Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5

Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5 Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5

BỘ Y T Ế

gofflÌG8

NGUYỄN THỊ THU THƯỶ

NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ THUỐC NHỎ MẮT POVIDON lOD 2,5%

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2001 - 2006 )

Người hướng dẫn : PGS.TS NGUYỄN v ă n lo ng

Noí thực hiện : BỘ MÔN BÀO CHẾ Thời gian thực hiện : 01/2006 - 05/2006

HÀ NỘI, 05/2006

Sl «■ '/ íĩ

J ß d i e A m ö'n

(ỉ)ở i Lăẽtạ íxiễí Ổ4^L chăễL thỉưtl^^ em ưij^t g jỉt lề i eảwL Ổ4L tjđi

Q lạ itụ ỉn <ĩ)ăjÍíL JSjmq.

QlụẮtòi th ầụ đ ê tqj^L íư ih kưố^iụ dỗsL í^m ằxiốt th ỉ i ạicư t hjỌ4í iậfL

tm thựa ítiỀễL kìm  Luêềt Ìïkaj^ đ ă lu m t ehí^ tư^L Ị^ihữểtạ kiỉ^L thứ e khôề^tg eh ỉ

ú ỉ ehuụ^Jễí m jầẽL m ă eồ4t^ L í ể ih ữ ttự k ữ ih ễ^tạhiỀ Ị^n q Ậ ií ! m u it ^ iạ euầ€L & jấnjq

ố m ưÙL eỏM L Ổ^L ^ẨLÍ% (JJăwL Ì îk u ^ Œ)S^ ^ h i h

a ă eâa thầụ^ eở gioj^f eún hề Uụ th u ậ t mỀti bỉ% ễPiồ4i (B ăa eh e'0't^ưỒ^Lạ ^ ạ i hạa

'JÔCL Qlậi^ t ó ni&WL (Di Àểih - S h ih úÂt đ ă tíLO^ điều kiỀểt ạ itíft đs^ em iiếễt híuih thựii ngliiỀt^i

^ u ố i eÌLỆLạ em ư ht qjửi đếí^t lìA m ẹ Lăề^tạ b iỉí dwL aAíl AẮe^ Ị^igxlăi đ ă Luềế^t ầ

h ỉn eạnh eẩ ữủy đMuạ úiềềL em írxịníỊ^ ằ ííế i th ồ i ụ ỉa n qủL. ể a # f t đẽL tấ t eả eấ luiti đ ê luẵếi ủnụ kA^ gjủfL đ ổ m ình ti^4%tiíp qxíâ trìễLk kjoăwL th ăn h ¡zkúâ lu ậ n ,

'JÔCL Q lậ i thảễiụ^ 5 íiă m 2 0 0 6

S ừ ih oiỀJễt

QlụẮíMẬẪễL ^ h ị Ìîhu ^kỉíẵỊ.

M ỤC LỤC

Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

PHẦN I: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về thuốc nhỏ mắt 2

1.1.1 Định nghĩa 2

1.1.2 Thành phần của thuốc nhỏ m ắt 2

1.1.3 Sinh khả dụng và một số biện pháp làm tăng sinh khả dụng 3

1.2 Povidon iod 8

1.2.1 Công thức cấu tạo 8

1.2.2 Tính chất 8

1.2.3 Tác dụng dược lý, cơ ch ế 9

1.2.4 Chỉ định, chống chỉ định, cơ chế 9

1.2.5 Phương pháp định lượng 10

1.2.6 Một số dạng bào chế povidon iod 11

1.3 Một số công trình nghiên cứu về povidon iod 11

PHẦN II: THựC NGHIỆM VÀ KẾT q u ả 2.1 Nguyên liệu và phương pháp thực nghiệm 17

2.1.1 Nguyên liệ u 17

2.1.2 Thiết b ị 17

2.1.3 Phương pháp thực nghiệm 18

2.2 Kết quả thực nghiệm 22

2.2.1 kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu đến độ ổn định

của thuốc nhỏ m ắt 222.2.1 Khảo sát tác dụng in vitro của một số mẫu chế phẩm 35KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

1 Kết lu ậ n 40

2 Đề xuất .40

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Điều kiện

Độ nhớt Lão hóaNồng độ ức chế tối thiểu Povidon iod

Polyvinyl pyrolidon (Povidon) Sinh khả dụng

Thủy tinh

ĐẶT VÂN ĐỂ

Việt Nam là một nước nóng ẩm nên bệnh nhiễm khuẩn là bệnh có tỷ lệ mắc cao, nhất là đối với mắt là một cơ quan hết sức nhạy cảm Những bệnh

xảy ra ở mắt thường có diễn biến nhanh, triệu chứng dễ nhận thấy nên phải

chú ý để điều tiỊ kịp thời Với một số đối tượng như trẻ em hay các trường hợp phẫu thuật mắt, khi mà sức đề kháng không cao, dễ bị tác nhân bên ngoài tấn công thì việc phòng tránh nhiễm khuẩn là hoàn toàn cần thiết

Bên cạnh những thuốc điều trị các bệnh về mắt như thuốc uống, thuốc tiêm, thuốc mỡ tra mắt, dạng thuốc nhỏ mắt vói ưu điểm tiện lợi và dễ sử dụng thực tế vẫn được ưa dùng nhất Tuy nhiên ở nước ta, các cơ sở chưa sản xuất nhiều chế phẩm thuốc nhỏ mắt để có thể lựa chọn trong điều trị và phòng bệnh

Povidon iod (PI) là một chất có tính sát khuẩn cao, hoạt phổ kháng khuẩn rộng hay được dùng ngoài để chống nhiễm khuẩn Povidon iod tác

dụng tốt trong điều trị dự phòng viêm kết mạc ở trẻ em, trong phẫu thuật mắt

và một số bệnh liên quan đến mắt khác Hiện nay, thuốc kháng sinh ngày càng bị kháng thuốc nhiều hơn, nên việc chuyển sang dùng chất sát khuẩn với nồng độ thích hợp làm thuốc nhỏ mắt thật sự là một giải pháp tốt Tuy nhiên, việc duy trì độ ổn định của chế phẩm chứa PI còn gặp khó khăn, bởi vì PI không bền dưới ánh sáng và nhiệt độ

Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn đó, chúng tôi chọn đề tài “Nghiên cứu

bào ch ế thuốc nhỏ mắt povỉdon ỉod 2,5% ” với mục tiêu:

- Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố tới độ ổn định hoá học của povidon iod trong dung dịch thuốc nhỏ mắt 2,5%

- Nghiên cứu phương pháp bào chế và độ ổn định của chế phẩm

- Sơ bộ đánh giá tác dụng in vitro của chế phẩm

- Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho chế phẩm

Trong một số trường hợp dầu thực vật cũng được dùng làm dung môi

pha thuốc nhỏ mắt Dầu được dùng làm dung môi phải có thể chất lỏng ở nhiệt

độ phòng và không gây kích ứng với mắt [1],

- Các tá dược khác trong thành phần thuốc nhỏ mắt:

Người ta thường thêm vào thành phần thuốc nhỏ mắt các tá dược như: chất điều chỉnh pH, chất đẳng trương, chất chống oxy hoá, chất làm tăng độ nhớt, chất diện hoạt Ngoài ra, do phải sử dụng nhiều lần, nên nguy cơ thuốc nhỏ mắt bị nhiễm khuẩn từ môi trưòỉng sau mỗi lần nhỏ thuốc là rất cao Để đảm bảo thuốc luôn vô khuẩn trong thời gian sử dụng, trong thành phần thuốc nhỏ mắt luôn có thêm một hay nhiều chất sát khuẩn có tác dụng tiêu diệt ngay các vi cơ ngẫu nhiên rơi vào thuốc [1]

1.1.3 Sinh khả dụng và một sô biện pháp làm tăng SKD thuốc nhỏ mắt

- Kết mạc: Có hệ thống tưới máu tốt nên thuốc bị hấp thu vào hệ tuần hoàn, làm giảm tác dụng của thuốc ở mắt và tăng tác dụng phụ hệ thống

- Giác mạc: Thuốc chủ yếu được thấm qua giác mạc bằng cách khuếch tán Màng giác mạc có cấu tạo đặc biệt với 3 lớp mô có tính chất khác nhau Trong đó biểu mô: Thân lipid, lớp đệm: Thân nước và nội mô: Thân lipid Vì vậy chỉ có các dược chất vừa thân nước vừa thân lipid, mức độ ion hoá vừa phải, có khả năng hoà tan trong cả 2 pha mới dễ dàng thấm qua hàng rào lipid

và hàng rào nước của giác mạc

Ngoài ra, thuốc nhỏ mắt còn bị pha loãng bởi nước mắt Nếu thuốc nhỏ mắt gây kích ứng (do dược chất và các chất phụ) thì khi nhỏ vào mắt sẽ gây phản xạ chớp mắt và làm tăng tiết nước mắt, làm thuốc bị rửa trôi nhanh chóng và pha loãng nhiều hơn, hạn chế sự hấp thu thuốc qua giác mạc Dịch

nước mắt còn có protein, có thể tạo phức chelat với dược chất làm giảm SKD của thuốc [1]

1.13.2 Một số biện pháp làm tăng SKD của thuốc nhỏ mắt

Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt được cải thiện khi kéo dài thời gian lưu của thuốc trước giác mạc và làm tăng tính thấm của dược chất qua giác mạc

> Kéo dài thời gian lưu thuốc trước giác mạc: có 2 cách là làm giảm kích ứng mắt và tăng thời gian lưu thuốc

- Kéo dài thời gian lưu thuốc trước giác mạc:

+ Thêm vào công thức các polyme tan trong nước để làm tăng độ nhót của thuốc nhỏ mắt Vì khi dung dịch có độ nhớt cao, thuốc được duỵ trì lâu hơn trước giác mạc, nước mắt khó rửa trôi hơn, đồng thời hạn chế sự thải thuốc vào ống mũi lệ, tạo điều kiện cho dược chất hấp thu qua giác mạc tốt hơn Độ nhớt tối ưu của thuốc nhỏ mắt là khoảng 1 2 - 1 5 cps Nếu độ nhớt cao quá sẽ gây phản xạ tiết nước mắt và chớp mắt làm giảm hấp thu thuốc Ngoài ra một số chất làm tăng độ nhớt còn làm tăng độ tan hay giúp ổn định chế phẩm [1]

Một số chất làm tăng độ nhớt hay dùng cho mắt:

Methyl cellulose (MC): Có thể dùng vói nồng độ 0,25% (loại có độ nhớt

4000 cps) và l%(loại có độ nhớt 25 cps) Khi tăng nhiệt độ, độ tan của MC trong nước giảm và tủa lại, nhưng khi để nguội nó không hoà tan hoàn toàn trở lại như trước Vì thế dùng MC làm tăng độ nhớt thì không tiệt khuẩn bằng nhiệt được [1],[8]

Alcol polyvinỉc (PVA): Dùng với nồng độ 1,4% cho dung dịch có độ

nhớt 4 - 6 cps Alcol polỵvinic có nhiều ưu điểm hơn MC Alcol polỵvinic có thể tiệt khuẩn bằng phương pháp hấp [1]

Acid polyacrylic (PAA): cũng có tác dụng tốt làm tăng độ nhớt dung

dịch thuốc nhỏ mắt Có thể dùng nồng độ 0,5% hoặc 1% [17]

Acid hyaluronic (HA); Dùng với nồng độ 0,2 - 0,3% làm tăng sinh khả

dụng, đã được nghiên cứu đối với 1 số công thức thuốc nhỏ mắt chứa gentamycin, pilocarpin hydroclorid [17]

Ngoài ra còn dùng HPMC (0,5%), dextran 70 (0,1%), PVP (2-10%), PEG 300, PEG 400 làm tăng độ nhớt của dung dịch thuốc nhỏ mắt

G Sandri nhận thấy khi sử dụng gelatin và acid polyacrylic phối hợp vào thuốc nhỏ mắt chứa tetrahydrozolin hydroclorid, thời gian lưu của thuốc trước giác mạc lên đến 20 phút, so vói bình thường là 3 phút [16]

L Baỵdoun nghiên cứu sử dụng n-octenylsuccinat sử dụng với nồng độ 15% Kết quả cho thấỵ đã kéo dài thời gian lưu thuốc trước giác mạc [20]

Tuy nhiên, bất lợi là các chất phân tử lớn thân nước làm chậm tốc độ khuếch tán qua các màng sinh học, hay có thể tạo phức với hoạt chất (giảm nồng độ hoạt chất hữu hiệu) hoặc tạo ra các kết hợp liên phân tử bằng các cầu hydrogen Vì vậy, cần xem xét việc tăng thời gian tiếp xúc thuốc/mắt có bù lại được tác dụng ức chế của các phân tử lớn đã dùng để tăng độ nhớt hay không

[2].

