Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm pentoxifylin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MINH PHƯƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM PENTOXIFYLIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MINH PHƯƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM PENTOXIFYLIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ : 60720402 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Trần Linh HÀ NỘI 2015 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới TS Nguyễn Trần Linh – người thầy hết lòng hướng dẫn, truyền đạt kiến thức quý báu, dành nhiều thời gian tận tâm bảo giúp đỡ hoàn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Văn Long, người thầy cho học giá trị, nhiệt tình dạy bảo giúp đỡ từ tốt nghiệp Đại học đến Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy cô giáo Bộ môn Bào chế nhiệt tình bảo tạo điều kiện thuận lợi cho hoàn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn DSTH Bùi Văn Thuấn kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế nhiệt tình giúp đỡ suốt trình thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo công ty TNHH MTV Dược Khoa – Trường Đại học Dược Hà Nội, DS Nguyễn Trường Giang, Ths Nguyễn Hương Giang, bạn phòng Kiểm tra chất lượng, Nghiên cứu phát triển anh chị em đồng nghiệp công ty nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho hoàn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học thầy cô, cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – người dạy bảo giúp đỡ suốt trình học tập nghiên cứu trường Cuối cùng, vô biết ơn gia đình, bạn bè người động viên, khích lệ giúp đỡ mặt để có kết ngày hôm Hà Nội, ngày 25 tháng năm 2015 Học viên Nguyễn Thị Minh Phương MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………1 Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan pentoxifylin 1.1.1 Thông tin chung …2 1.1.2 Tính chất hóa lý 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Chống định 1.1.7 Thận trọng 1.1.8 Tác dụng không mong muốn 1.1.9 Tương tác thuốc 1.1.10 Phương pháp định lượng 1.1.11 Một số dạng bào chế thị trường 10 1.2 Các công trình nghiên cứu pentoxifylin công bố 11 1.2.1 Nghiên cứu phương pháp kiểm nghiệm pentoxifylin 12 1.2.2 Nghiên cứu bào chế pentoxifylin 14 1.3 Thuốc tiêm 15 1.3.1 Định nghĩa 15 1.3.2 Các kiểu phân hủy thuốc thuốc tiêm 15 1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc tiêm 16 1.3.4 Các nghiên cứu độ ổn định pentoxifylin 19 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Nguyên vật liệu 24 2.2 Phƣơng tiện, thiết bị nghiên cứu 25 2.3 Nội dung nghiên cứu 26 2.4 Phƣơng pháp nghiên cứu 26 2.4.1 Phương pháp bào chế thuốc tiêm pentoxifylin 26 2.4.2 Phương pháp đánh giá chất lượng thuốc tiêm pentoxifylin 27 2.4.3 Phương pháp khảo sát yếu tố ảnh hưởng xây dựng công thức trình bào chế thuốc tiêm pentoxifylin 29 2.4.4 Phương pháp thiết kế thí nghiệm 30 2.4.5 Phương pháp phân tích, xử lý số liệu 30 2.4.6 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định dự đoán tuổi thọ dung dịch thuốc tiêm pentoxifylin 31 Chƣơng THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 32 3.1 Khảo sát điều kiện định lƣợng pentoxifylin phát tạp chất phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu cao 32 3.2 Khảo sát đánh giá số yếu tố ảnh hƣởng đến độ ổn định thuốc tiêm pentoxifylin 38 3.2.1 Ảnh hưởng