KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (CND và BC) nghiên cứu bào chế thuốc đạn promethazin hydroclorid

LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới: TS Vũ Thị Thu Giang DS Vũ Ngọc Mai người dìu dắt tơi từ ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, người trực tiếp hướng dẫn tận tình bảo, giúp đỡ tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp Nhân đây, tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô, anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế nhiệt tình giúp đỡ, hỗ trợ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình làm thực nghiệm môn Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu, phịng ban, thầy giáo cán nhân viên trường đại học Dược Hà Nội – người dạy bảo giúp đỡ suốt năm học tập Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, anh chị em dành cho tơi giúp đỡ động viên q báu suốt thời gian qua Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm Sinh viên MỤC LỤC Danh mục kí hiệu, chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ PHẦN I TỔNG QUAN .1 1.1 1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ PROMETHAZIN HYDROCLORID 1.1.1 Cấu trúc hóa học 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Phương pháp định tính, định lượng 1.1.4 Đặc điểm dược động học 1.1.5 Đặc điểm dược lực học 1.1.6 Chỉ định 1.1.7 Chống định 1.1.8 Một số dạng bào chế promethazin hydroclorid MỘT SỒ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN HẤP THU DƯỢC CHẤT Ở TRỰC TRÀNG .6 1.3 1.2.1 Kiểm sốt giải phóng dược chất 1.2.2 Sử dụng hệ kết dính sinh học 1.2.3 Sử dụng chất làm tăng hấp thu MỘT SỐ BIỆN PHÁP LÀM TĂNG ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA PROMETHAZIN HYDROCLORID TRONG CÁC DẠNG BÀO CHẾ… 14 PHẦN II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên liệu 17 2.2 Thiết bị 17 2.3 Nội dung thực nghiệm 18 2.4 Phương pháp thực nghiệm 18 2.4.1 Phương pháp bào chế .18 2.4.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng 19 2.4.3 Đánh giá độ ổn định thuốc đạn bào chế 23 PHẦN III THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng promethazin hydroclorid môi trường đệm phosphat pH 7,4 24 3.2 Thẩm định phương pháp định lượng promethazin hydroclorid phương pháp HPLC 26 3.3 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược thuốc đạn đến khả giải phóng promethazin hydroclorid từ thuốc đạn 29 3.4 Nghiên cứu ảnh hưởng số chất chống oxy hóa đến độ ổn định thuốc đạn promethazin hydroclorid 32 3.5 Nghiên cứu ảnh hưởng số chất diện hoạt đến khả giải phóng promethazin hydroclorid từ thuốc đạn bào chế 34 3.6 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược điều chỉnh pH đến khả giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn 42 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .45 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP Dược điển Anh CDH Chất diện hoạt COXH Chống oxy hóa CT Cơng thức CyD Cyclodextrin DC Dược chất dd Dung dịch HPLC High performance liquid chromatography (Sắc kí lỏng hiệu cao) PEG Polyethylen glycol pp Phương pháp PMZ.HCl Promethazin hydroclorid RSD Độ lệch chuẩn tương đối SD Độ lệch chuẩn TCCS Tiêu chuẩn sở TKHH Tinh khiết hóa học TKTƯ Thần kinh trung ương UV Ultraviolet (Tia tử ngoại) USP Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Độ tan PMZ.HCl môi trường pH khác Bảng 1.2: Một số điều kiện định lượng PMZ.HCl phương pháp HPLC Bảng 1.3: Một số dạng bào chế PMZ.HCl có thị trường Việt Nam Bảng 1.4: Các nhóm chất làm tăng hấp thu DC từ thuốc đặt Bảng 1.5: Một số chế phẩm PMZ.HCl