Việc chọn chất làm tăng độ nhớt cho thuốc nhãn khoa phải căn cứ vào

sự dung nạp của mắt và hiệu quả điều trị của thuốc Ngoài ra, phải xét đến kỹ thuật bào chế: dung dịch có chất làm tăng độ nhớt dễ lọc hay không, tiệt trùng được không, có tương kỵ gì không Trong thực tế, việc sử dung dịch thuốc nhỏ mắt có thêm chất tăng độ nhớt cũng còn hạn chế hơn so với dung dịch không

có chất làm tăng độ nhớt [2]

+ Chuyển sang dạng bào chế khác:

Hỗn dịch nhỏ mắt: Dược chất được phân tán trong môi trường dưới dạng các tiểu phân Do vậy, khi nhỏ vào mắt các tiểu phân khó bị rửa trôi hcm

và dược chất được giải phóng từ từ Vì vậy, hỗn dịch nhỏ mắt thường có SKD cao hơn và tác dụng kéo dài so với dung dịch thuốc nhỏ mắt ở cùng nồng độ

Thuốc mỡ tra mắt: Duy trì giải phóng của dược chất lâu hơn do tăng thời gian tiếp xúc của thuốc với giác mạc và ít bị pha loãng Tuy nhiên, liều lượng còn kém chính xác và còn gây bất tiện trong sinh hoạt [1].

Dạng gel: Làm tăng thời gian tiếp xúc của thuốc với giác mạc nên tăng SKD Ví dụ: Khi chuyển dạng dung dịch thuốc nhỏ mắt carteolol hydroclorid 1% sang dạng gel 0,4% cho kết quả tốt hơn, tăng sinh khả dụng và tăng thời gian lưu thuốc trước giác mạc [12]

Một số dạng thuốc khác như kính tiếp xúc, hệ trị liệu dùng cho nhãn khoa, hệ vi tiểu phân, hệ phân bố hoá học, hệ chuyển đổi cấu trúc pha cũng làm tăng SKD của thuốc nhỏ mắt [18]

ở hệ trị liệu dùng cho nhãn khoa, có một số công trình nghiên cứu mới nhằm kéo dài thời gian tác dụng của thuốc Người ta đã tạo ra các vòng xoắn trên 1 trục nhỏ gọi là OphthaCoil Các vòng dây có cấu tạo như sau: gồm 1 sợi dây thép mảnh được phủ ra ngoài bằng các polyme có khả năng trương nở như N-vinylpyưolidon và n-butylmethacrylat Dược chất được phân bố trong lớp

vỏ trên Sau đó người ta đặt vào trong túi cùng kết mạc của mắt Lớp vỏ tmcfng

nở và giải phóng dược chất từ từ làm tăng thời gian tiếp xúc với kết mạc, do đó làm tăng SKD và tác dụng kéo dài hơn [25]

- Hạn chế kích ứng mắt:

Khi dung dịch thuốc nhỏ mắt có pH, độ đẳng trương càng giống với nước mắt thì càng ít gây kích ứng mắt Vì vậy một số biện pháp sau đã được

áp dụng:

+ Thêm các chất điều chỉnh và duy trì pH của dung dịch [1]

Nước mắt có pH khoảng 7,4, khi nhỏ dung dịch có pH khác xa pH sinh

lý sẽ gây phản xạ chớp mắt hoặc tăng tiết nước mắt, làm cho liều thuốc bị rửa trôi và pha loãng nhanh chóng Vì vậy nên điều chỉnh pH của thuốc nhỏ mắt gần với pH của mắt Các hệ đệm với các dung lượng đệm nhất định thường được sử dụng để điều chỉnh và duy trì pH của dung dịch thuốc nhỏ mắt, đảm

bảo độ ổn định của chế phẩm và ít gây kích ứng mắt Nếu dung lượng đệm quá cao, mắt sẽ khó đưa được về pH sinh lý cũng là một yếu tố làm tăng tiết nước mắt, hạn chế SKD của thuốc nhỏ mắt.

+ Thêm các chất đẳng trương hoá dung dịch thuốc nhỏ mắt:

Nước mắt là dung dịch đẳng trương Khi nhỏ dung dịch không đẳng trưoỉng vào mắt có thể gây kích ứng mắt Nếu dung dịch quá nhược trương có

thể gây phù nề giác mạc, còn nếu quá ưu tnicfng có thể mất nước ở biểu mô

giác mạc [1] Việc đẳng trương hoá các dung dịch thuốc nhỏ mắt là khá phổ biến nhằm hạn chế kích ứng mắt Có thể dùng natri clorid (0,6 đến 2%), kali clorid, manitol để đẳng trương hóa Ngoài ra, còn dùng dung dịch acid boric 1,9% để pha thuốc nhỏ mắt vì thực tế lượng dược chất trong dung dịch thuốc nhỏ mắt khá nhỏ [11]

> Sử dụng các chất làm tăng tính thấm của giác mạc đối với dược chất, cải thiện SKD

Thêm vào trong công thức thuốc nhỏ mắt các chất hoạt động bề mặt giúp các phân tử dược chất dễ khuếch tán qua biểu mô giác mạc hơn Đồng thời làm giảm sức căng bề mặt giúp thuốc phân tán nhanh hơn vào màng nước mắt, tiếp xúc tốt hofn với giác mạc và kết mạc, nên dược chất hấp thu tốt hơn Tuy nhiên, việc tác động làm tăng tính thấm của giác mạc có thể gây kích ứng

và tổn thương ở mắt Vì thế việc chọn lựa chất diện hoạt và nồng độ cũng phải lưu ý [24]

Một số chất diện hoạt hay được dùng do có độc tính thấp như Tween

20, tween 80, benzalkonium clorid, muối và acid mật

Có tác giả đã chứng minh ảnh hưởng của các chất diện hoạt khác nhau đối với tính thấm qua giác mạc thỏ: Kết quả cho thấy fluorescein thấm qua giác mạc tốt nhất với hệ gồm có Tween R2 0 - Brij R3g

Một nghiên cứu khác đã so sánh khả năng làm tổn thương giác mạc của

9 tá dược (thử nghiệm trên mắt thỏ) cho kết quả sau: Với cùng nồng độ 1%,

khả năng kích ứng tăng dần theo thứ tự: Dimethyl sulfoxid = décaméthonium

< Tween 20 < Brij 35 = NajEDTA < glycocholat = cholat « saponin < fusidat 7 chất đầu tiên chỉ gây ra kích ứng nhẹ đối với giác mạc [24]

