Nghiên cứu điều chế thuốc nhỏ mắt nước mắt nhân tạo

Đôi mắt là tài sản quí giá nhất của con người, đôi mắt khỏe đẹp là yêu cầu cần thiết của mọi người. Thế nhưng, trong cuộc sống công nghiệp phát triển hiện đại ngày nay, chúng ta phải đối mặt với nhiều nguy cơ dẫn đến các bệnh về mắt. Trong đó, bệnh khô mắt là một bệnh lý xuất hiện ngày càng nhiều. Các triệu chứng của bệnh này thường nặng hơn về cuối ngày và xuất hiện do tuổi càng cao lượng nước mắt tiết ra càng giảm; tiếp xúc nhiều với máy vi tính, ti vi, kính hiển vi hay làm việc nhiều bằng mắt; hoặc do môi trường sống bị ô nhiễm bởi khói xe, bụi bặm hay làm việc trong phòng máy lạnh, hoặc làm việc ngoài trời tiếp xúc thường xuyên với nắng và các nguồn sáng nhân tạo. Từ đó mắt sẽ bị thiếu dinh dưỡng, khô, gây ảnh hưởng đến thị lực. Do những lý do trên và nhu cầu phát triển các sản phẩm thuốc nhỏ mắt của Công ty cổ phần Dược Hậu giang, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu điều chế thuốc nhỏ mắt Nước mắt nhân tạo ” Với các mục tiêu như sau: 1. Nghiên cứu xây dựng công thức và phương pháp sản xuất thuốc nhỏ mắt Nước mắt nhân tạo. 2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho chế phẩm. 3. Theo dõi độ ổn định ( 6 tháng ) của chế phẩm ở điều kiện thật.

Chương 1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Đôi mắt là tài sản quí giá nhất của con người, đôi mắt khỏe đẹp là yêu cầu cần thiếtcủa mọi người Thế nhưng, trong cuộc sống công nghiệp phát triển hiện đại ngàynay, chúng ta phải đối mặt với nhiều nguy cơ dẫn đến các bệnh về mắt Trong đó,bệnh khô mắt là một bệnh lý xuất hiện ngày càng nhiều Các triệu chứng của bệnhnày thường nặng hơn về cuối ngày và xuất hiện do tuổi càng cao lượng nước mắt tiết

ra càng giảm; tiếp xúc nhiều với máy vi tính, ti vi, kính hiển vi hay làm việc nhiềubằng mắt; hoặc do môi trường sống bị ô nhiễm bởi khói xe, bụi bặm hay làm việctrong phòng máy lạnh, hoặc làm việc ngoài trời tiếp xúc thường xuyên với nắng vàcác nguồn sáng nhân tạo Từ đó mắt sẽ bị thiếu dinh dưỡng, khô, gây ảnh hưởng đếnthị lực

Do những lý do trên và nhu cầu phát triển các sản phẩm thuốc nhỏ mắt của Công ty

cổ phần Dược Hậu giang, chúng tôi thực hiện đề tài

“Nghiên cứu điều chế thuốc nhỏ mắt Nước mắt nhân tạo ”

Với các mục tiêu như sau:

1 Nghiên cứu xây dựng công thức và phương pháp sản xuất thuốc nhỏ mắt Nước mắt nhân tạo

2 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho chế phẩm

3 Theo dõi độ ổn định ( 6 tháng ) của chế phẩm ở điều kiện thật

Chương 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Giác mạc gồm 3 lớp: lớp biểu mô, nhu mô và nội mô.

Sự nhiểm khuẩn giác mạc gây ra viêm giác mạc (kératite)

Kết mạc:[2] = màng tiếp hợp, là niêm mạc nối liền mí mắt và giác mạc.

Kết mạc có 2 lớp: một lớp lót mặt trong của mí mắt, và một lớp khác tương ứng vớimặt ngoài của tròng trắng mắt Vùng nối của 2 lớp tạo nên những túi cùng kết mạc.Thuốc nhỏ mắt được sử dụng ở túi cùng kết mạc này

Nhờ kết mạc có nhiều mạch máu nên giúp phần lớn các hoạt chất thâm nhập đượcvào mắt

Hình 1 Cấu tạo tổng quát của mắt

2.1.2 Thành phần nước mắt [1]

Thành phần của nước mắt gần giống với huyết tương, chỉ có ion K+ gấp 4-6 lần, hơilỏng hơn, có tới 98,2% là nước; tương đối ít đạm chỉ có 0,9% (albumin và globulin chỉbằng 1 phần 10 trong huyết tương) nhưng đủ làm giảm sức căng bề mặt dẫn đến sự làmướt dễ dàng biểu mô bề mặt; có pH gần giống pH của máu; áp suất thẩm thấu gần bằng0,9% muối Nhờ có chất tan trong nước mắt (lysozym, lactoferin, globulin miễn dịchIgA, IgG, IgM ) và bạch cầu nên màng phim nước mắt có tác dụng diệt khuẩn

Bảng 1 Thành phần của nước mắt sinh lý

-Tốc độ bay hơi 10,1 x 10-7 mg/ cm2/ giaây 2,2-3,7 μL/ cm2/ h

-Chỉ số khúc xạ 1,336 1,336-1,337

Sức căng bề mặt 40,1 ± 1,5 mN/ m 41,5 - 46,2 mN/ m

-Đặc điểm sinh lý của hệ thống nước mắt:

Mắt của người bình thường, nước mắt được tiết ra liên tục từ tuyến nước mắt vớitốc độ khoảng 1µl trong 1 phút, tạo ra một màng bao phủ toàn bộ bề mặt giác mạc

và kết mạc Màng nước mắt này có tác dụng bảo vệ mắt chống nhiểm khuẩn, giữcho mắt không bị khô và được chứa ở túi cùng kết mạc khoảng 20µl -30 µl Dịchnước mắt thừa mà túi cùng kết mạc không chứa hết được rút vào túi nước mắt quacác ống tiểu quản nhờ áp suất âm của túi nước mắt Khi chớp mắt, túi nước mắt bị

ép và nước mắt được bơm vào ống mũi - lệ đổ vào khoang miệng khoảng 2µl mỗilần chớp mắt Nước mắt là một dịch nước trong suốt có pH khoảng 7,4, có chứa cácchất điện giải như Na+, K+, Ca++, Cl- , HCO3-, nên nước mắt có khả năng đệm nhấtđịnh

2.1.3 Bệnh khô mắt

Bề mặt nhãn cầu luôn giữ được độ trơn bóng và giác mạc luôn được trong suốt là do

có sự tồn tại của màng phim nước mắt Màng phim nước mắt gồm 3 lớp: lớp nhầy,lớp nước và lớp dầu (Hình 2)

Mỗi lớp của màng nước mắt có thể bị những trạng thái bệnh lý khác nhau dẫn đếnkhô mắt hoặc viêm kết mạc khô (keratoconjuctivitis sicca) Triệu chứng chung củanhững bệnh nhân khô mắt: chảy nước mắt, có cảm giác dị vật, khô rát và giảm thị

Màng phim nước mắt

Tuyến lệLớp

dầu Lớp nước

Lớp nhầy

Tuyến Meibomius

Hình 2 Minh họa màng phim nước mắt

lực Nguyên nhân khô mắt do thiếu 1 trong 3 thành phần (nước, nhầy, hoặc lipid)của màng phim nước mắt; trong đó, thiếu nước là nguyên nhân thường gặp nhất củabệnh khô mắt (Hình 3).

Khô mắt do thiếu nước: bẩm sinh hay mắc phải.

- Bẩm sinh: hội chứng Riley-Day không có tuyến lệ, loạn sản ngoại bì giảm tiết

mồ hôi; hội chứng Shy-Drager

- Mắc phải: hội chứng Sjogren; do tuyến lệ (viêm, chấn thương); do một số thuốc(kháng histamin, kháng -adrenergic, thuoc ngủ…) làm giảm tiết nước mắt

Khô mắt do thiếu nhầy: thiếu vitamin A; những bệnh làm tổn thương kết mạc ảnh

hưởng đến chức năng của tế bào tiết chất nhầy (bỏng mắt, bệnh dạng pemphigut, hộichứng Stevens-Johnson, bệnh mắt hột…)

Khô mắt do thiếu lipid: tổn thương tuyến Meibomius (bệnh trứng cá đỏ), tăng tiết

bã nhờn kèm viêm mi mãn tính Khi lớp lipid ở người thiếu hoặc không có, có thểlàm cho màng phim nước mắt không ổn định và dẫn đến sự bay hơi nước mắt tănggấp 4 lần

Hình 3 Mắt thiếu hụt màng phim nước mắt

Polymer liên kết với MucinPolymer bị hút dính vào giác mạc

Lớp Lipid nguyên vẹn

Hình 4 Lớp màng phim nước mắt được phục hồi

sự bốc hơi của nước mắt phụ thuộc vào độ ẩm Nếu độ ẩm xung quanh bằng 0% thì

sự bốc hơi sẽ ở mức độ cao nhất và bằng 0 nếu độ ẩm là 100%

2.1.4.2 Sử dụng nước mắt nhân tạo

Sử dụng nước mắt nhân tạo để làm giảm các triệu chứng khô mắt bằng cách kéo dàithời gian vỡ của màng phim nước mắt và đồng thời làm tăng tính ổn định của màngphim nước mắt trên bề mặt nhãn cầu Những nghiên cứu gần đây cho thấy rằng lớpnhầy có vai trò rất quan trọng trong việc gìn giữ sự toàn vẹn của nước mắt Màngphim nước mắt được phục hồi sau khi sử dụng nước mắt nhân tạo (Hình 4)

2.1.4.3 Sử dụng chất EGF, ARI và Vitamin A

Sự tiết nước mắt ít ở bệnh nhân khô mắt có thể dẫn đến các thay đổi về bệnh lýtrong biểu mô giác mạc và giảm độ nhạy cảm của giác mạc Cần thiết phải nhanhchóng chữa trị bệnh khô mắt để duy trì cơ chế bình thường bảo vệ màng giác mạc.EGF là yếu tố phát triển biểu mô và ARI là chất ức chế aldose reductase Nhữngchất này không trực tiếp điều trị khô mắt, nhưng nó giúp bảo vệ biểu mô giác mạc.Khi biểu mô giác mạc bị tổn thương thì sẽ xuất hiện các triệu chứng rát cộm, vàchảy nước mắt Sự vận động của mắt khô rất khó nên cần phải điều trị cả biểu môgiác mạc Ở những bệnh nhân khô mắt thường có sự thiếu hụt vitamin A, đặc biệttrong hội chứng Sjogren Vì vậy, việc sử dụng nước mắt nhân tạo có retinol (500UI/ ml) đem lại kết quả trị liệu tốt

