phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn
Trong điều kiện thực nghiệm, chúng tôi lựa chọn acid citric để thêm vào công thức thuốc đặt trực tràng với các nồng độ khác nhau 0,5%; 1%; 2% [32]. Tá dược có khả năng điều chỉnh pH, vừa có tác dụng hiệp đồng chống oxy hóa, tạo phức với ion Ca2+ làm tăng thấm dược chất qua khe hở liên bào.
Lượng promethazin hydroclorid giải phóng từ thuốc đạn với tá dược PEG (tính theo %) khi có thêm acid citric được trình bày ở bảng 3.15 và hình 3.11.
Bảng 3.15: % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn có thêm acid citric
Mẫu viên
Tỉ lệ
acid citric
Tỷ lệ % PMZ.HCl giải phóng từ thuốc đạn theo thời gian (giờ)
0 0,5 1 2 3 4 CA1 0,01% 0 7,08 0,15 16,48 0,21 35,28 0,51 48,82 1,60 61,43 1,65 CA2 0,50% 0 7,45 0,41 16,49 1,74 37,34 1,82 50,4 1,78 62,3 1,33 CA3 1% 0 7,62 0,67 16,03 0,84 35,06 2,19 53,07 1,23 65,39 0,73 CA4 2% 0 7,95 0,48 17,39 0,70 38,58 0,66 55,74 1,65 68,64 1,08
Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng PMZ.HCl từ thuốc đạn có thêm acid citric
Nhận xét:
Từ bảng 3.15 và hình 3.11, ta thấy khi tăng tỉ lệ acid citric đưa vào công thức thuốc đạn thì sẽ tăng tỉ lệ giải phóng promethazin hydroclorid. Với 0,5% acid citric, tỉ lệ giải phóng dược chất có tăng lên nhưng không đáng kể so với công thức chỉ có 0,01% acid citric (từ 61,43% lên 62,3%). Khi tăng tỉ lệ acid citric lên 1%, lượng promethazin hydroclorid giải phóng từ thuốc đạn tiếp tục tăng lên với 65,39%. Với công thức thuốc đạn có chứa 2% acid citric lượng dược chất giải phóng là cao nhất với 68,64%.
Như vậy việc đưa acid citric vào công thức thuốc đạn đã cải thiện một phần khả năng giải phóng của promethazin hydroclorid, làm tăng tỉ lệ dược chất giải phóng ra khỏi tá dược, tuy nhiên tỉ lệ này chưa cao.
Trong điều kiện thực nghiệm, chúng tôi chỉ có thể đánh giá khả năng giải phóng dược chất bằng thiết bị giỏ quay. Khi đánh giá khả năng giải phóng dược chất bằng thiết bị giỏ quay với thể tích môi trường thử khá lớn (900ml môi trường
đệm pH 7,4), thì khả năng làm thay đổi pH môi trường thử bằng acid citric là không lớn.
Đối với phương pháp thử giải phóng kiểu dòng chảy, viên thuốc được đặt trong một buồng nhỏ, môi trường thử liên tục chảy qua buồng nhờ hệ thống bơm
đẩy môi trường hòa tan từ dưới lên. Với thể tích môi trường thử hòa tan nhỏ thì khả
năng làm thay đổi pH môi trường của các tá dược điều chỉnh pH trong công thức thuốc đạn có thể nhìn thấy rõ ảnh hưởng hơn [24] và phù hợp để mô phỏng điều kiện giải phóng dược chất thực tếở trực tràng.
Việc tăng tỉ lệ acid citric còn làm tăng khả năng chống oxy hóa được thể hiện
ở bảng dưới đây. Mẫu viên có chứa 2% acid citric được đánh giá lại hàm lượng dược chất sau khi đun cách thủy ở nhiệt độ 600C trong vòng 6 giờ so sánh với mẫu viên có chứa 0,01% acid citric.
