuục 1 2 3 4 5 6 Cloramphenicol, Dung dich Cụng ty Duoc Dexamethason natri phosphat Lo 5ml Cuu Long Chloramphenicol, Dung dich CTCP DP 3/2 Dexamethason natri phosphat Lo 5 ml Cloramphenicol, Dung dich CTCPDP Vợnh Dexamethason natri phosphat Lo 5... trong mõu thỹ thefi diởm ban dõu f : Hờ sụ pha loõng cỹa mõu thỹ (f = 50) St : Diờn tich pic cỹa cloramphenicol hoõc dexamethason natri phosphat trong mõu thỹ Sc : Diờn tich pic cỹa cloramphenicol hoõc dexamethason natri phosphat trong mõu chuõn %DC : Hm luỗmg cụn lai cỹa cloramphenicol hoõc dexamethason natri phosphat trong mõu thỹ tai thcfi diởm t Phõn tich bõng HPLC vụi diờu kiờn dõ nờu thu duoc cõc... dexamethason natri phosphat dõ cụ tõc dung on dinh duofc chõt Vi võy, chỹng tụi sỹ dung natri thiosulfat trong cõc mõu nghiờn cựu tiộp theo 2.2.I.3 Kột quõ õnh huụng cỹa chõt hiờp dong chong oxy hoõ natri citrat Pha cõc dung dich thuục nhụ mat cụ thnh phõn nhu sau: Cloramphenicol 400 mg Dexamethason natri phosphat 100 mg Dinatri edetat 10 mg 26 Natri thiosulfat 200 mg Thimerosal 2 mg Natri clorid vd... dinh cỹa thuục 2.1.3 Phuong phõp pha chộ thuục nhụ mõt chura cloramphenicol v dexamethason natri phosphat Qua tham khõo ti liờu v sau khi nghiờn curu so bụ, chỹng tụi chon cụng thirc ban du nhu sau: Cloramphenicol 400 mg Dexamethason natri phosphat 100 mg Dinatri edetat 10 mg Chõt sõt khuõn vd 16 Natri clorid vd Acid boric v natri borat 10H20 Nuục cõt pha tiờm dõng truong tao hờ dờm cụ pH mong muụn vd... cụng thỹc thuục nhụ mõt ny 2.2.I.2 Kột quõ õnh huomg cỹa chõt chong oxy hoõ natri thiosulfat Pha cõc dung dich thuục nhụ mõt cụ thnh phõn nhu sau: Cloramphenicol 400 mg 24 Dexamethason natri phosphat 100 mg Dinatri edetat 10 mg Thimerosal 2 mg Natri clorid*- vd dang truong Natri thiosulfat 200 mg (CT6) v 0 mg (CT7) Acid boric v natri borat vd pH = 7,0 Nuục cõt vd 100 ml Cõc mõu thuục nhụ mõt duoc loc... cỹa cloramphenicol v dexamethason natri phosphat trong cõc mõu thuục giõm khõ nhiờu sau 8 tuõn bõo quõn Tuy nhiờn, luỗmg duoc chõt cụn lai trong cõc mõu dung dich cụ natri thiosulfat cao hon nhiờu so vụi cõc mõu khụng cụ natri thiosulfat trong cựng mụt diờu kiờn bõo quõn Qua kột quõ nghiờn cỹu trờn cụ thộ thõy khi cụ thờm natri thiosulfat trong thnh phõn dung dich thuục nhụ mõt chỹa cloramphenicol v dexamethason. .. buục theo sa dụ hinhl Hợnh 1: Scrdụ cõc giai õoan pha chộ thuoc nhụ mat chỷa cloramphenicol v dexamethason natri phosphat Mụi cụng thurc nghiờn ciru pha 200 ml dung dich vụi trợnh tu ho tan cõc chõt nhu sau: - Ho tan acid boric v natri borat trong nuục cõt 2 ln tao hờ dờm - Ho tan dinatri edetat, natri thiosulfat, natri citrat, natri clorid" ?- - Cho tiộp chõt sõt khuõn: 1ml thimerosal 0,5%/ 200ml dung... thuoc nhụ mõt chtia cloramphenicol v dexamethason natri phosphat 2.2.2.I Thiột kộ thi nghiờm Trong thiột kộ thi nghiờm xõy dung cụng thurc thuục nhụ mõt tụi uu, chỹng tụi cụ dinh cõc thnh phõn sau dõy: Cloramphenicol 400 mg Dexamethason natri phosphat 100 mg Dinatri edetat 10 mg Natri thiosulfat 200 mg Cõc thnh phõn biộn d6i theo quy hoach thi nghiờm Natri clorid vd Dõng truong Nuục cõt pha tiờm vd ... cỹa cloramphenicol hoõc dexamethason natri phosphat mõu thỹ Sc : Diờn tich pic cỹa cloramphenicol hoõc dexamethason natri phosphat mõu chuõn %DC : Hm luỗmg cụn lai cỹa cloramphenicol hoõc dexamethason. .. Duoc Dexamethason natri phosphat Lo 5ml Cuu Long Chloramphenicol, Dung dich CTCP DP 3/2 Dexamethason natri phosphat Lo ml Cloramphenicol, Dung dich CTCPDP Vợnh Dexamethason natri phosphat Lo ml... mõt chura cloramphenicol v dexamethason natri phosphat Qua tham khõo ti liờu v sau nghiờn curu so bụ, chỹng tụi chon cụng thirc ban du nhu sau: Cloramphenicol 400 mg Dexamethason natri phosphat