2.1.4.4 Liệu pháp miễn dịch

Mặc dù cơ chế chủ yếu của khô mắt là do sự thay đổi về số lượng cũng như chấtlượng của màng phim nước mắt Song trong một số trường hợp lại do cơ chế miễndịch như sự thâm nhiễm của lympho bào vào tuyến lệ và kết mạc (hội chứngSjogren) Trong những trường hợp này việc sử dụng những thuốc điều chỉnh miễndịch (Cyclosporin A, Interferon ) lai cho kết quả tốt hơn nước mắt nhân tạo

2.2 THUỐC NHỎ MẮT

2.2.1.Các dạng bào chế dùng tại chổ trong điều trị bệnh ở mắt:

2.2.1.1 Phân loại theo dạng thuốc: [1]

Thuốc nhỏ mắt là những chế phẩm lỏng, có thể là dung dịch hay hỗn dịch vô khuẩn,

có chứa một hay nhiều dược chất, được nhỏ vào túi kết mạc với mục đích chuẩnđoán hay điều trị bệnh ở mắt Thuốc nhỏ mắt cũng có thể bào chế dưới dạng bột vôkhuẩn và được pha với một chất lỏng vô khuẩn thích hợp ngay trước khi dùng.Thuốc mỡ tra mắt

Dung dịch rửa mắt

Kính áp tròng

Hệ điều trị đặc biệt ở mắt

Hệ điều trị có cấu tạo vi tiểu phân

Trong số các dạng điều trị tại chỗ các bệnh về mắt đã nêu trên thì dạng thuốc nhỏmắt là dạng dùng phổ biến nhất, chiếm trên 70% các chế phẩm thuốc dùng cho mắt

2.2.1.2 Phân loại theo hoạt chất: [1]

Dược chất dùng để pha chế các thuốc nhỏ mắt có thể chia thành các nhóm dượcchất dựa trên tác dụng dược lý như sau:

Các thuốc dùng để điều trị nhiểm khuẩn: tùy theo tác nhân gây bệnh mà lựa chọncác thuốc kháng khuẩn cho thích hợp, cũng có thể dùng một hoặc kết hợp hai haynhiều thuốc kháng khuẩn trong một công thức thuốc nhỏ mắt …

Các thuốc chống viêm tại chổ: thường dùng các corticoid, tùy theo vị trí viêm màdùng các corticoid có hoạt lực khác nhau Khi dùng corticoid cần chú ý đến tác

dụng không mong muốn do thuốc gây ra như: tăng nhãn áp, giãn đồng tử, viêmmàng mạch, sa mi mắt, chậm liền vết thương giác mạc, nhiểm khuẩn thứ phát.Một số thuốc chống viêm không steroid được pha dưới dạng thuốc nhỏ mắt nhưnatri diclofenac, indomethacin.

Các thuốc gây tê bề mặt: một số thuốc gây tê bề mặt như tetracain hydroclorid,cocain hydroclorid được dùng khá phổ biến trong nhãn khoa khi tiến hành các thủthuật chẩn đoán hoặc là tiến hành các phẫu thuật nhỏ ở mắt

Các thuốc điều trị bệnh glaucom: dùng các thuốc như pilocarpin, carpachol hoặccác thuốc khóa thụ thể ß như betaxolol, timolol và bunolol có tác dụng làm giảm áplực trong mắt

Các thuốc giãn đồng tử: thường dùng Atropin, Homatropin và scopolamin

Các vitamin: Một số vitamin như vitamin A, vitamin B2, VitaminC…cũng được phadưới dạng thuốc nhỏ mắt riêng rẻ hoặc phối hợp với các dược chất khác

Các thuốc dùng chẩn đoán: natri fluorescein được dùng tại chổ giúp cho chẩn đoánxướt hoặc loét giác mạc và các tổn thương ở võng mạc

2.2.2 Sự hấp thu thuốc vào mắt: [1]

Khi nhỏ một giọt thuốc vào mắt, dược chất sẽ được chuyển đến nơi tác dụng dướitác động của hệ thống nước mắt, đặc điểm cấu tạo sinh lý của các hàng rào mô giácmạc và kết mạc

Khi nhỏ một thuốc vào vùng trước giác mạc, phần thừa ngoài sức chứa của mắt sẽtrào ra má, phần còn lại được tháo vào ống mũi lệ và quá trình này tiếp diễn cho đếnkhi thể tích dịch nước mắt trở lại bình thường, làm cho liều thuốc đã nhỏ bị mất điđáng kể Hơn nữa, khi thể tích nước mắt đã trở lại bình thường thì sự tiết nước mắtvẫn tiếp diễn, nước mắt tiết ra tiếp tục pha loãng lượng thuốc còn lại, làm giảmgradient nồng độ dược chất, làm giảm tốc độ và mức độ khuếch tán dược chất quagiác mạc Tác động của hệ thống nước mắt càng bất lợi khi thuốc nhỏ mắt có pHkhác xa 7,4 và được đệm bằng các hệ đệm có dung lượng đệm cao vượt quá khảnăng tự điều chỉnh của nước mắt, thuốc sẽ gây kích ứng mạnh ở mắt, mắt buộc phảiphản xạ lại bằng cách tăng tiết nước mắt Nước mắt tiết ra càng nhiều nồng độ dược

chất càng bị pha loãng, quá trình kuhếch tán dược chất qua giác mạc càng giảm dogradient nồng độ giảm Nước mắt tiết ra càng nhiều, liều thuốc đã nhỏ càng bị rửatrôi nhanh chóng, thời gian tiếp xúc của niêm mạc mắt càng ngắn, dược chất càng ítđược hấp thu.