Bảng 3.16: Đánh giá độổn định của thuốc đạn promethazin hydroclorid ởđiều kiện khắc nghiệt Mẫu viên Chất COXH Hàm lượng DC trước khi đun cách thủy (%) Hàm lượng DC sau khi đun cách thủy (%) Độ giảm hàm lượng DC (%) BC1 BHT 0,01% + acid citric 0,01% 98,780,29 95,110,41 3,67 BC2 BHT 0,01% + acid citric 2 % 101,250,34 99,580,41 2.02 Như vậy, từ kết quả thu được chúng tôi lựa chọn acid citric với tỉ lệ 2% đưa vào công thức thuốc đạn promethazin hydroclorid.
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
1. Kết luậnSau thời gian tiến hành thực nghiệm thu được kết quả như sau:
- Lựa chọn được tá dược có khả năng giải phóng DC tốt hơn là hỗn hợp PEG với tỉ lệ PEG 400/PEG 4000 là 3/7 (Tỉ lệ DC giải phóng khỏi thuốc đạn với hỗn hợp tá dược PEG khoảng 53% sau 4 giờ so với khoảng 26% từ thuốc đạn Suppocire) .
- Lựa chọn được chất chống oxy hóa thích hợp là sự kết hợp của BHT - chất chống oxy hóa thân dầu và acid citric - chất chống oxy hóa thân nước với tỉ lệ là BHT 0,01% và acid citric 0,01%.
- Lựa chọn được chất diện hoạt có khả năng cải thiện giải phóng dược chất tốt nhất trong điều kiện thực nghiệm là Tween 80 với tỉ lệ 2%.
- Xác định được tỉ lệ acid citric thích hợp vừa làm tăng giải phóng dược chất, vừa cải thiện độổn định của thuốc đạn ở nồng độ 2%.
. Trên cơ sở những kết quả nghiên cứu, xây dựng được công thức bào chế
thuốc đạn promethazin hydroclorid ổn định, giải phóng dược chất tốt nhất trong phạm vi khảo sát: Promethazin hydroclorid 25 mg Polyethylen glycol 400 360 mg Polyethylen glycol 4000 840 mg BHT 0,12 mg Tween 80 24 mg Acid citric 24 mg 2. Đề xuất
- Tiếp tục nghiên cứu cải thiện khả năng giải phóng promethazin hydroclorid ra khỏi thuốc đạn với các chất diện hoạt và tá dược điều chỉnh pH khác để có thể cải thiện tốt hơn nữa khả năng giải phóng dược chất.
- Tiếp tục nghiên cứu độổn định của thuốc đạn trong điều kiện quy định.
- Xây dựng mô hình, điều kiện thử giải phóng của thuốc đạn phù hợp với
TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT
1. Bộ Môn Bào Chế (2003), Sinh dược học bào chế, Trung tâm thông tin – thư
viện ĐHDHN, Trường đại học dược Hà nội, tài liệu sau đại học, tr 89-100. 2. Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, tr 519-520, PL 11.2;
PL 11.3; PL 11.5.
3. Bộ Y Tế (2008), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, NXB Y học, tr 101-128.
4. Bộ Y Tế (2007), Hóa dược, NXB Y học, tr 280-282.
5. Bộ Y Tế (2002), Dược thư Quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr 823-826. 6. Đào Thị Phương Linh (2008), Nghiên cứu bào chế thuốc đạn ketoprofen,
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩđại học, Trường ĐH Dược Hà Nội.
7. Nguyễn Thị Thúy Hằng (2006), Nghiên cứu bào chế thuốc đạn furosemide, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩđại học, Trường ĐH Dược Hà Nội.
TÀI LIỆU NƯỚC NGOÀI
8. Adegboye T., Itiola I. (2008), "Physical and release properties of metronidazole suppositories", Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 7(1), pp. 887-896.
9. Ahmed Hosny E., Al-Shora H. I., Mohey Aldin Elmazar M. (2001), "Relative hypoglycemic effect of insulin suppositories in diabetic beagle dogs: optimization of various concentrations of sodium salicylate and polyoxyethylene-9-lauryl ether", Biological and Pharmaceutical Bulletin, 24(11), pp. 1294-1297.