pH loại đệm 38 3.2.2 Ảnh hưởng chất chống oxy hóa 45 3.2.3 Ảnh hưởng nhiệt độ tới độ ổn định pentoxifylin 47 3.2.4 Ảnh hưởng ánh sáng tới độ ổn định pentoxifylin 48 3.3 Tối ƣu hóa công thức thuốc tiêm pentoxifylin 48 3.3.1 Thiết kế thí nghiệm 48 3.3.2 Tiến hành thí nghiệm 50 3.3.3 Phân tích ảnh hưởng biến đầu vào đến biến đầu 51 3.3.4 Lựa chọn công thức tối ưu 58 3.4 Ảnh hƣởng yếu tố khác đến độ ổn định thuốc tiêm Pentoxifylin 60 3.5 Theo dõi độ ổn định thuốc tiêm theo công thức tối ƣu 61 3.6 Dự đoán tuổi thọ thuốc tiêm pentoxifylin 62 Chƣơng BÀN LUẬN 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT BHA : Butylated hydroxyanisol BHT : Butylated hydroxytoluen DTG : Derivative thermogravimetry (Nhiệt trọng lượng vi phân) DTA : Differential thermal analysis (Phân tích nhiệt vi sai) EC : Ethyl cellulose EDTA : Natri edetat HEC : Hydroxy ethyl cellulose HPC : Hydroxy propyl cellulose HPLC : High performace liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose ICH : International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Hội nghị quốc tế thống tiêu chuẩn kỹ thuật đăng ký dược phẩm sử dụng người) PG : Propylen glycol PEG : Polyethylen glycol PTX : Pentoxifylin TG : Thermogravimetry (Nhiệt trọng lượng) UPLC : Ultra Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng siêu hiệu năng) WIPO : World Intellectual Property Organization (Tổ chức sở hữu trí tuệ giới) DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU SỬ DỤNG TRONG LUẬN VĂN Bảng 1.1: Danh sách biệt dược pentoxifylin có mặt thị trường 10 Bảng 1.2: Các nghiên cứu phương pháp kiểm nghiệm pentoxifylin 12 Bảng 1.3 Tóm tắt kết nghiên cứu lão hóa cưỡng pentoxifylin 21 Bảng 2.1: Các nguyên vật liệu sử dụng trình thực nghiệm 24 Bảng 2.2: Danh sách thiết bị sử dụng nghiên cứu 25 Bảng 3.1 Kết độ đặc hiệu phương pháp 34 Bảng 3.2 Kết kiểm tra tính thích hợp hệ thống sắc ký 35 Bảng 3.3 Độ lặp lại phương pháp định lượng pentoxifylin – ngày 36 Bảng 3.4 Độ lặp lại phương pháp định lượng pentoxifylin – ngày 36 Bảng 3.5 Bảng ANOVA 37 Bảng 3.6 Ảnh hưởng pH hệ đệm (100 ml, n = 1) 38 Bảng 3.7 Ảnh hưởng pH đến độ ổn định pentoxifylin với hydrogen peroxyd (100 ml, n=1) 43 Bảng 3.8 Ảnh hưởng chất chống oxy hóa (100 ml, n = 1) 46 Bảng 3.9 Ảnh hưởng nhiệt độ tới độ ổn định pentoxifylin (100 ml, n = 1) 47 Bảng 3.10 Ảnh hưởng ánh sáng tới độ ổn định pentoxifylin (100 ml, n = 1)48 Bảng 3.11 Bảng ký hiệu mức cần đạt biến đầu 49 Bảng 3.12 Bảng ký hiệu yêu cầu biến đầu vào 49 Bảng 3.13 Bảng thiết kế thí nghiệm 49 Bảng 3.14 Bảng kết thí nghiệm 50 Bảng 3.15 Kết luyện mạng neuron nhân tạo 51 Bảng 3.16 Ảnh hưởng biến độc lập đến biến phụ thuộc 52 Bảng 3.17 Giá trị tối ưu cho biến đầu vào xây dựng công thức thuốc tiêm pentoxifylin 59 Bảng 3.18 Công thức tối ưu thuốc tiêm pentoxifylin 59 Bảng 3.19 Ảnh hưởng bao bì (100 ml, n = 1) 60 Bảng 3.20 Ảnh hưởng sục khí nitrogen ( 100 ml, n = 1) 61 Bảng 3.21 Kết theo dõi độ ổn định thuốc tiêm pentoxifylin (500 ml, n = 1)62 Bảng 3.22 Phương trình hồi qui tuyến tính biểu diễn mối quan hệ hàm lượng pentoxifylin lại thời gian bảo quản (t) mẫu 62 DANH MỤC CÁC HÌNH SỬ DỤNG TRONG LUẬN VĂN Hình 1.1 Công thức cấu tạo pentoxifylin Hình 1.2 Danh sách tạp chất pentoxifylin Hình 1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc tiêm 16 Hình 1.4 Sơ đồ trình phân hủy pentoxifylin 22 