Dịch nước mắt chứa xấp xỉ 0,7% protein như albumin, globulin và lysozym nên rất

có thể xảy ra liên kết tạo phức giữa dược chất – protein, làm giảm sự hấp thu dượcchất vào trong các niêm mạc mắt vì chỉ có dược chất ở dạng tự do mới đượchấp thu

2.2.3.Yêu cầu của dung dịch nhỏ mắt:

2.2.3.1 Yêu cầu về độ vô khuẩn: [1,2]

Đối với thuốc nhỏ mắt dùng nhiều lần cần đảm bảo vô khuẩn trong suốt thời gian sửdụng

Mắt có khả năng tự bảo vệ nhờ trong nước mắt có lysozym là một enzym Khi mắt

bị thương tổn, hoạt tính của lysozym giảm nhiều, đồng thời một số ion kim loại như

Ag+, Zn++…có trong thuốc nhỏ mắt sẽ khử hoạt tính của lysozym

Trong thuốc nhỏ mắt mặc dầu đã có chứa chất kháng khuẩn, kháng sinh, khángnấm, nhưng để bảo đảm nồng độ trị liệu, và giúp tiêu diệt các vi khuẩn, nấm mốc

có thể xâm nhập trong thuốc nhỏ mắt, việc dùng thêm chất bảo quản là cần thiết.Đặc biệt lưu ý tiêu diệt trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa vì dễ gây loétgiác mạc, mù mắt

Đối với thuốc nhỏ mắt dùng một lần, phải thực hiện qui trình pha chế vô khuẩn,không cần dùng chất bảo quản

Các chế phẩm dùng trong nhãn khoa phải đạt yêu cầu vô khuẩn giống như thuốctiêm Do đó thuốc phải được pha chế trong môi trường vô khuẩn sau khi pha xong,thuốc phải được tiệt trùng bằng phương pháp thích hợp Các phương pháp tiệt trùngthường dùng là tiệt trùng bằng nồi hấp ở 115ºC/ 30 phút hoặc 121ºC/ 15 phút haylọc tiệt trùng với màng lọc có kích thước ≤ 0,22 μm

2.2.3.2 Độ trong: [2]

Đa số thuốc nhỏ mắt ở dạng dung dịch Thường sau khi pha chế thuốc nhỏ mắt phải được lọc qua màng lọc thích hợp Các vật liệu lọc ( phải không hấp phụ hoạt chất ) thường dùng: giấy lọc dầy, phễu thủy tinh xốp G3, màng lọc millipore,…trong qui

mô pha chế nhỏ, có thể lọc vô khuẩn với một bơm tiêm có gắn màng lọc vô khuẩn ởđuôi kim tiêm

2.2.3.3 pH: [1]

Độ pH của thuốc nhỏ mắt là một trong những yếu tố quyết định tính sinh khả dụngcủa thuốc nhỏ mắt

Một thuốc có pH thích hợp sẽ đáp ứng 3 yêu cầu sau:

- Giảm tối đa sự kích ứng mắt: khi nhỏ một dung dịch có pH khác xa với pH nướcmắt, làm nước mắt không thể trung hòa một cách nhanh chóng pH của thuốc Vìvậy, mắt sẽ bị kích ứng rất mạnh, buộc mắt phải tăng tiết nước mắt để thiết lập trạngthái sinh lý bình thường Tuy nhiên điều này dẫn đến giảm tính sinh khả dụng củathuốc Bởi vậy, tốt nhất thuốc nhỏ mắt nên có pH trung tính hoặc gần trung tính và

lý tưởng nhất là có pH gần với pH nước mắt

-Tăng độ ổn định của hoạt chất Khi điều chỉnh pH thuốc nhỏ mắt còn phải xem xétđến khía cạnh ổn định của hoạt chất sao cho tại giá trị pH đó thuốc có độ ổn địnhcao nhất

-Tăng độ hấp thu của hoạt chất Trong dung dịch hoạt chất luôn tồn tại ở 2 dạng ionhóa/ không ion hóa và ở một trạng thái cân bằng nào đó Trạng thái cân bằng nàyphụ thuộc vào pH dung dịch Vì vậy, chỉ cần điều chỉnh pH của dung dịch sao chohoạt chất ở dạng ion hóa càng thấp có thể dễ dàng thấm qua hàng rào biểu mô giácmạc

2.2.3.4 Độ nhớt :[1]