có chứa chất chống oxy hóa 15 Bảng 2.1: Một số nguyên liệu dùng nghiên cứu 17 Bảng 3.1: Độ hấp thụ quang dung dịch PMZ.HCl nồng độ khác 24 Bảng 3.2: Kết mật độ quang dung dịch thử chứa DC dd placebo môi trường đệm pH 7,4 bước sóng 249 nm 25 Bảng 3.3: Bảng kết kiểm tra tính thích hợp hệ thống sắc ký .26 Bảng 3.4: Mối tương quan nồng độ PMZ.HCl với diện tích pic .27 Bảng 3.5: Kết kiểm tra độ lặp lại phương pháp sắc ký 28 Bảng 3.6: Bảng kết kiểm tra độ phương pháp sắc ký 29 Bảng 3.7: Công thức thuốc đạn PMZ.HCl với tá dược tính theo viên 29 Bảng 3.8: Tỷ lệ PMZ.HCl giải phóng khỏi tá dược thuốc đạn .30 Bảng 3.9: Ảnh hưởng chất oxy hoá đến độ ổn định thuốc đạn promethazin hydroclorid đun cách thủy 60°C 32 Bảng 3.10: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm Tween 80 34 Bảng 3.11: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm Span 80 35 Bảng 3.12: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm Cremophor EL 37 Bảng 3.13: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm Cremophor RH 40 38 Bảng 3.14: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm poloxamer 407 39 Bảng 3.15: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm acid citric .42 Bảng 3.16: Đánh giá độ ổn định thuốc đạn promethazin hydroclorid điều kiện khắc nghiệt……………………………………………… 44 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1: Các hợp chất phân hủy promethazin…………………… Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn phụ thuộc mật độ quang vào nồng độ PMZ.HCl môi trường đệm pH 7,4 24 Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ promethazin hydroclorid môi trường đệm pH 27 Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl khỏi tá dược thuốc đạn 30 Hình 3.4: Độ giảm hàm lượng DC sau đun cách thủy 60°C sau 33 Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm Tween 80 35 Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm Span 80 .36 Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm Cremophor EL 37 Hình 3.8: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm Cremophor RH 40 38 Hình 3.9: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm poloxamer 407 40 Hình 3.10: Biểu đồ so sánh mức độ giải phóng promethazin hydroclorid khỏi thuốc đạn sử dụng số CDH khác với tỉ lệ 2% 41 Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm acid citric 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc đạn dạng thuốc có lịch sử lâu đời, từ 500 năm trước công nguyên Hiện nay, dạng thuốc sử dụng ngày phổ biến tồn giới Thuốc đạn có nhiều ưu điểm triển vọng thay cho dạng thuốc uống trường hợp dược chất có mùi vị khó chịu, gây kích ứng đường tiêu hóa, dễ gây nôn uống, dược chất bị phá hủy đường tiêu hóa bị chuyển hóa nhanh gan Ngồi dạng thuốc cịn hữu ích cho đối tượng bệnh nhân trẻ em, phụ nữ có thai, người già, người bị mê… Promethazin hydroclorid có tác dụng kháng histamin an thần mạnh, có sinh khả dụng thấp dùng đường uống bị chuyển hóa qua gan lần đầu cao, dùng để chữa triệu chứng đề phòng phản ứng mẫn, phòng điều trị say tàu xe, an thần chống nôn ngoại khoa sản khoa Tuy promethazin hydroclorid tan tốt nước, độ tan thay đổi nhiều theo pH mơi trường, lại có tính thấm kém, đồng thời ổn định mặt hóa học, dễ bị oxy hóa Với mong muốn làm phong phú thêm dạng thuốc, giúp bệnh nhân gặp khó khăn việc uống thuốc dễ dàng dùng thuốc hơn, làm tăng sinh khả dụng thuốc, thực đề tài “Nghiên cứu bào chế thuốc đạn promethazin hydroclorid” với mục tiêu: Bào chế thuốc đạn promethazin hydroclorid 25mg Để thực mục tiêu đề ra, đề tài bao gồm