Vì vậy, khi chọn các chất làm tăng tính thấm trong thành phần thuốc nhỏ mắt, cần phải xét xem có tạo phức với hoạt chất hay không, từ đó sử dụng nồng độ thích hợp vừa có hiệu quả vừa không gâỵ kích ứng mắt

1.2 POVIDON-IOD

1.2.1 Công thức cấu tạo

Povidon iod là phức hợp của iod với polyvinỵlpyưolidon

H

x l

Công thức hoá học: (Q H9NO)n.xI

Tên khoa học: l-Vinyl-2-pỵưolidinone, kết hợp với iod [14]

1.2.2 Tính chất

- Lý tính:

Bột vô định hình có màu vàng nâu hay nâu đỏ, có mùi hắc nhẹ Povidon iod có chứa từ 9 đến 12% iod tự do Tan trong nước, ethanol Không tan trong cloroform, cacbon tetraclorua, ether, hexan và aceton [29],[36]

- Hoá tính: có phản ứng đặc trưng của iod

+ Làm hồ tinh bột chuyển sang màu xanh

+ Tính khử

- Bảo quản trong bao bì tránh ánh sáng

- Độ ổn định: Dung dịch tan trong nước có pH khoảng 3 đến 6,5 Khi đưa pH dung dịch lên môi trường kiềm PI sẽ kém ổn định hơn [29],[36]

1.2.3 Tác dụng dược lý, cơ chê

- Tác dụng dược lý:

lod khó tan trong nước Povidon đuợc dùng làm chất mang iod giúp iod

dễ tan trong nước và iod được giải phóng ra từ từ tạo hoạt tính sát khuẩn lod

tự do có hoạt tính sát khuẩn rộng, diệt khuẩn trên hầu hết các loài, kể cả trực khuẩn lao, diệt được cả bào tử, nấm, virus Gắn vào da, dược chất thấm sâu vào trong biểu bì, vào được máu, thải qua nước tiểu Hấp thu toàn thân phụ thuộc vào vùng và tình trạng sử dụng thuốc (diện rộng, da, niêm mạc, vết thương, các khoang trong cơ thể) Khi dùng làm dung dịch rửa các vết thương trong cơ thể, toàn bộ phức hợp cao phân tử povidon iod cũng có thể được cơ thể hấp thu Phức hợp này không chuyển hoá hoặc đào thải qua thận [3]

-C ơ chế:

lod tự do được nhả ra từ từ sẽ oxy hoá các nhóm -SH, amino, nitơ ở các dị vòng, tạo liên kết với glucose, glycol, lipid, acid amin, protein của vi khuẩn, bão hoà các đường nối đôi v.v kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn và tiêu diệt vi khuẩn [3]

1.2.4 Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ

- Chỉ định:

Thuốc nhỏ mắt có chứa povidon iod dược dùng điều trị bệnh viêm kết mạc cho trẻ sơ sinh, được dùng trước khi phẫu thuật mắt để ngăn ngừa các trường hợp nhiễm khuẩn

Dạng dung dịch dùng ngoài để sát khuẩn các vết thương ô nhiễm và ở

da, niêm mạc trước khi phẫu thuật Các dạng nước súc miệng, nước vệ sinh Lau rửa dụng cụ y tế trước khi tiệt khuẩn [5]

- Chống chỉ định:

Tiền sử quá mẫn với iod Dùng thường xuyên ở người bệnh có rối loạn tuyến giáp (đặc biệt biếu giáp nhân coloid, bướu giáp lưii hành và viêm tuyến giáp Hashimoto), thời kỳ mang thai và thời kỳ cho con bú

Trẻ nhỏ dưới 2 tuổi, nhất là trẻ sơ sinh không nên dùng kéo dài sẽ ảnh hưởng đến chức năng giáp trạng, suy giáp trạng [5].

- Tác dụng phụ, tương tác thuốc [3], [5]

1.2.5 Phương pháp định lượng:

a Phương pháp oxi hoá khử

Hút chính xác 10 ml chế phẩm, cho vào bình nón dung tích lOOml Thêm lOml dung dịch acid hỵdrocloric 0,1M Chuẩn độ bằng dung dịch natri thiosulfat 0,02M Vào lúc gần cuối chuẩn độ, khi dung dịch đã rất nhạt màu, thêm vài giọt dung dịch chỉ thị hồ tinh bột và định lương tiếp đến khi dung dịch mất màu hoàn toàn Một ml dung dịch natri thiosulfat 0,02M tương đương với 2,538 mg iod [4]

b Phương pháp chuẩn độ điện th ế dòng chảy

Phưoỉng pháp này dùng để xác định các muối iod Dung dịch cần chuẩn

độ được cho qua các khoang đặc biệt và kết hợp với trisbathophenalthrolin, tạo thành cặp phức và sự trao đổi xảy ra trên màng PVC Phương pháp này cho kết quả nhanh đối với ion iodid có nồng độ từ 10 ' - 10'^ M trong khoảng pH từ 1 đến 11 Phương pháp này có độ nhạy cao trong việc xác định nồng độ iod dạng muối và iod tự do với nhiều khoảng nồng độ khác nhau Giới hạn độ

nhạy để phát hiện là 0,5 ppm trong lOịxì mẫu Độ lặp lại là 99,8% và độ lệch

chuẩn là 0,5% [28]

Tiêm mẫu vào dòng chảy để xác định hàm lượng iod dạng muối và iod

tự do trong một số chế phẩm có chứa PI Tiến hành như sau: tiêm 1 lượng chế phẩm có chứa PI vào dòng chảy chứa muối natri Sulfat và acid ascobic sẽ định lượng được tỷ lệ iod dạng muối và iod tự do Tiếp theo tiêm 1 lượng mẫu thứ 2 vào dòng chứa resorcin kiềm và tính toán được tỷ lệ giữa 2 dạng muối iod và iod tự do Nồng độ iod dạng muối và dạng tự do được tính toán dựa vào những

tín hiệu kế tiếp nhau Phương pháp này cho kết quả đáng tin cậy và đã được Dược điển Mỹ chấp nhận [28].