Tăng độ nhớt của các dung dịch hay hỗn dịch thuốc nhỏ mắt sẽ làm tăng thời giantiếp xúc của thuốc với niêm mạc mắt và làm giảm tốc độ rút thuốc khỏi mắt theođường mũi lệ, do đó làm tăng sinh khả dụng của thuốc

2.2.3.5 Đẳng trương:[2]

Nước mắt đảng trương với dung dịch NaCl nồng độ 0,9%, có độ hạ băng điểm: Δt=-0,52ºC đến 0,56ºC

Mắt bình thường có thể chịu đựng được dung dịch NaCl từ 0,5-1,8%

Nếu thuốc nhỏ mắt không đẳng trương sẽ làm kích ứng mắt, nước mắt tiết nhiều vàđẩy thuốc ra ngoài

Đa số các hoạt chất dùng trong thuốc nhỏ mắt thường ở nồng độ thấp và thườngnhược trương so với nước mắt

Vì vậy, việc đẳng trương hóa thuốc nhỏ mắt là cần thiết

2.2.4 Nước mắt nhân tạo

2.2.4.1 Khái niệm

Nước mắt nhân tạo được bào chế đặc biệt để thay thế nước mắt trong trường hợpmắt bị khô hay thiếu hụt nước mắt Vì vậy, chúng có tác dụng làm ướt mắt và chốnglại hiện tượng khô mắt Các chế phẩm thuốc nhỏ mắt nhân tạo nói chung phải có độnhớt cao hơn nước mắt bình thường Độ nhớt cao giúp bôi trơn mí mắt khô, giảmcảm giác đau rát giác mạc, giảm khô mí mắt và làm chậm quá trình bay hơi nướcmắt, đồng thời làm tăng thời gian lưu giữ của màng phim nước mắt tự nhiên và tạomột lớp bảo vệ mắt Yêu cầu của nước mắt nhân tạo không được chứa các chất pháhủy lớp màng phim nước mắt này Nước mắt nhân tạo cần phải:

- Tái tạo môi trường bảo vệ và cho phép các tế bào giác mạc phục hồi và pháttriển bình thường,

- Bù đắp sự thiếu hụt chất nhầy mucin của màng phim nước mắt,

- GenTeal Mild (Novartis Ophthalmics) – dạng đa liều

- GenTeal (Novartis Ophthalmics) - dạng đa liều

- HypoTears PF (Novartis Ophthalmics) - dạng đơn liều

- Moisture Eyes (Bausch & Lomb) - dạng đơn liều

- Refresh Plus (Allergan) - dạng đơn liều

- Refresh Tears (Allergan) – dạng đa liều

- Tears Naturale II (Alcon) - dạng đơn liều và đa liều

- Tears Naturale Forte (Alcon) - dạng đa liều

- TheraTears (Advanced Vision Research) - dạng đơn liều và đa liều

Nước mắt nhân tạo có độ nhớt trung bình:

- Bion Tears (Alcon)

- OcuCoat PF (Bausch & Lomb Pharmaceuticals)

Nước mắt nhân tạo có độ nhớt cao:

- AquaSite (Novartis Ophthalmics)

- Refresh Celluvisc (Allergan)

- Refresh Liquigel (Allergan)

- Murocel (Bausch & Lomb Pharmaceuticals)

Trên thị trường quốc tế có trên 30 chế phẩm dạng nước mắt nhân tạo được sản xuấtbởi một số hãng:

- Allergan: Liquifilm Tears, Refresh Celluvisc, Refresh Liquigel (Cellufresh),

Refresh Plus, Refresh Tears, Refresh và Tears Plus

- Abbott: Murine

- Advanced Vision Research: Theratears

- Akom: Akwa Tears

- Alcon: Bion Tear, Poly Tears, Tears Naturale, Tears Naturale Forte, Tears

Naturale Free, Tears Naturale II và Tears Naturale PM

- Bausch & Lomb Pharmaceuticals: Computer Eye Drops, Moisture Eye Protect,

Moisture Eyes, Murocel và Ocucoat PF

- Novartis Ophthalmics: Genteal, Aquasite, Genteal Mild, Hypo Tears, Hypo

Tears PF, Oculotect Fluid, Oculotect Fluid Sine, Tear Drops và Viva Drops

- Pfizer: Visine Tears

Trong các chế phẩm trên thì có một số biệt dược được bán nhiều trên thị trườngnước ta như Oculotect Fluid, Oculotect Fluid Sine, Tears Naturale II, Tears NaturaleFree, Refresh, Poly Tears

2.2.5 Thành phần của thuốc nhỏ mắt gồm có:

2.2.5.1 Hoạt chất:[1,2]

Hoạt chất dùng trong thuốc nhỏ mắt, phải có tác dụng mạnh ở nồng độ thấp do yêucầu sử dụng thường dùng từ I đến II giọt mỗi lần trên mỗi mắt, và thuốc chỉ lưu lạitrên mắt tối đa 20 phút Vì vậy, sau 1 đến 2 giờ cần phải dùng lại thuốc nhỏ mắt.Hoạt chất dùng để pha chế thuốc nhỏ mắt phải có độ tinh khiết cao và nếu có thểgiống như dược chất dùng để pha thuốc tiêm, cần căn cứ vào tính chất của dượcchất có trong thành phần thuốc nhỏ mắt, mục đích điều trị mà thêm các chất thíchhợp có tác dụng hỗ trợ để chế phẩm thuốc nhỏ mắt bào chế ra có độ ổn định cao, cósinh khả dụng tốt và an toàn đối với mắt

2.2.5.2 Dung môi:[2]

Dung môi dùng để pha thuốc nhỏ mắt chủ yếu là nước cất Nước cất pha thuốc nhỏmắt phải đạt các yêu cầu kiểm định như được ghi trong chuyên luận nước cất củaDược điển là phải vô khuẩn

Dầu thực vật cũng được dùng làm dung môi để pha thuốc nhỏ mắt Dầu dùng làmdung môi phải có thể chất lỏng ở nhiệt độ phòng và phải không gây kích ứng đốivới mắt Trong số các dầu thực vật, dầu thầu dầu dùng tốt nhất để pha thuốc nhỏmắt do bản thân dầu này có tác dụng làm dịu niêm mạc mắt

-Hệ đệm Gifford: Acid boric – Natricarbonat

-Hệ đệm Palitzsch: Acid boric – borax

-Hệ đệm Acid boric – Natri acetat

-Hệ đệm Sorensen: NaH2PO4 - Na2HPO4

Chất bảo quản: các nhóm chất bảo quản thường gặp [1]

-Hợp chất hữu cơ của thủy ngân:

Ưu điểm:

Ít độc hơn thủy ngân vô cơ

Phạm vi tác dụng rộng, hiệu quả đối với Pseudomonas aeruginosa

Không kích ứng mắt

Nhược điểm:

Dùng lâu có thể gây dị ứng mắt, hoặc cặn thủy ngân kim loại (khi dùng thuốc nhỏmắt vài năm liên tục)

Chỉ bền trong môi trường kiềm

Nitrat phenyl mercuric (Merphenil nitrat, Phemernite)

Borat phenyl mercuric (famosept, mercusept)

Natri merthiolat (Thimerosal, thiomersal)

-Các alcol và dẫn chất của alcol:

Ưu điểm:

Dễ tan trong nước

Hiệu lực với pseudomonas aeruginosa

Không kích ứng dị ứng mắt

Nhược điểm:

Dễ bị thủy phân trong môi trường kiềm và nhiệt độ

Clobutanol = Clobutol, Alcol triclo isobutylic

Alcol phenyl etilic

Alcol benzylic

-Các hợp chất của amoni bậc bốn:

Là chất diện hoạt nên giúp các hoạt chất hấp thu tốt hơn

Không độc, không kích ứng mắt, không bay hơi, bền.

Nhược điểm: ít tan trong nước

Nipagin M – Metyl paraben

Dung dịch PVP 3%

Alcol polyvinylic 1,4%, alcol propylic 1,4%

CMC ( carboxymetilcellulose), PEG ( polyetilenglycol)

Chất chống oxy hóa[2]:

Natrimetabisulfit, Natribisulfit có thể phối hợp với EDTA

Thường dùng Dinatri EDTA để tạo phức với các kim loại có hóa trị 2 hoặc 3

Chất diện hoạt[2]:

Hay dùng như benzalkonium clorid 0,01 – 0,02%

2.3 TỔNG QUAN VỀ HPMC VÀ DEXTRAN 70

2.3.1 Hydroxypropyl methylcellulose [3]

Tên quốc tế:

Dược điển Anh: Hypromellose

Dược điển Châu âu: Methylhydroxypropylcellulosum

Dược điển Mỹ: Hydroxypropyl methylcellulose

Cấu trúc của hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)

Tên hóa học: Cellulose, 2- hydroxypropyl methyl ether

Phân tử lượng: khoảng 10000 – 1500000

Điểm chảy: thành nâu ở 190-200°C, than ở 225-230°C Chuyển sang trong ở 170 - 180°C

Tính tan: tan trong nước lạnh, tạo dung dịch keo nhớt, thực tế không tan

trongCHCl3 , EtOH ( 95%) và ether, nhưng tan trong hỗn hợp EtOH và

dichloromethan, và hỗn hợp methanol và dichloromethan

Mô tả: Hydroxypropyl methylcellulose không mùi, không vị, sợi trắng hoặc trắng kem hoặc bột hạt

Một số tính chất đặc trưng:

Độ acid – kiềm: pH = 5.5 – 8,0 ( dd 1% ( kl/tt ) trong nước )

Độ tro: 1.5 – 3.0%, tùy loại

Nhiệt độ tự bốc cháy: 360°C

Trọng lượng riêng: 1.26

Độ nhớt: những dung dịch pha chế bằng dung môi hữu cơ có khuynh hướng nhớt

hơn; nồng độ tăng dung dịch tạo thành cũng có độ nhớt hơn

Dung môi

Độ nhớt ( mPas ) ở 20°C Nồng độ ( % kl/kl )

Hydroxypropyl methylcellulose được sử dụng làm: chất keo dính trong băng dán plastis và chất làm ướt trong kính tiếp xúc rắn ( kính áp tròng )

Tương kỵ: Hydroxypropyl methylcellulose tương kỵ với một vài tác nhân oxi hóa

Do không ion hóa, Hydroxypropyl methylcellulose sẽ không tạo phức với muối kimloại và những ion hữu cơ để tạo tủa không tan