nội dung sau:  Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược PEG Suppocire, số chất diện hoạt, tá dược điều chỉnh pH đến khả giải phóng promethazin hydroclorid từ thuốc đạn  Nghiên cứu ảnh hưởng số chất chống oxy hóa đến độ ổn định thuốc đạn promethazin hydroclorid PHẦN I TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ PROMETHAZIN HYDROCLORID 1.1.1 Cấu trúc hóa học - Tên chung quốc tế: Promethazin hydrochlorid - Cơng thức hóa học: C17H20N2S.HCl ptl: 320,89 - Tên khoa học: 10-(2-dimethylaminopropyl) phenothiazin hydroclorid 10-(2-dimethylamino-2-methylethyl) phenothiazin hydroclorid N-(2’-dimethylamino-2’-methyl) ethyl phenothiazin hydroclorid 1.1.2 Tính chất Promethazin hydroclorid (PMZ.HCl) dạng bột kết tinh màu trắng trắng ngà, không mùi, vị đắng tê lưỡi Rất nhạy với tác dụng ánh sáng, bị ẩm để lâu đổi màu dần sang màu xanh lơ Nóng chảy 230 – 232 ⁰C Rất dễ tan nước; tan alcol, chloroform; không tan ether, aceton, ethylacetat Dung dịch 10% nước có pH 5,3 [4] Promethazin hydroclorid tan tốt nước lại có tính thấm kém, xếp vào nhóm III hệ thống phân loại sinh dược học [22] Độ tan promethazin hydroclorid phụ thuộc nhiều vào pH môi trường [43] Theo bảng 1.1, pH 5,24 độ tan dược chất 65,79 g/100ml; pH 6,99 độ tan promethazin hydroclorid 0,224 g/100ml, giảm gần 300 lần so với pH 5,24 Khi tăng pH, độ tan dược chất giảm, pH 8,85 độ tan dược chất 0,0066 g/100ml, 1/10000 độ tan promethazin hydroclorid pH 5,25 Bảng 1.1: Độ tan PMZ.HCl môi trường pH khác [43] STT pH Độ tan (g/100ml) 1,40 25,71 3,04 8,37 5,24 65,79 6,99 0,224 7,06 0,217 8,50 0,0124 8,85 0,0066 Hóa tính promethazin dễ bị oxy hóa nhân phenothiazin Các tác nhân acid sulfuric (H2SO4), acid nitric (HNO3), brom (Br2), sắt (III) clorid (FeCl3)… oxy hóa promethazin Các sản phẩm oxy hóa thường có màu hồng đến đỏ [4] W J M Underberg [39], [40], [41] nghiên cứu ảnh hưởng nhiệt độ tới phân hủy promethazin dung dịch nước với có mặt oxy Sau bị oxy hóa, sản phẩm phân tách sắc ký lớp mỏng So sánh hợp chất phân tách với hợp chất chuẩn về: điểm nóng chảy, quang phổ sắc ký đồ Các hợp chất sau xác định: 10-methylphenothiazin (II), phenothiazin (III), 3H-phenothiazin-3-on (IV), phenothiazin 5-oxid (V), promethazin 5-oxid (VI), 7-hydroxy-3H-phenothiazin-3-on dimethylalamin (VII), acetaldehyd, formaldehyd, Hình 1.1: Các hợp chất phân hủy promethazin [39] 1.1.3 Phương pháp định tính, định lượng Định tính [2], [4]: - Dùng phổ IR - Phản ứng với acid nitric: Thêm từ từ ml acid nitric đặc vào ml dung dịch chứa 0,1 g chế phẩm: Xuất tủa tan nhanh, dung dịch có màu đỏ chuyển sang đỏ cam vàng Đun sôi xuất tủa cam dung dịch màu đỏ - - Phản ứng đặc trưng ion clorid (Cl ) - Dùng sắc lý lớp mỏng Định lượng: - Chuẩn độ dung dịch acid percloric 0,1N mơi trường khan, dùng acid acetic băng, có mặt thủy ngân (II) acetat, thị tím tinh thể, màu chuyển sang xanh lục Có thể dùng điện kế [2], [4] - Có thể định lượng phần acid hydroclorid kết hợp dung dịch natri hydroxyd chuẩn mơi trường nước, có mặt cloroform [4] - Dạng bào chế: Thường sử dụng phương pháp quang phổ UV, tạo nồng độ acid hydroclorid (HCl) dịch chiết 0,01N đo độ hấp thụ 249 ± nm [4] - Phương pháp HPLC: Một số tài liệu nghiên cứu định lượng promethazin phương pháp HPLC trình bày bảng 1.2 (từ 52,91% lên 60,91%), cịn dùng với tỉ lệ 3% khả giải phóng dược chất giảm so với dùng tỉ lệ 2% • Ảnh hưởng Cremophor RH 40: Lượng promethazin hydroclorid giải phóng từ thuốc đạn với tá dược PEG (tính theo %) có thêm Cremophor RH 40 trình bày bảng 3.13 hình 3.8 Bảng 