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn phản ứng thủy phân pentoxifylin theo bậc thang pH 40 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn độ chênh lệch pH hệ đệm khác 41 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng lượng hydrogen peroxyd đưa vào phản ứng đến hàm lượng pentoxifylin phản ứng 42 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ ổn định pentoxifylin với hydrogen peroxyd theo thang pH 5-7 44 Hình 3.5 Mặt đáp hàm lượng pentoxifylin lại theo thang pH loại đệm EDTA 0,03 % nồng độ đệm 55 mM 52 Hình 3.6 Mặt đáp hàm lượng pentoxifylin lại theo nồng độ đệm bậc thang pH EDTA 0,03 % hệ đệm phosphat 53 Hình 3.7 Mặt đáp hàm lượng pentoxifylin lại theo nồng độ đệm loại đệm EDTA 0,03 % pH 6,5 54 Hình 3.8 Mặt đáp hàm lượng pentoxifylin lại theo nồng độ EDTA pH sử dụng đệm phosphat nồng độ đệm 55 mM 55 Hình 3.9 Mặt đáp hàm lượng pentoxifylin lại theo nồng độ EDTA loại đệm pH 6,5 nồng độ đệm 55 mM 55 Hình 3.10 Mặt đáp chênh lệch pH theo EDTA bậc thang pH sử dụng hệ đệm phosphat nồng độ đệm 55 mM 56 Hình 3.11 Mặt đáp chênh lệch pH theo nồng độ đệm pH EDTA 0,03% sử dụng hệ đệm phosphat 56 Hình 3.12 Mặt đáp chênh lệch pH theo loại đệm bậc thang pH EDTA 0,03 % nồng độ đệm 55 mM 57 Hình 3.13 Mặt đáp chênh lệch pH theo loại đệm nồng độ EDTA pH 6,5 nồng độ đệm 55 mM 57 Hình 3.14 Mặt đáp chênh lệch pH theo nồng độ đệm nồng độ EDTA pH 6,5 sử dụng hệ đệm phosphat 58 Hình 3.15 Mặt đáp chênh lệch pH theo nồng độ đệm loại đệm EDTA 0,03% pH 6,5 58 Hình 3.16 Đồ thị dự đoán tuổi thọ thuốc tiêm PTX theo nồng độ PTX điều kiện thực…………………………………………………………………………………63 Hình 3.17 Đồ thị dự đoán tuổi thọ thuốc tiêm PTX theo pH điều kiện thực…….64 Sắc ký đồ dung dịch Sắc ký đồ dung dịch Sắc ký đồ dung dịch Sắc ký đồ dung dịch Sắc ký đồ dung dịch Sắc ký đồ dung dịch PHỤ LỤC 4: PHIẾU KIỂM NGHIỆM NGUYÊN LIỆU PENTOXIFYLIN PHỤ LỤC 5: PHỔ MS MẪU THỦY PHÂN VỚI NATRI HYDROXYD VÀ MẪU PHÂN HỦY VỚI HYDROGEN PEROXYD PHỤ LỤC 6: PHIẾU KIỂM NGHIỆM CHỈ TIÊU ĐỘ VÔ KHUẨN CỦA THUỐC TIÊM PENTOXIFYLIN [...]... ca ch phm thuc tiờm Pentoxifylin l dn cht thuc nhúm xanthin cú tỏc dng ci thin lu thụng mỏu Tuy nhiờn pentoxifylin cú sinh kh dng thp, sinh kh dng ca pentoxifylin thp khụng phi do tan kộm hay khú hp thu qua ng tiờu húa m l do pentoxifylin b chuyn húa bc u qua gan rt mnh Thi gian bỏn thi ca pentoxifylin ch khong 0,4 - 0,8 gi Vỡ vy, dng thuc tiờm tnh mch l dng thuc phự hp bo ch pentoxifylin giỳp trc... bit dc thuc tiờm pentoxifylin nh Trentilin, Torental, Bicaprol, Tuy nhiờn, cha cú nghiờn cu trong nc no v pentoxifylin c cụng b Xut phỏt t nhu cu trong thc tin iu tr, ti Nghiờn cu bo ch thuc tiờm pentoxifylin c thc hin vi mc tiờu sau: Xõy dng c cụng thc bo ch thuc tiờm pentoxifylin 20 mg/ml thc hin mc tiờu trờn, cn thc hin nhng ni dung sau: 1 Xõy dng v ti u húa cụng thc thuc tiờm pentoxifylin 20 mg/ml... ca pentoxifylin v cht chuyn húa 5-hydroxylhexyl cú chiu hng gim, trong khi nng cht chuyn húa khỏc tng ph thuc vo mc suy thn [26] 4 1.1.4 Tỏc dng dc lý Cỏc dc tớnh ca pentoxifylin l phc tp v c ch tỏc ng cha c gii thớch sỏng t Tỏc dng dc lý chớnh ca pentoxifylin liờn quan n tỏc dng trờn hng cu Tỏc dng trờn mỏu - Tỏc dng trờn hng cu Pentoxifylin cú mt s nh hng trờn hng cu Tỏc dng trờn mỏu chớnh ca pentoxifylin. .. liu pentoxifylin cú 2 pic thu nhit, pic 1 xy ra 108,7 0C tng ng vi nhit núng chy ca pentoxifylin