1.2.6 Một số dạng bào chê povidon iod

- Betadine (Zuellig Pharma): Dung dịch dùng ngoài 10%, dung dịch sát trùng phụ khoa 10%, dung dịch tạo bọt dùng ngoài 7,5%, thuốc mỡ 10%, dung dịch súc miệng 1%

- Povidone iodine 10% (XNDP TW5): Dung dịch dùng ngoài

- Povitad (Stada VN): Nước súc miệng có PI, menthol, methyl salisỵlatPovitad gel (Stada VN): ống lOg, 20g, 30g dạng gel [7],[9]

1.3 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN c ú u VỀ POVIDON lOD

a Nghiên cứu về tác dụng của povidon iod trên một sô vi sinh vật

A.L Barry [10] và cộng sự đã nghiên cứu về hiệu quả kháng khuẩn của

PI đối với một số chủng vi khuẩn gây bệnh Sự kháng kháng sinh hiện đang là vấn đề mà ngành y tế quan tâm Mục đích của nghiên cứu này là nghiên cứu xem liệu sự thay đổi cơ chế chuyển hoá, hay sự thay đổi của màng bao ngoài

tế bào vi khuẩn do sự kháng kháng sinh có ảnh hưẻmg nào đó đến chất diệt khuẩn hay không

Kết quả cho thấy dù có sự khác nhau nhỏ nhưng cả 1165 mẫu được phân lập và thí nghiệm đều cho thấy PI ức chế hiệu quả vi sinh vật ngay ở nồng độ thưcỉng được sử dụng Staphylococcus ssp khá nhạy cảm với PI dù đã kháng methicillin Streptococcus pneumoniae đã kháng Penicillin không ảnh hưởng đến MIC của PI Sau khi đã thử nghiệm, giá trị MIC đối với 1 số chủng như sau :

Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobactor, Haemophilus influenzae, Enterococcus (kháng và chưa kháng Vancomycin), Candida đều

có MIC > 12500 /xg/ml

Streptococcus pneumoniae (kháng và chưa kháng Penicillin), Staphylococcus (kháng và chưa kháng Methicillin) có MIC > 6250 jU,g/ml.

Qua nghiên cứu này, tác giả đã kết luận rằng sự kháng kháng sinh không ảnh hưởng đến hoạt động diệt khuẩn của PI Và giá trị MIC của PI đối với hầu hết các vi sinh vật mà nó có tác dụng là 12500 /xg/ml [10],[22]

b Một sô nghiên cứu đối với mắt

> Rahim Najafi và cộng sự [26] nghiên cứu tác dụng của thuốc nhỏ

mắt povidon iod 2,5% đối với bệnh viêm kết mạc ở trẻ sơ sinh.

Viêm kết mạc là một trong những bệnh viêm nhiễm ở mắt của trẻ sơ

sinh, không điều trị bệnh kịp thời có thể gây mù, đặc biệt nếu nguồn bệnh là Neisseria gonorrhoeae hay Chlamydia trachomatis

Thuốc nhỏ mắt povidon iod là một tác nhân kháng khuẩn hiệu quả với phổ kháng khuẩn rộng, và không bị vi khuẩn kháng thuốc Povidon iod rẻ hơn

và ít độc hơn so với các chất hiện nay được sử dụng để ngăn ngừa bệnh viêm kết mạc [23],[26]

Các tác giả sử dụng dung dịch thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5%, được kiểm soát một số chỉ tiêu chất lượng như pH, chất bảo quản, áp suất thẩm thấu, điều kiện vô khuẩn và độ ổn định hoá học pH dung dịch được đưa về 5,

vì ở pH này dung dịch thuốc nhỏ mắt PI 2,5% bền vững hơn Thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trên 475 trẻ sơ sinh Trong vòng 30 phút đầu nhỏ mỗi bên mắt 1 giọt dung dịch povidon iod 2,5% Kết quả nghiên cứu cho thấỵ nhóm sử dụng dung dịch PI tỷ lệ tiếp tục chảy mủ ở mắt chỉ còn 2,5% thấp hơn nhiều

so với nhóm chứng (không dùng các biện pháp phòng bệnh) là 10,9%

Tác giả đã đề xuất việc sử dụng dung dịch thuốc nhỏ mắt povidon iod

2,5% như một biện pháp phòng ngừa bệnh viêm kết mạc ở trẻ sơ sinh [26].

> Trong nghiên cứu của mình, Sherwin J Isenberg [30] và cộng sự đã

chứng minh vai trò của PI trong dự phòng bệnh viêm kết mạc ở trẻ sơ sinh.

Ban đầu bệnh viêm kết mạc được điều tri bằng dung dịch bạc nitrat Sau

khi kháng sinh ra đời người ta đã dần thay thế bạc nitrat bằng erythromycin

hay tetracyclin

Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng PI 2,5% hiệu quả tốt hơn

erythromycin và bạc nitrat trong điều trị bệnh viêm kết mạc ở trẻ sơ sinh Kết

quả cho thấy: Trẻ điều trị bằng bạc nitrat có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn 34% so

với PL Còn trẻ điều trị bằng erythromycin có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn 16% so

với PI [13],[30]

Tác giả đề xuất việc sử dụng dung dịch PI 2,5% thav thế cho các biện

pháp đã được sử dụng trước đây trong điều trị bệnh viêm kết mạc ở trẻ sơ sinh

> J Katz và cộng sự [19] tiến hành nghiên cứu về khả năng làm phục hồi thị lực do bệnh loét giác mạc của dung dịch povidon iod 2,5% Chế phẩm