Mức đô an toàn: Hydroxypropyl methylcellulose thường được xem là nguyên liệu không độc, không kích ứng, mặc dù uống với mức bình thường có tác dụng nhuận trường

2.3.2 Dextran 70 [5]

CẤU TRÚC CỦA DEXTRAN

Tên chung quốc tế: Dextran 70

và tốc độ thận đào thải dextran 70 Thoạt đầu, lưu lượng tim, cung lượng tâm thu,

áp lực nhĩ phải và áp lực tĩnh mạch tăng lên nhưng có thể trở về bình thường sau vàigiờ

Dextran có trọng lượng phân tử nhỏ hơn 50000 được thải qua thận Ở người bệnh

có chức năng thận bình thường 50% lượng truyền vào được thải theo nước tiểutrong vòng 24 giờ Các phân tử có trọng lượng 50000 hoặc lớn hơn bị giáng hóa

chậm thành glucose rồi được chuyển hóa thành carbon dioxyd và nước Một lượngnhỏ được thải vào ống tiêu hóa rồi ra ngoài theo phân.

Dextran 70 được dùng để bồi phụ dịch ban đầu và làm tăng thể tích huyết tươngtrong khi điều trị hỗ trợ một số loại sốc hoặc đe dọa bị sốc khi chưa có máu toànphần hoặc chế phẩm của máu hay khi tình trạng quá nguy cấp, không thể làm đượcphản ứng chéo cần thiết Dextran 70 khác dextran 40 về trọng lượng phân tử, tácdụng lên vi tuần hoàn và cả tác dụng phụ Dextran 70 có thể ức chế chức năng tiểucầu

Nhiều người mẫn cảm với dextran do đã từng ăn các loại đường gây mẫn cảm Bởivậy có nguy cơ bị các phản ứng kiểu bệnh huyết thanh thường dẫn đến choáng phản

vệ (1 - 2%) Có thể tránh được bằng cách dùng dextran phân tử nhỏ (dextran 1) trướckhi truyền dextran 70 Dextran phân tử nhỏ (monome) gắn vào Fab của IgG và do đóngăn nguy cơ xảy ra phản ứng kiểu bệnh huyết thanh Vì vậy, dùng dextran 1 trướckhi truyền là tuyệt đối cần thiết

Tính chất:

Hydroxypropyl methylcellulose và dextran 70 là những hydrogel có tính chất làm căng nước và giữ ẩm Tính chất bám dính của những chất này cũng kéo dài thời gian lưu nước mắt nhân tạo lại trong mắt lâu hơn

Chỉ định:

Điều trị các triệu chứng đỏ, đau, xốn mắt do khô mắt và các triệu chứng khó chịu củamắt khi đi đường, do bơi lội dùng máy vi tính hoặc do đọc sách nhiều

Chống chỉ định: Người bệnh có tiền sử mẫn cảm với dextran.

Tác dụng không mong muốn(ADR)

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Chương 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Thuốc nhỏ mắt Nước mắt nhân tạo ( chứa Hydroxypropyl methylcellulose và

Dextran 70 )

3.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.2.1 Khảo sát sản phẩm tương tự

3.2.1.1 Chọn mẫu đối chiếu

Tên sản phẩm: Tears Naturale®II

Nhà sản xuất: Alcon ®

Nhà cung cấp: Công ty Cp Dược Liệu TW2 TP HCM

Thành phần chính: Hydroxypropyl methylcellulose 2910 0.3% và Dextran 0.1%

Tá dược: Sodium Borate, Potassium Chloride, Sodium Chloride, nước tinh khiết cóthể có Hydrochloric Acid và/hoặc Sodium Hydroxyde để điều chỉnh pH

Chất bảo quản: Polyquad ( polyquaternium-1 ) 0.001%

Trình bày: dung dịch chứa trong lọ đếm giọt Drop-Tainer® 15 ml

Đo bằng máy đo độ nhớt

Rót chất lỏng cần đo vào tube đựng mẫu khoảng 20 ml, sao cho khi lắp vào vị trí,chất lỏng ngập hết spindle Lắp tube vào máy

Ghi nhận kết quả, số vòng quay và % ngẫu lực

Độ nhớt tối ưu của thuốc nhỏ mắt khoảng 12 – 15 centipoise ( cps ) Nếu thuốc nhỏmắt có độ nhớt cao quá mắt sẽ phản xạ tăng tiết nước mắt, tăng chớp mắt để thiếtlập lại đô nhớt bình thường của dịch nước mắt

Chỉ số khúc xạ

Đo bằng khúc xạ kế

Cho mẫu đo vào buồng chứa mẫu 1-2 giọt dung dịch chế phẩm

Đọc giá trị kết quả với 2 số lẻ trên thước và số lẻ thứ 3, thứ 4 thì đọc trên vạch củathước

ủ môi trường phát hiện vi khuẩn ở 30°C đến 35°C; ủ môi trường phát hiện nấm mốc

ở 20°C đến 25°C, thời gian ít nhất 14 ngày

3.2.2.1.Thành phần công thức:

Thành phần chính: Hydroxypropyl methylcellulose 2910 0.3% và Dextran 0.1%

Tá dược: Sodium Borate, Potassium Chloride, Sodium Chloride, nước tinh khiết cóthể có Hydrochloric Acid và/hoặc Sodium Hydroxyde để điều chỉnh pH

Chất bảo quản: Benzalkonium Chloride 0.01%

3.2.2.2 Các chỉ tiêu:

Tính chất: dung dịch không màu

Độ trong: trong suốt, không cặn.