Pic th 2 rng hn v xy ra mnh m hn t 250 - 475 0C, v TpicDTA = 390,6 0C tng ng vi quỏ trỡnh phõn hy ca pentoxifylin ng cong DTA xỏc nhn quỏ trỡnh phõn hy phc tp ca viờn pentoxifylin bi 4 pic thu nhit Pic 1 rng v khỏ mnh, xy ra nhit 95,2 136,3 0C (TpicDTA = 118,3 0C) tng ng vi quỏ trỡnh núng chy ca pentoxifylin. .. hm lng pentoxifylin Hm lng pentoxifylin vn nm trong khong gii hn theo dc in, sn phm bo ch theo cụng thc l n nh Kt lun: nh vy pentoxifylin l dc cht bn vi nhit v thuc tiờm tit khun c bng phng phỏp hp 121 0C trong 30 phỳt sau khi úng ng tiờm Ngoi ra, do pentoxifylin bn vi ỏnh sỏng v mụi trng acid, d b thy phõn trong mụi trng kim, d b oxy húa trong iu kin tip xỳc vi oxy nờn khi bo ch thuc tiờm pentoxifylin. .. Hp thu: Pentoxifylin c hp thu nhanh v hu nh hon ton theo ng tiờu húa khi s dng ng ung, nhng lng ln thuc b chuyn húa bc u quan gan 3 Khong 10 - 30 % v 10 - 50 % pentoxifylin vo h tun hon chung v khụng thay i khi ung viờn gii phúng kộo di hay viờn nang [14] Sau khi ung dung dch pentoxifylin, nng nh trong huyt tng ca thuc v cỏc cht chuyn húa ca nú t trong vũng 1 gi Nng nh trong huyt tng ca pentoxifylin. .. magnesi hydroxyd v pentoxifylin cú v khụng nh hng ỏng k t l hoc mc hp thu pentoxifylin Mc dự sinh kh dng ng ung ca 2 cht chuyn húa ca thuc cú th gim bng cỏch dựng thuc khỏng acid ng thi, mc gim ny l khụng quan trng v mt lõm sng Do ú, thuc khỏng acid nhụm v magnesi hydroxyd cú th c dựng ng thi vi pentoxifylin (vớ d, trong mt n lc gim tỏc ng khụng th chp nhn trờn ng tiờu húa gõy ra bi pentoxifylin) [14]... di 6 Apo- 400 mg/viờn Viờn nộn pentoxifylin SR Apotex gii phúng kộo di 7 Agapurin 100,400,600 Viờn nộn mg gii Slovakofarma phúng kộo di 8 Ipentol 400 mg Viờn nộn Synmosa biopharma VNP pharm 9 Pentilin 400 mg Viờn nộn KRKA-DDNovo Mesto 1.2 Cỏc cụng trỡnh nghiờn cu v pentoxifylin ó cụng b Trong nc hin cha cú nghiờn cu c cụng b no v pentoxifylin Cỏc nghiờn cu nc ngoi v pentoxifylin khỏ a dng t phng phỏp... khỏc ngy < 10% ký 1.2.2 Nghiờn cu v bo ch pentoxifylin Cỏc nghiờn cu v bo ch pentoxifylin tp trung chớnh vo ng ung, nh viờn gii phúng kộo di, nano lipid rn Cỏc nc trờn th gii ch phm thuc tiờm pentoxifylin khỏ nhiu song cha cú nghiờn cu no c cụng b v dng thuc tiờm ny Nm 2010, Jaleh Varshosaz, Mohsen Minayian v Elaheh Moazen ó nghiờn cu bo ch nano lipid rn pentoxifylin nhm tng sinh kh dng ng ung [27]... nhõn b x gan [14] Phõn b Phõn b ca pentoxifylin v cỏc cht chuyn húa ca nú vo cỏc mụ v dch c th vn cha c mụ t y Bng chng cho thy th tớch phõn b ca pentoxifylin khụng b thay i ỏng k nhng bnh nhõn x gan Bng chng t cỏc nghiờn cu in vitro cho thy 45 % pentoxifylin liờn kt vi mng hng cu 40 % cht chuyn húa 5 hydroxyhexyl liờn kt vi mng hng cu Nng trong huyt tng ca pentoxifylin v cht chuyn húa 5 hydroxyhexyl ... cafein v pentoxifylin Dung dch ny cú nng cafein khong 0,04 mg/ml v cú nng pentoxifylin khong 0,08 mg/ml (dd4) Dung dch t to: thờm pentoxifylin chun vo dung dch placebo c dung dch cú nng pentoxifylin. .. ch thuc tiờm pentoxifylin 26 2.4.2 Phng phỏp ỏnh giỏ cht lng thuc tiờm pentoxifylin 27 2.4.3 Phng phỏp kho sỏt cỏc yu t nh hng xõy dng cụng thc v quỏ trỡnh bo ch thuc tiờm pentoxifylin. .. Danh sỏch cỏc bit dc pentoxifylin cú mt trờn th trng 10 Bng 1.2: Cỏc nghiờn cu v phng phỏp kim nghim pentoxifylin 12 Bng 1.3 Túm tt kt qu nghiờn cu lóo húa cng bc ca pentoxifylin 21 Bng