3.13: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm Cremophor RH 40 Mẫu viên Tỉ lệ Tỷ lệ % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn theo thời gian Cremophor (giờ) RH 40 Cr0 0% Cr1 1% Cr2 2% Cr3 3% 0,5 6,61 14,02 28,73 42,48 52,91 ± 0,02 ± 0,70 ± 1,61 ± 1,88 ± 2,11 6,73 14,25 29,69 43,75 56,49 ± 0,32 ± 0,71 ± 1,28 ± 1,82 ± 1,73 8,38 18,47 37,00 49,65 61,23 ± 0,41 ± 1,11 ± 2,10 ± 2,27 ± 2,11 7,33 15,62 31,97 43,96 57,08 ± 0,50 ± 1,13 ± 1,72 ± 1,82 ± 1,52 Hình 3.8: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm Cremophor RH 40 Nhận xét: Từ bảng 3.13 hình 3.8 ta thấy, cremophor RH dùng với tỉ lệ 1%, 2%, 3% làm tăng khả giải phóng promethazin hydroclorid khỏi thuốc đạn Tỉ lệ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm Cremophor RH 1%, 2%, 3% tương ứng 56,49%; 61,23%; 57,08% Trong Cremophor RH tỉ lệ 2% làm tăng khả giải phóng cao (từ 52,91% lên 61,33%), dùng với tỉ lệ 3% khả giải phóng dược chất giảm so với dùng tỉ lệ 2% Lượng promethazin hydroclorid giải phóng từ tá dược PEG dùng Cremophor RH với tỉ lệ 1%, 3% gần tương đương (56,49% 57,08%) • Ảnh hưởng poloxamer 407: Lượng promethazin hydroclorid giải phóng từ thuốc đạn với tá dược PEG (tính theo %) có thêm poloxamer 407 trình bày bảng 3.14 hình 3.9 Bảng3.14: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm poloxamer 407 Mẫu viên Tỉ lệ Tỷ lệ % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn theo thời gian (giờ) poloxamer 407 P0 0% P1 1% P2 2% P3 3% 0,5 6,61 14,02 28,73 42,48 52,91 ± 0,02 ± 0,70 ± 1,61 ± 1,88 ± 2,11 6,29 13,55 29,68 45,87 59,20 ± 0,28 ± 0,97 ± 1,89 ± 2,10 ± 2,95 6,62 14,34 31,54 43,96 59,13 ± 0,50 ± 1,49 ± 2,37 ± 3,42 ± 2,38 5,94 11,69 26,13 40,78 53,94 ± 0,04 ± 0,10 ± 0,87 ± 1,50 ± 1,34 Hình 3.9: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm poloxamer 407 Nhận xét: Từ bảng 3.14 hình 3.9 ta thấy, poloxamer 407 dùng với tỉ lệ 1%, 2%, 3% làm tăng khả giải phóng promethazin hydroclorid khỏi thuốc đạn Trong tỉ lệ 1%, 2% làm tăng khả giải phóng DC tương đương (từ 52,91% lên 59%), dùng với tỉ lệ 3% khả giải phóng dược chất giảm so với dùng tỉ lệ 1%, 2%, tăng khơng đáng kể so với khơng có poloxamer 407 thành phần tá dược Nhận xét chung: Các kết nghiên cứu cho thấy: - Hầu hết chất diện hoạt làm tăng khả giải phóng promethazin hydroclorid khỏi tá dược PEG - Span 80 ảnh hưởng khơng đáng kể đến khả giải phóng dược chất - Tween 80, cremophor EL, cremophor RH với tỉ lệ 2% làm tăng khả giải phóng dược chất cao Khi sử dụng CDH với tỉ lệ 1% mức độ giải phóng dược chất khỏi tá dược thuốc đạn tăng Khi tăng tỉ lệ CDH lên 2%, khả giải phóng dược chất tăng cao Khả làm tăng giải phóng dược chất sử dụng CDH với tỉ lệ 2% tương đương Trong Tween 80 làm tăng tỉ lệ giải phóng cao với 61,43% so với sử dụng cremophor EL (60,91%) cremophor RH (61,23%) Hình 3.10 so sánh mức độ giải phóng promethazin hydroclorid khỏi thuốc đạn sử dụng số CDH khác với tỉ lệ 2% Tuy nhiên tăng tỉ lệ CDH lên 3% khả giải phóng promethazin hydroclorid từ tá dược PEG lại giảm Có thể giải thích tăng tỉ lệ chất diện hoạt lên 3%, phân tử CDH hợp thành micel, phân tử tiểu phân promethazin hydroclorid phân tán, hấp thụ vào cấu trúc vào lớp micel, phân tử chất tan bị giữ lại micel làm cản trở trình khuếch tán promethazin hydroclorid qua màng bán thấm - Poloxamer 407 với tỉ lệ 1%, 2% làm tăng khả giải phóng dược chất tương đương Tăng tỉ lệ poloxamer 407 lên 3%, tỉ lệ giải phóng dược chất lại giảm Sự giảm giải phóng thuốc đạn sử dụng poloxamer 407 với tỉ lệ 3% giải thích chất diện hoạt sử dụng nồng độ tới hạn Hình 3.10: Biểu đồ so sánh mức độ giải phóng promethazin hydroclorid khỏi thuốc đạn sử dụng số CDH khác với tỉ lệ 2% Như Tween 80 với tỉ lệ 2% làm tăng giải phóng dược chất cao Do lựa chọn Tween 80 tỉ lệ 2% công thức thuốc đạn để tiếp tục nghiên cứu Kết nghiên cứu cho thấy, việc nghiên cứu cải thiện khả giải phóng promethazin hydroclorid từ thuốc đặt trực tràng khơng dễ dàng dược chất có tính thấm kém, độ tan thay đổi nhiều theo pH môi trường Trong môi trường kiềm, dược chất chuyển sang dạng base khó tan, kết tủa lại Theo bảng 1.1, môi trường pH 6,99 độ tan promethazin hydroclorid 0,224 g/100ml, pH 8,85 độ tan dược chất cịn 0,0066 g/100ml Trong đó, pH 5,24 độ tan dược chất 65,79 g/100ml Thực tế, niêm dịch trực tràng có pH từ 7,4 – 8, kiềm so với máu lại khơng có khả đệm Vì nghiên cứu sử dụng tá dược có khả điều chỉnh pH mơi trường mang lại hiệu cải thiện giải phóng dược chất 3.6 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược điều chỉnh pH đến khả giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn Trong điều kiện thực nghiệm, lựa chọn acid citric để thêm vào công thức thuốc đặt trực tràng với nồng độ khác 0,5%; 1%; 2% [32] Tá dược có khả điều chỉnh pH, vừa có tác dụng hiệp đồng chống oxy hóa, tạo 2+ phức với ion Ca làm tăng thấm dược chất qua khe hở liên bào Lượng promethazin hydroclorid giải phóng từ thuốc đạn với tá dược PEG (tính theo %) có thêm acid citric trình bày bảng 3.15 hình 3.11 Bảng 3.15: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm acid citric Mẫu viên Tỉ lệ Tỷ lệ % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn theo thời gian (giờ) acid citric CA1 0,01% CA2 0,50% CA3 1% CA4 2% 0,5 7,08 16,48 35,28 48,82 61,43 ± 0,15 ± 0,21 ± 0,51 ± 1,60 ± 1,65 7,45 16,49 37,34 50,4 62,3 ± 0,41 ± 1,74 ± 1,82 ± 1,78 ± 1,33 7,62 16,03 35,06 53,07 65,39 ± 0,67 ± 0,84 ± 2,19 ± 1,23 ± 0,73 7,95 17,39 38,58 55,74 68,64 ± 0,48 ± 0,70 ± 0,66 ± 1,65 ± 1,08 Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm acid citric Nhận xét: Từ bảng 3.15 hình 3.11, ta thấy tăng tỉ lệ acid citric đưa vào cơng thức thuốc đạn tăng tỉ lệ giải phóng promethazin hydroclorid Với 0,5% acid citric, tỉ lệ giải phóng dược chất có tăng lên khơng đáng kể so với cơng thức có 0,01% acid citric (từ 61,43% lên 62,3%) Khi tăng tỉ lệ acid citric lên 1%, lượng promethazin hydroclorid giải phóng từ thuốc đạn tiếp tục tăng lên với 65,39% Với công thức thuốc đạn có chứa 2% acid citric lượng dược chất giải phóng cao với 68,64% Như việc đưa acid citric vào công thức thuốc đạn cải thiện phần khả giải phóng promethazin hydroclorid, làm tăng tỉ lệ dược chất giải phóng khỏi tá dược, nhiên tỉ lệ chưa cao Trong điều kiện thực nghiệm, chúng tơi đánh giá khả giải phóng dược chất thiết bị giỏ quay Khi đánh giá khả giải phóng dược chất thiết bị giỏ quay với thể tích mơi trường thử lớn (900ml mơi trường đệm pH 7,4), khả làm thay đổi pH môi trường thử acid citric không lớn Đối với phương pháp thử giải phóng kiểu dịng chảy, viên thuốc đặt buồng nhỏ, môi trường thử liên tục chảy qua buồng nhờ hệ thống bơm đẩy mơi trường hịa tan từ lên Với thể tích mơi trường thử hịa tan nhỏ khả làm thay đổi pH mơi trường tá dược điều chỉnh pH công thức thuốc đạn nhìn thấy rõ ảnh hưởng [24] phù hợp để mô điều kiện giải phóng dược chất thực tế trực tràng Việc tăng tỉ lệ acid citric làm tăng khả chống oxy hóa thể bảng Mẫu viên có chứa 2% acid citric đánh giá lại hàm lượng dược chất sau đun cách thủy nhiệt độ 60 C vòng so sánh với mẫu viên có chứa 0,01% acid citric Bảng 3.16: Đánh giá độ ổn