PI được sử dụng kèm theo phác đồ kháng sinh chuẩn để điều trị kháng khuẩn

trong bệnh loét giác mạc và giảm kích thước của sẹo ở giác mạc, nâng cao

năng lực phục hồi thị giác cho người bệnh

Nghiên cứu được tiến hành như sau: Toàn bộ bệnh nhân được chẩn đoán

là loét giác mạc chia làm 2 nhóm Nhóm 1 điều trị bằng phác đồ kháng sinh

chuẩn (cloramphenicol hoặc gentamycin), nhóm 2 điều trị bằng phác đồ

kháng sinh chuẩn, dùng thêm povidon iod 2,5%, 2hAần X 2 tuần Đánh giá kết

quả dựa vào vị trí kích thước sự hiện diện của các vết loét và vùng giác mạc đã

lên sẹo sau khi điều trị 2- 4 tháng bằng phác đồ trên

Kết quả cho th ấ Y ở 2 nhóm thí nghiệm, hiệu quả điều trị gần tương

đương nhau, nhóm 2 có tác dụng cao hơn nhóm 1 Mặc dù trong thử nghiệm

lâm sàng này, tuy chưa thấy rõ được lợi ích của việc thêm povidon iod vào

phác đồ kháng sinh chuẩn Nhưng có thể dự đoán việc sử dụng một mình

Povidon iod hoàn toàn có thể cho kết quả tốt ở nồng độ 2,5%, dung dịch

povidon iod có khả năng dung nạp tốt và ít tác dụng phụ hơn phác đồ kháng

sinh chuẩn

> Thomas A Ciulla và cộng sự [37] tiến hành nghiên cứu đánh giá việc

sử dụng các biện pháp phòng ngừa vi khuẩn tấn công trong phẫu thuật bệnh

đục thuỷ tinh thể Thí nghiệm được chia ra thành nhiều nhóm, sử dụng các

biện pháp phòng bệnh khác nhau như sử dụng kháng sinh (penicilin G hay

cloramphenicol), sử dụng dung dịch nước muối, và dung dịch PI Kết quả cho

thấy mặc dù không có biện pháp nào loại trừ được hoàn toàn khả năng nhiễm

khuẩn từ ngoài môi trường nhưng nhóm sử dụng dung dịch PI cho tác dụng tốt

hơn các nhóm còn lại ở nhóm dùng dung dịch PI, khả năng nhiễm khuẩn sau

phẫu thuật thấp hơn Vì vậy, tác giả kết luận rằng hiện tại dung dịch PI là tác

nhân kháng khuẩn hiệu quả nhất để phòng ngừa vi khuẩn tấn công đối với các

ca phẫu thuật ở bệnh nhân đục thuỷ tinh thể

Yaniv Barkana và cộng sự [38] đã so sánh khả năng tiêu diệt các vi sinh

vật tại kết mạc của dung dịch PI 4%, dung dịch ofloxacin 0,3% và dung dịch

chlorhexidin 0,05% trong phòng ngừa nhiễm khuẩn mắt trước khi tháo bỏ chỉ

khâu cho bệnh nhân phẫu thuật đục thuỷ tinh thể Thí nghiệm được tiến hành

như sau: Bố trí ba nhóm thử, mỗi nhóm 25 người bệnh, một bên mắt được nhỏ

dung dịch PI 4% hoặc dung dịch ofloxacin 0,3% hoặc chlorhexidin 0,05%

Mắt còn lại được dùng để so sánh Ba phút sau khi nhỏ thuốc, vi khuẩn được

cấy ra khỏi túi màng kết ở cả hai mắt Sau đó đem ủ trong vòng 35 đến 48 giờ,

số lượng vi khuẩn được đếm và so sánh Kết quả cho thấy thuốc ức chế hiệu

quả với chủng vi khuẩn và không có sự khác nhau nhiều giữa ba nhóm thuốc

điều trị Thử nghiệm nuôi cấy vi sinh cho kết quả tốt trong việc làm giảm các

vi khuẩn hội sinh tại kết mạc (kết quả cấy vô trùng trên 52%) Các thuốc này

đều có thể được dùng phòng ngừa sự nhiễm khuẩn mắt khi tháo bỏ chỉ khâu

cho bệnh nhân phẫu thuật đục thuỷ tinh thể

c Một sô ứng dụng khác của povidon iod.

> Gerald Muller và cộng sự [15] nghiên cứu tác dụng của PI trên các tổ chức khớp bị viêm khi có sự xâm nhập của vi khuẩn Mục đích của nghiên cứu

là đánh giá tác dụng chống lại vi sinh vật của chất sát khuẩn để có thể ứng dụng trong phẫu thuật mở khớp Nghiên cứu được tiến hành trong ống nghiệm, thử nghiệm trên xương bò dưới sự có mặt của E coli và s aureus.Dung dịch PI được dùng với nồng độ 0,5 %, ở nồng độ này, dung dịch PI0,5% không chỉ có tác dụng diệt khuẩn tốt, không gây ức chế trên chuyển hoá của sụn, bên cạnh đó nó còn kích thích sự phát triển của tế bào sụn trong ống nghiệm sau một thời gian nhất định Kích thích tế bào phát triển 15 đến 30% sau 72h

> ưri Wormser [33] đã chỉ ra những lợi ích của việc dùng thuốc mỡ PI điều trị các trường hợp bỏng Khi bị rộp da do nhiễm hơi độc lò, bôi PI trong vòng 20 phút sẽ có tác dụng bảo vệ da Thuốc mỡ PI có hiệu quả tốt với các chất độc như carboxybuthylcloroethyl sulfid và meclorethamin, bảo vệ da khỏi quá trình oxi hoá của các chất acid iodoacetic, divinylsulfon và cantharidin Povidon iod có tác dụng giải độc bởi vì giúp da tránh khỏi sự tiếp xúc trực tiếp với các tác nhân oxi hoá như gốc nitro hay gốc lưu huỳnh Kinh nghiệm điều trị với bệnh nhân bỏng nhiệt cho thấy sử dụng PI ngay sau khi bỏng sẽ làm giảm kích ứng, từ đó giúp da tránh khỏi các thương tổn Vì vậy thuốc mỡ PI được giới thiệu như một tác nhân chống độc cho da có hiệu quả bởi các hoá chất nguy hiểm và sự kích thích của nhiệt độ cao

Trong một nghiên cứu khác, tác giả chỉ ra rằng thuốc mỡ Povidon iod còn có tác dụng làm giảm hoạt động của các enzym phá huỷ collagen sinh ra

do nhiễm độc khí nitrogen Khi da bị phồng rộp, sưng tấy do nhiễm độc, xuất hiện các enzym tiêu protein, haỵ các enzym tiêu collagen có tên metalloproteinase (MMP) Trong công trình nghiên cứu này vùng da tiếp xúc với khí độc nitrogen được điều trị bằng thuốc mỡ PI và đánh giá tác dụng

chống lại các collagenase của thuốc mỡ PL Thí nghiệm tiến hành trên chuột Kết quả cho thấy MPP bị giảm nhanh chóng sau khi sử dụng PI trong vòng 15 phút Tỷ lệ giảm từ 60 đến 88% Như vậy thuốc mỡ PI sẽ giúp ngăn cản quá trình phân huỷ protein, giúp vết thương không bị ăn sâu, hạn chế tổn thưcmg của quá trình nhiễm độc [34]