Dung dịch thuốc nhỏ mắt phải trong suốt, không có các tiểu phân quan sát đượcbằng mắt thường

Lấy ngẫu nhiên 20 đơn vị, loại bỏ nhãn mác dán vào đồ chứa, rửa sạch và làm khôbên ngoài Lắc nhẹ hay lộn đi , lộn lại chậm từng đơn vị, tránh không tạo thành bọtkhí và quan sát khoàng 5 giây trước bảng màu trắng tiến hành lặp lại trước bảngmàu đen

Độ đồng đều về thể tích: Giới hạn cho phép về thể tích : thuốc nhỏ mắt + 10%

Chỉ số khúc xạ: 1.336-1.337 ( chiết suất nước mắt n = 1.336 )

Chỉ số khúc xạ có giá trị để định tính và đánh giá sơ bộ độ tinh khiết của mẫu đo.Chỉ số khúc xạ được đo ở 20°C ± 0.5°C với tia sáng có bước sóng tương ứng vớivạch D của natri ( 589 3 nm ) ( DĐVN IV, PL- 6.1 )

Áp suất thẩm thấu: 285 - 315

Định tính: có phản ứng của HPMC.

Độ vô khuẩn: (DĐVN IV, PL- 13.7 )

Môi trường thioglycolat có thạch và môi trường soybean – casein

Thử theo phương pháp màng lọc:

Dụng cụ: ống nghiệm hoặc bình đựng môi trường

Bộ lọc gồm có: phễu lọc, giá đỡ màng lọc, bình hứng, và các phụ kiện để ghép nối;

hệ thống hút chân không

Màng lọc: thường dùng loại có đường kính lỗ lọc khoảng 0.2 μm đến 0.5 μm.

Lượng mẫu thử dùng cho 1 lần thử nghiệm: số lượng trong 1 đơn vị đóng gói , đốivới chất lỏng 1-40 ml , số lượng tối thiểu cho vào môi trường là ½ đơn vị đóng góinhưng không dưới 1 ml

Thử theo phương pháp cấy trực tiếp:

Dụng cụ: bơm tiêm , pipet, các ống nghiệm hoặc các bình đựng môi trường

Lượng mẫu thử dùng cho 1 lần thử nghiệm: số lượng trong 1 đơn vị đóng gói , đốivới chất lỏng 1-40 ml , số lượng tối thiểu cho vào môi trường là ½ đơn vị đóng góinhưng không dưới 1 ml

Kỹ thuật thử: lấy mẫu thử cấy vào môi trường, ủ môi trường phát hiện vi khuẩn ở

30°C đến 35°C, thời gian ít nhất 14 ngày; thường xuyên theo dõi các môi trường đãcấy Nếu chế phẩm làm đục môi trường, để có thể dễ dàng quan sát sự phát triển của

vi sinh vật, sau khi ủ môi trường 14 ngày, nên chuyển 1 phần nhỏ môi trường nàysang một loạt môi trường mới cùng loại Tiếp tục ủ các ống đã cấy lại ít nhất 4 ngày

Đánh giá kết quả:

Nếu không thấy có vi khuẩn, nấm mọc trong suốt thời gian qui định, mẫu thử đượccoi là đạt tiêu chuẩn vô khuẩn

Bao bì: chai PET 10 ml

Đồ đựng thuốc nhỏ mắt chứa nhiều liều phải có bộ phận nhỏ giọt thích hợp, thể tíchmỗi đơn vị đóng gói không quá 10 ml ( DĐVN IV, PL 1.14 )

Tính tan: tan trong nước lạnh, tạo dung dịch keo, nhớt

Độ acid – kiềm: pH = 5.0 – 8.0 ( dd 1% ( kl/tt ) trong nước )

Độ tro: không quá 1.5%

Kim loại nặng: không quá 20ppm

Độ nhớt: 3000 – 5600 cP

Nhược điểm : dung dịch khó lọc

Dextran

Mô tả: bột mịn, trắng hoặc gần như trắng

Độ tro: không quá 2%

Độ nhớt: 0.22 – 0.3

Hydroxypropyl methylcellulose và dextran 70 là những hydrogel có tính chất làmcăng nước và giữ ẩm Tính chất bám dính của những chất này cũng kéo dài thời gianlưu nước mắt nhân tạo lại trong mắt lâu hơn

Natri Clorua: là chất đẳng trương thông dụng

Bột kết tinh trắng, hay tinh thể không màu hay hạt trắng

Rất dễ tan trong nước, dễ kiếm, rẻ tiền, là thành phần của nước mắt

Nếu thuốc nhỏ mắt không đẳng trương sẽ làm kích ứng mắt, nước mắt tiết nhiều và đẩy thuốc ra ngoài

(Bào chế TP HCM, P.202 )

Acid Boric P: bột kết tinh trắng, mảnh, không màu, sờ nhờn tay hoặc tinh thể trắng.

Natri Borat: tinh thể hoặc khối kết tinh không màu, hoặc bột kết tinh trắng, lên