10. Alcon Laboratories (1981), "Promethacon Bioequivalence Review".
11. Allen L. V., Popovich N. G. (2005), Ansel's pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems, Lippincott Williams & Wilkins, pp. 257-271. 12. Allen L. V., Worthen D. B., Mink B. (2008), Suppositories, Pharmaceutical
Press, pp. 77-80.
13. Asane G., Rao Y., Bhosale A., et al. (2007), "Mucoadhesive gastro intestinal drug delivery system: An overview", Indian Drugs, 44(8), pp. 577-584.
14. Aslam M., Nulu J. R., Ballay T., et al. (2007), Antihistamine and anti-nausea
pharmaceutical compositions for topical application.
15. Borkar D., Godse V., Bafana Y., et al. (2009), "Simultaneous Estimation of Paracetamol and Promethazine Hydrochloride in Pharmaceutical Formulations by a RP-HPLC Method", International Journal of ChemTech Research, 1(3), pp. 667-670.
16. Elhady S. S. A., Mortada N. D., Awad G. A., et al. (2003), "Development of in situ gelling and mucoadhesive mebeverine hydrochloride solution for rectal administration", Saudi Pharmaceutical Journal, 11(4), pp. 159-171. 17. Hanaee J., Javadzadeh Y., Taftachi S., et al. (2004), "The role of various
surfactants on the release of salbutamol from suppositories", Il Farmaco, 59(11), pp. 903-906.
18. Hosny E. A. (1999), "Relative hypoglycemia of rectal insulin suppositories containing deoxycholic acid, sodium taurocholate, polycarbophil, and their combinations in diabetic rabbits", Drug Dev Ind Pharm, 25(6), pp. 745-752. 19. Kim J.-K., Kim M.-S., Park J.-S., et al. (2009), "Thermo-reversible
flurbiprofen liquid suppository with HP-β-CD as a solubility enhancer: improvement of rectal bioavailability", Journal of Inclusion Phenomena and
Macrocyclic Chemistry, 64(3-4), pp. 265-272.
20. Li-Long P. F.-L. Y., Qin L. R. H. (2008), "Determination of promethazine hydrochloride in promethazine hydrochloride syrup by HPLC", Journal of
Pediatric Pharmacy, 2, p. 018.
21. Lieberman H. A., Banker G. S. (1996), Pharmaceutical Dosage Forms:
Disperse Systems, --Volume 2, Informa Healthcare, pp 458-460.
22. Lindenberg M., Kopp S., Dressman J. B. (2004), "Classification of orally administered drugs on the World Health Organization Model list of Essential Medicines according to the biopharmaceutics classification system",
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 58(2), pp. 265-
23. Martindale 36, The Complete Drug Reference, pp 588-589.
24. Moller H., Siewert M. (1995), "FIP guidelines for dissolution testing of solid oral products", Pharmazeutische Industrie, 57(5), pp. 362-369.
25. Murakami T., Sasaki Y., Yamajo R., et al. (1984), "Effect of bile salts on the rectal absorption of sodium ampicillin in rats", Chem Pharm Bull (Tokyo), 32(5), pp. 1948-1955.
26. Murakami T., Yata N., Tamauchi H., et al. (1981), "Studies on absorption promoters for rectal delivery preparations. I. Promoting efficacy of enamine derivatives of amino acids for the rectal absorption of beta-lactam antibiotics in rabbits", Chem Pharm Bull (Tokyo), 29(7), pp. 1998-2004.
27. Murakami T., Yata N., Tamauchi H., et al. (1982), "Studies of absorption promoters for rectal delivery preparations. II. A possible mechanism of promoting efficacy of enamine derivatives in rectal absorption", Chem
Pharm Bull (Tokyo), 30(2), pp. 659-665.