định thuốc đạn promethazin hydroclorid điều kiện khắc nghiệt Mẫu viên BC1 BC2 Chất COXH BHT 0,01% + acid citric 0,01% BHT 0,01% + acid citric % Hàm lượng DC Hàm lượng DC Độ giảm trước đun sau đun hàm lượng cách thủy (%) cách thủy (%) DC (%) 98,78 ± 0,29 95,11 ± 0,41 3,67 101,25 ± 0,34 99,58 ± 0,41 2.02 Như vậy, từ kết thu lựa chọn acid citric với tỉ lệ 2% đưa vào công thức thuốc đạn promethazin hydroclorid KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Sau thời gian tiến hành thực nghiệm thu kết sau: - Lựa chọn tá dược có khả giải phóng DC tốt hỗn hợp PEG với tỉ lệ PEG 400/PEG 4000 3/7 (Tỉ lệ DC giải phóng khỏi thuốc đạn với hỗn hợp tá dược PEG khoảng 53% sau so với khoảng 26% từ thuốc đạn Suppocire) - Lựa chọn chất chống oxy hóa thích hợp kết hợp BHT - chất chống oxy hóa thân dầu acid citric - chất chống oxy hóa thân nước với tỉ lệ BHT 0,01% acid citric 0,01% - Lựa chọn chất diện hoạt có khả cải thiện giải phóng dược chất tốt điều kiện thực nghiệm Tween 80 với tỉ lệ 2% - Xác định tỉ lệ acid citric thích hợp vừa làm tăng giải phóng dược chất, vừa cải thiện độ ổn định thuốc đạn nồng độ 2% Trên sở kết nghiên cứu, xây dựng công thức bào chế thuốc đạn promethazin hydroclorid ổn định, giải phóng dược chất tốt phạm vi khảo sát: Promethazin hydroclorid 25 mg Polyethylen glycol 400 360 mg Polyethylen glycol 4000 840 mg BHT 0,12 mg Tween 80 24 mg Acid citric 24 mg Đề xuất - Tiếp tục nghiên cứu cải thiện khả giải phóng promethazin hydroclorid khỏi thuốc đạn với chất diện hoạt tá dược điều chỉnh pH khác để cải thiện tốt khả giải phóng dược chất - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định thuốc đạn điều kiện quy định - Xây dựng mơ hình, điều kiện thử giải phóng thuốc đạn phù hợp với điều kiện giải phóng dược chất trực tràng TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bộ Môn Bào Chế (2003), Sinh dược học bào chế, Trung tâm thông tin – thư viện ĐHDHN, Trường đại học dược Hà nội, tài liệu sau đại học, tr 89-100 Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, tr 519-520, PL 11.2; PL 11.3; PL 11.5 Bộ Y Tế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học, tr 101-128 Bộ Y Tế (2007), Hóa dược, NXB Y học, tr 280-282 Bộ Y Tế (2002), Dược thư Quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr 823-826 Đào Thị Phương Linh (2008), Nghiên cứu bào chế thuốc đạn ketoprofen, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường ĐH Dược Hà Nội Nguyễn Thị Thúy Hằng (2006), Nghiên cứu bào chế thuốc đạn furosemide, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường ĐH Dược Hà Nội TÀI LIỆU NƯỚC NGOÀI Adegboye T., Itiola I (2008), "Physical and release properties of metronidazole suppositories", Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 7(1), pp 887-896 Ahmed Hosny E., Al-Shora H I., Mohey Aldin Elmazar M (2001), "Relative hypoglycemic effect of insulin suppositories in diabetic beagle dogs: optimization of various concentrations of sodium salicylate and polyoxyethylene-9-lauryl ether", Biological and Pharmaceutical Bulletin, 24(11), pp 1294-1297 10 Alcon Laboratories (1981), "Promethacon Bioequivalence Review" 11 Allen L V., Popovich N G (2005), Ansel's pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems, Lippincott Williams & Wilkins, pp 257-271 12 Allen L V., Worthen D B., Mink B (2008), Suppositories, Pharmaceutical Press, pp 77-80 13 Asane G., Rao Y., Bhosale A., et al (2007), "Mucoadhesive gastro intestinal drug delivery system: An overview", Indian Drugs, 44(8), pp 577-584 14 Aslam M., Nulu J R., Ballay