Kết hçfp thuốc chống viêm với PI cho tác dụng tốt với vùng da bị tổn thương do nhiễm độc lưu huỳnh Kết quả thực nghiệm cho thấỵ sau khi sử dụng chế phẩm có chứa PI 10%, piroxicam, clobetasol vào vùng da bị tổn thương, làm giảm tình trạng loét biểu bì, giảm tỷ lệ hoại tử và có tác dụng làm liền sẹo, đồng thời nó cũng làm giảm vùng da kế cận bị tổn thương do tiến hành thí nghiệm [35]

Povidon iod dạng gel còn được dùng rộng rãi để điều trị nhiễm khuẩn trong các trường hợp bỏng Gel PI 10%, hoà tan trong nước cho pH từ 1,5 đến3,5 với khoảng 1% iod tự do Povidon iod giải phóng từ từ iod tự do gây ra tác dụng kháng khuẩn và nấm, đặc biệt trong những ca bỏng kéo dài Steen đã chỉ

ra rằng PI có hiệu quả hơn bạc nitrat trong điều trị nhiễm trùng ở bệnh nhân bỏng Tuy nhiên ở một số rất ít trường hợp đối với vết bỏng rộng, lod có thể bị hấp thu qua da gây tác dụng phụ nên việc điều trị cũng phải xem xét và theo dõi [21]

> Rani A Sunder [27] và các đồng nghiệp đã tiến hành nghiên cứu về việc đặt ống thông ở trẻ em bị tắc tuyến mũi lệ Trong nghiên cứu này có sử dụng PI 0,01% vừa để sát khuẩn vừa làm chất nhận biết dấu hiệu tuyến mũi lệ

đã được luu thông

> Một nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng trong trường hợp thụ tinh trong ống nghiệm, khi cấy trứng đã thụ tinh vào cơ thể người mẹ vi khuẩn rất dễ xâm nhập gâv ra các ổ áp xe tại khung xương chậu Vì vậy, trước khi tiến hành cấy ghép nếu rửa bằng dung dịch nước muối rồi thụt rửa lại bằng dung dịch PI sẽ rất hiệu quả để ngăn ngừa các bệnh nhiễm trùng khung xương chậu [39]

PHẦN IITHỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM

2.1.1 Nguyên liệu

Bảng 1: Nguyên liệu sử dụng

Lọ thủy tinh màu và không

màu lOOml, lọ nhựa 5ml

2.1.2 Thiết bị

- Máy đo pH Mettler Toledo

- Máy đo độ nhớt Brookfield

- Thiết bị lọc Satorius với màng lọc cellulose

0,2|am

acetat, kích^thi^c lỗ lọc

\

- Cân phân tích Satorius-BP 12IS

- Máy hút nén chân không và các dụng cụ thuỷ tinh thông thường

2.1.3 Phương pháp thực nghiệm

2.1.3.1 Bào chế thuốc nhỏ mắt povidon-iod 2,5%

Sau khi nghiên cứu sơ bộ và tham khảo tài liệu, chúng tôi chọn công thức khởi điểm như sau; (một số tá dược có thể được thay đổi trong quá trình nghiên cứu)

Điều chỉnh pH bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1M nếu cần và pha chế theo

Lọc qua màng 0,2ju,m Kiểm nghiệm bán thành phẩm rồi đóng lọ Theo dõi và đánh giá độ ổn định.

2.1.3.2 Phương pháp nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố đến độ ổn định của thuốc nhỏ mắt

- Ảnh hưcmg của pH đến độ ổn định của povidon iod

Pha các dung dịch thuốc nhỏ mắt PI 2,5% có các thành phần như CTq Lấy giá trị pH thay đổi từ 4 đến 6 để xét sự ảnh hưởng của pH đến độ ổn định hoạt chất

- Ảnh hưcmg của chất tăng độ nhớt

Sử dụng PVP để làm tăng độ nhớt của dung dịch Các giá trị độ nhớt tăng dần từ 3 (cps) đến 8 (cps)

- Ảnh hưởng của hệ đệm và nồng độ đệm: Sau khi đã lựa chọn được giá trị pH và độ nhớt của dung dịch PI thích hợp, tiến hành nghiên cứu ảnh hưỏĩig của một số hệ đệm với những nồng độ khác nhau tới độ ổn định của hoạt chất

- Ảnh hưởng của chất diện hoạt: So sánh độ ổn định của một số dung dịch PI 2,5% có thêm chất diện hoạt ion hóa (benzalkonium clorid) và không ion hoá (Tween 80)

- Ảnh hưcttig của bao bì: Lựa chọn 3 loại bao bì: lọ thuỷ tinh màu và không màu, lọ PE 5 ml

> Điều kiện bảo quản: Các mẫu dung dịch thuốc nhỏ mắt sau khi pha chế, được để trong 3 điều kiện sau:

+ Lão hoá cấp tốc (trong tủ vi khí hậu): nhiệt độ 40°c ± 2 , đ ộ ẩ m 7 5 % ± 5 + Điều kiện cưỡng bức: nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng thay đổi theo điều kiện ngoài trời, bằng cách treo các mẫu ngoài cửa sổ

+ Điều kiện thực: mẫu thử để trong phòng, tránh ánh sáng t°: 20°- 35°c, RH: 45 - 90%

> Các mẫu thuốc được đánh giá độ ổn định dựa trên các chỉ tiêu;

+ Màu sắc dung dịch

+ pH: Đo pH của các dung dịch thuốc trước và sau khi bảo quản

+ Hàm lượng dược chất; Định lượng povidon iod trong dung dịch thuốc nhỏ mắt trước và sau khi bảo quản [14]

Tiến hành: Lấy chính xác 10 ml dung dịch PVP-I, cho vào bình nón

dung tích lOOml Thêm 10 ml dung dịch HCl 0,1M Chuẩn độ bằng dung dịch natri thiosulíat 0,02M, xác định điểm tương đương bằng hồ tinh bột

Một ml dung dịch natri thiosulíat 0,02M ứng với 2,538 mg iod tự do

Tính kết quả: lĩiiod tựdo thực tế = X 2,538

10 ml dung dịch PI (0,25 g PI) ứng với x% iod tự do

V : thể tích dung dịch natri thiosulfat 0,02M dùng hết

Với mỗi mẫu tiến hành định lượng 3 lần và lấy kết quả trung bình

2.1.3.3 Đánh giá tác dụng in vitro của chế phẩm nghiên cứu trên một số

chủng vi sinh vật

- Giống vi sinh vật kiểm định: do bộ môn Vi sinh - Sinh học trường Đại học Dược cung cấp:

+ Vi khuẩn Gram (-):

+ Vi khuẩn Gram (+)

Staphylococus aureus ATCC 1128 (Sta)

+ Vi nấm: Candida albicans

- Môi trường thử nghiệm:

+ Môi trưòỉng canh thang nuôi cấy vi khuẩn kiểm định gồm:

Natri dorid 0,5%; pepton 0,5%; cao thịt 0,3%; nước cất vđ 100 ml

+ Môi trường thạch thường:

Natri clorid 0,5%; pepton 0,5%; cao thịt 0,3%; thạch 1,6%; nước cất

vđ lOOml

+ Môi trường Sabouraud lỏng:

Pepton 1%; glucose 2%; nước cất vừa đủ lOOml

+ Môi trường Sabouraud đặc:

Pepton 1%; glucose 2%; thạch 1,6%; nước cất vừa đủ lOOml

+ Qiuẩn bị môi trường và cấy vsv kiểm định; Vi khuẩn đã được nuôi

cấy được cho vào môi trường thạch thường, rồi đổ vào đĩa petri vô trùng với

thể tích 20ml/đĩa và để cho thạch đông lại

+ Đục lỗ thạch tạo thành các giếng thạch, nhỏ vào mỗi giếng thạch

0,05ml dung dịch mẫu thử

+ ủ các đĩa petri có mẫu thử được đặt như trên trong tủ ấm ở t°c = 37°c

trong 18-24h rồi sau đó lấy ra đọc kết quả, đo đưcmg kính vòng vô khuẩn nếu

có (thước kẹp Panmer độ chính xác 0,02 mm)

+ Đánh giá kết quả; Dựa trên đường kính vòng vô khuẩn và được đánh giá theo công thức:

D : Đường kính trung bình vòng vô khuẩn

Dị: Đường kính vòng vô khuẩn

s: Độ lệch thực nghiệm chuẩn có hiệu chỉnh

n: Số thí nghiệm làm song song ( n=3)

Các dung dịch thuốc nhỏ mắt được pha chế theo trình tự ở mục 2.1.3.1 Bảo quản và đánh giá lại các mẫu thuốc như đã nêu ở mục 2.1.3.2 Kết quả thu được trình bày ở bảng 2 và hình 2

Kết quả ở bảng 2 cho thấy:

- Về cảm quan; Sự thay đổi màu sắc so với dung dịch ban đầu là không nhiều Không có hiện tượng kết tủa

- Về pH: ở cả 3 điều kiện bảo quản, pH các mẫu dung dịch thuốc nhỏmắt PI 2,5% đều thay đổi không nhiều Dung dịch thuốc nhỏ mắt pha theoCT5 có thay đổi pH nhiều hơn so với các công thức còn lại Dung dịch thuốcnhỏ mắt pha theo CT3 có giá trị pH thay đổi ít nhất ở cả 3 điều kiện bảo quản,

ở khoảng pH từ 4 đến 5 mẫu thuốc tương đối ổn định hơn các giá trị pH còn lai

pH (t = 1 tháng) % hàm lượng PI còn lại so với

ban đầu (t = 1 tháng)LH

cấp tốc

Phơi ngoài as

ĐKthực

LHcấp tốc

Phơi ngoài as

ĐKthực

Hình 2: Biểu đồ so sánh ảnh hưởng của pH đến độ ổn định hàm lượng của

dung dịch thuốc nhỏ mắt povidon iod 2,5%

- Về sự thay đổi hàm lượng dược chất:

Nhiệt độ làm tăng quá trình phân huỷ dược chất thể hiện: các mẫu để trong tủ vi khí hậu, nhiệt độ 40°c ± 2, hàm lượng iod giảm nhanh hơn mẫu để

ở điều kiện phơi ngoài ánh sáng và điều kiện thực (nhiệt độ cao nhất chỉ lên

tới 35°C)

Với các mẫu bảo quản trong tủ vi khí hậu: hàm lượng dược chất trong dung dịch pha theo CTl, CT2, CT3 chênh lệch so với ban đầu không nhiều chứng tỏ trong khoảng pH từ 4 đến 5 dược chất tương đối ổn định Hàm lượng iod còn lại của mẫu thuốc pha theo CT2 (pH 4,5) và CT3 (pH 5) cao hofn so với các công thức khác và chênh lệch nhau không đáng kể Hàm lượng iod trong dung dịch pha theo CT5 (pH 6) giảm nhiều hơn các công thức khác trong cả 3 điều kiện bảo quản, giảm nhiều nhất ở điều kiện lão hoá cấp tốc: hàm lượng iod so với ban đầu chỉ còn 65%

Qua các kết quả nghiên cứu trên thấy rằng, dung dịch thuốc nhỏ mắt PI 2,5% ổn định trong khoảng pH từ 4 đến 5,5 ở khoảng pH này, không có sự chênh lệch nhiều về pH và hàm lượng Tuy nhiên dung dịch thuốc nhỏ mắt pha theo CT3 ổn định hơn về pH và hàm lượng Để có giá trị pH phù hợp hơn với mắt, chúng tôi chọn CT3 với pH 5 để tiếp tục tiến hành nghiên cứu Điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của Rahim và cộng sự [21]

2.2.12 Ảnh hưởng của chất làm tăng độ nhớt

Theo lý thuyết, khi cho thêm tá dược keo thân nước vào dung dịch thuốc nhỏ mắt sẽ làm tăng thời gian lưu, do đó làm tăng hiệu quả điều trị Vì thời gian thực hiện đề tài hạn hẹp, chúng tôi chỉ sử dụng PVP - một polyme thường dùng để làm tăng độ nhớt trong dung dịch thuốc nhỏ mắt

Khi tiến hành đo độ nhớt của dung dịch pha theo CT3, giá trị thu được khoảng 3 (cps) Sử dụng PVP với tỷ lệ khác nhau để làm tăng độ nhớt của dung dịch; CT3 (không cho thêm PVP), CT6 (1,5%), CT7 (3%), CT8 (4,5%), CT9 (6%), CTIO (7,5%) Mẫu sau khi pha được bảo quản và đánh giá như đã nêu ở mục 2.1.3.2

Kết quả thu được trình bày ở bảng 3, hình 3 và hình 4