28. Nakanishi K., Ogata A., Masada M., et al. (1984), "Effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the permeability of the rectal mucosa", Chem
Pharm Bull (Tokyo), 32(5), pp. 1956-1966.
29. Nakanishi K., Saitoh H., Masada M., et al. (1984), "Mechanism of the enhancement of rectal permeability of drugs by nonsteroidal anti- inflammatory drugs", Chem Pharm Bull (Tokyo), 32(8), pp. 3187-3193.
30. Nishihata T., Okamura Y., Kamada A., et al. (1985), "Enhanced bioavailability of insulin after rectal administration with enamine as adjuvant in depancreatized dogs", Journal of pharmacy and pharmacology, 37(1), pp. 22-26.
31. Onyeji C. O., Adebayo A. S., Babalola C. P. (1999), "Effects of absorption enhancers in chloroquine suppository formulations: I: In vitro release characteristics", European journal of pharmaceutical sciences, 9(2), pp. 131- 136.
32. Rowe R. C., Sheskey P. J., Weller P. J. (2006), Handbook of pharmaceutical
excipients, Pharmaceutical press London, Pharmaceutical press London, pp.
31-33, 75-76, 181-183, 242-244, 506- 509, 536- 542, 549-553, 654-655, 675- 678.
33. Ryu J.-M., Chung S.-J., Lee M.-H., et al. (1999), "Increased bioavailability of propranolol in rats by retaining thermally gelling liquid suppositories in the rectum", Journal of controlled release, 59(2), pp. 163-172.
34. Sklar S. (1978), Stabilization of oxygen sensitive dose forms.
35. Stavchansky S., Wallace J. E., Geary R., et al. (1987), "Bioequivalence and pharmacokinetic profile of promethazine hydrochloride suppositories in humans", Journal of pharmaceutical sciences, 76(6), pp. 441-445.
36. Takatori T., Shimono N., Higaki K., et al. (2004), "Evaluation of sustained release suppositories prepared with fatty base including solid fats with high melting points", International journal of pharmaceutics, 278(2), pp. 275-282. 37. Thumma S., Zhang S.-Q., Repka M. (2008), "Development and validation of
a HPLC method for the analysis of promethazine hydrochloride in hot-melt extruded dosage forms", Die Pharmazie-An International Journal of
Pharmaceutical Sciences, 63(8), pp. 562-567.
38. Touitou E., Barry B. W. (2010), Enhancement in drug delivery, CRC Press, pp 133-172.
39. Underberg W. (1978), "Oxidative degradation of pharmaceutically important phenothiazines I: Isolation and identification of oxidation products of promethazine", Journal of Pharmaceutical Sciences, 67(8), pp. 1128-1131. 40. Underberg W. (1978), "Oxidative degradation of pharmaceutically important
phenothiazines II: Quantitative determination of promethazine and some degradation products", Journal of pharmaceutical sciences, 67(8), pp. 1131- 1133.
41. Underberg W. (1978), "Oxidative degradation of pharmaceutically important phenothiazines III: Kinetics and mechanism of promethazine oxidation",
Journal of pharmaceutical sciences, 67(8), pp. 1133-1138.
42. United States Pharmacopoeial Convention (2009), United State
Pharmacopeia USP 32, vol 3, pp 3407.
43. Völgyi G., Baka E., Box K. J., et al. (2010), "Study of pH-dependent solubility of organic bases. Revisit of Henderson-Hasselbalch relationship",
Analytica chimica acta, 673(1), pp. 40-46.
44. Yuan Y., Ying C., Li Z., et al. (2012), "Thermosensitive and mucoadhesive
in situ gel based on poloxamer as new carrier for rectal administration of
nimesulide", International Journal of Pharmaceutics, 430(1-2), pp 114-119.
45. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm
46.
http://www.medicines.org.uk/emc/searchresults.aspx?term=promethazin&se
archtype=QuickSearch
47. http://www.thuocbietduoc.com.vn/thuoc/drgsearch.aspx
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1: Sắc đồ mẫu trắng