T., et al (2007), Antihistamine and anti-nausea pharmaceutical compositions for topical application 15 Borkar D., Godse V., Bafana Y., et al (2009), "Simultaneous Estimation of Paracetamol and Promethazine Hydrochloride in Pharmaceutical Formulations by a RP-HPLC Method", International Journal of ChemTech Research, 1(3), pp 667-670 16 Elhady S S A., Mortada N D., Awad G A., et al (2003), "Development of in situ gelling and mucoadhesive mebeverine hydrochloride solution for rectal administration", Saudi Pharmaceutical Journal, 11(4), pp 159-171 17 Hanaee J., Javadzadeh Y., Taftachi S., et al (2004), "The role of various surfactants on the release of salbutamol from suppositories", Il Farmaco, 59(11), pp 903-906 18 Hosny E A (1999), "Relative hypoglycemia of rectal insulin suppositories containing deoxycholic acid, sodium taurocholate, polycarbophil, and their combinations in diabetic rabbits", Drug Dev Ind Pharm, 25(6), pp 745-752 19 Kim J.-K., Kim M.-S., Park J.-S., et al (2009), "Thermo-reversible flurbiprofen liquid suppository with HP-β-CD as a solubility enhancer: improvement of rectal bioavailability", Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, 64(3-4), pp 265-272 20 Li-Long P F.-L Y., Qin L R H (2008), "Determination of promethazine hydrochloride in promethazine hydrochloride syrup by HPLC", Journal of Pediatric Pharmacy, 2, p 018 21 Lieberman H A., Banker G S (1996), Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volume 2, Informa Healthcare, pp 458-460 22 Lindenberg M., Kopp S., Dressman J B (2004), "Classification of orally administered drugs on the World Health Organization Model list of Essential Medicines according to the biopharmaceutics classification system", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 58(2), pp 265278 23 Martindale 36, The Complete Drug Reference, pp 588-589 24 Moller H., Siewert M (1995), "FIP guidelines for dissolution testing of solid oral products", Pharmazeutische Industrie, 57(5), pp 362-369 25 Murakami T., Sasaki Y., Yamajo R., et al (1984), "Effect of bile salts on the rectal absorption of sodium ampicillin in rats", Chem Pharm Bull (Tokyo), 32(5), pp 1948-1955 26 Murakami T., Yata N., Tamauchi H., et al (1981), "Studies on absorption promoters for rectal delivery preparations I Promoting efficacy of enamine derivatives of amino acids for the rectal absorption of beta-lactam antibiotics in rabbits", Chem Pharm Bull (Tokyo), 29(7), pp 1998-2004 27 Murakami T., Yata N., Tamauchi H., et al (1982), "Studies of absorption promoters for rectal delivery preparations II A possible mechanism of promoting efficacy of enamine derivatives in rectal absorption", Chem Pharm Bull (Tokyo), 30(2), pp 659-665 28 Nakanishi K., Ogata A., Masada M., et al (1984), "Effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the permeability of the rectal mucosa", Chem Pharm Bull (Tokyo), 32(5), pp 1956-1966 29 Nakanishi K., Saitoh H., Masada M., et al (1984), "Mechanism of the enhancement of rectal permeability of drugs by nonsteroidal antiinflammatory drugs", Chem Pharm Bull (Tokyo), 32(8), pp 3187-3193 30 Nishihata T., Okamura Y., Kamada A., et al (1985), "Enhanced bioavailability of insulin after rectal administration with enamine as adjuvant in depancreatized dogs", Journal of pharmacy and pharmacology, 37(1), pp 22-26 31 Onyeji C O., Adebayo A S., Babalola C P (1999), "Effects of absorption enhancers in chloroquine suppository formulations: I: In vitro release characteristics", European journal of pharmaceutical sciences, 9(2), pp 131136 32 Rowe R C., Sheskey P J., Weller P J (2006), Handbook of pharmaceutical excipients, Pharmaceutical press London, Pharmaceutical press London, pp 31-33, 75-76, 181-183, 242-244, 506- 509, 536- 542, 549-553, 654-655, 675678 33 Ryu J.-M., Chung S.-J., Lee M.-H., et al (1999), "Increased bioavailability of propranolol in rats by retaining thermally gelling liquid suppositories in the rectum", Journal of controlled release, 59(2), pp 163-172 34 Sklar S (1978), Stabilization of oxygen sensitive dose forms 35 Stavchansky S., Wallace J E., Geary R., et al (1987), "Bioequivalence and pharmacokinetic profile of promethazine hydrochloride suppositories in humans", Journal of pharmaceutical sciences, 76(6), pp 441-445 36 Takatori T., Shimono N., Higaki K., et al (2004), "Evaluation of sustained release suppositories prepared with fatty base including solid fats with high melting points", International journal of pharmaceutics, 278(2), pp 275-282 37 Thumma S., Zhang S.-Q., Repka M (2008), "Development and validation of a HPLC method for the analysis of promethazine hydrochloride in hot-melt extruded dosage forms", Die Pharmazie-An International Journal of Pharmaceutical Sciences, 63(8), pp 562-567 38 Touitou E., Barry B W (2010), Enhancement in drug delivery, CRC Press, pp 133-172 39 Underberg W (1978), "Oxidative degradation of pharmaceutically important phenothiazines I: Isolation and identification of oxidation products of promethazine", Journal of Pharmaceutical Sciences, 67(8), pp 1128-1131 40 Underberg W (1978), "Oxidative degradation of pharmaceutically important phenothiazines II: Quantitative determination of promethazine and some degradation products", Journal of pharmaceutical sciences, 67(8), pp 11311133 41 Underberg W (1978), "Oxidative degradation of pharmaceutically important phenothiazines III: Kinetics and mechanism of promethazine oxidation", Journal of pharmaceutical sciences, 67(8), pp 1133-1138 42 United States Pharmacopoeial Convention (2009), United State Pharmacopeia USP 32, vol 3, pp 3407 43 Völgyi G., Baka E., Box K J., et al (2010), "Study of pH-dependent solubility of organic bases Revisit of Henderson-Hasselbalch relationship", Analytica chimica acta, 673(1), pp 40-46 44 Yuan Y., Ying C., Li Z., et al (2012), "Thermosensitive and mucoadhesive in situ gel based on poloxamer as new carrier for rectal administration of nimesulide", International Journal of Pharmaceutics, 430(1-2), pp 114-119 45 http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm 46 http://www.medicines.org.uk/emc/searchresults.aspx?term=promethazin&se archtype=QuickSearch 47 http://www.thuocbietduoc.com.vn/thuoc/drgsearch.aspx PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: Sắc đồ mẫu trắng PHỤ LỤC 2: Sắc đồ mẫu chuẩn (nồng độ DC khoảng 40 µg/ml) PHỤ LỤC 3: Sắc đồ mẫu thử (nồng độ DC khoảng 40 µg/ml) ... việc uống thuốc dễ dàng dùng thuốc hơn, làm tăng sinh khả dụng thuốc, thực đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế thuốc đạn promethazin hydroclorid? ?? với mục tiêu: Bào chế thuốc đạn promethazin hydroclorid. .. chất diện hoạt đến khả giải phóng promethazin hydroclorid từ thuốc đạn bào chế Để nghiên cứu cải thiện khả giải phóng promethazin hydroclorid từ thuốc đạn bào chế, q trình thực nghiệm chúng tơi... từ thuốc đạn kết luận: Tween 80 natri salicylat sử dụng để bào chế thuốc đạn giải phóng nhanh cịn methylcellulose (MC) sử dụng làm tá dược để bào chế thuốc đạn metronidazol tác dụng kéo dài Dược