Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm meloxicam

BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI • • • • solffloa NGUYỄN THỊ KIM LÝ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM MELOXICAM (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D ư ợ c SỸ KHOÁ 2001 - 2006 ) Người hướng dẫn: PGS.TS NGƯYỄN v ă n l o ng DS.TRẦN THỊ HƯƠNG Nơi thực hiện: Bộ môn Bào Chế Thời gian thực hiện: 7/2005 - 5/2006 HÀ NỘI, THÁNG 5 NĂM 2006 Trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu tại trường đại học Dược Hà Nội, em luôn nhận được sự giúp đỡ rất nhiệt tình của các thầy, cô giáo trong trường. Dưới sự dìu dắt của các thầy cô đến nay em đã hoàn thành 5 năm học tập tại trường và hoàn toàn tự tin để tiếp tục phấn đấu trên con đường sự nghiệp trong tương lai. Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới: PGS.TS Nguyễn Văn Long Đã tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận tốt nghiệp. Dưới sự hướng dẫn của thầy, em đã học hỏi được rất nhiều điều có ích không chỉ cho việc hoàn thành khoá luận này mà cho cả công việc trong tương lai của em. Em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô giáo, kỹ thuật viên của bộ môn Bào chế đã tạo điều kiện cho em trong thời gian nghiên cứu thực nghiệm. Hà Nội, tháng 5/2006 Sinh viên Nguyễn Thị Kim Lý MỤC LỤC ĐẶT VẨN ĐỂ 1 PHẦNl: TỔNG QUAN 3 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ MELOXICAM 3 1.1.1. Tính chất hoá học và vật lý 3 1.1.2. Các phưofng pháp định lượng meloxicam 6 1.1.3. Đặc điểm dược l ý 7 1.2. ĐẠI CƯƠNG THUỐC TIÊM 9 1.2.1. Định nghĩa 9 1.2.2. Thành phần của thuốc tiêm 10 1.2.3. Kỹ thuật bào chế 11 1.2.4. Xác định tuổi thọ của thuốc tiêm 12 1.2.5. Biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan 13 PHẨN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 17 2.1. HOÁ CHẤT, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 17 2.1.1. Nguyên vật liệu 17 2.1.2. Phương tiện 17 2.1.3. Phương pháp nghiên cứu 18 2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 22 2.2.1. Nghiên cứu định lượng meloxicam trong chế phẩm thuốc tiêm 22 2.2.2. Khảo sát sơ bộ độ tan của meloxicam 24 2.2.3. Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc tiêm meloxicam 5 m g/m l 26 2.2.4. Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc tiêm meloxicam 10 mg/ml 32 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 38 3.1. KẾT LUẬN 38 3.2. ĐỀ XUẤT 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1: Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở Phụ lục 2; Dự thảo quy trình bào chế CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẤT BP (The Bristish Pharmacopoeia) Dược điển Anh CT Công thức CyD Cyclodextrin DĐVN Dược điển Việt Nam EtOH Ethanol HL Hàm lượng MX Meloxicam PEG Polyethylen glycol PG Propylen glycol TCCS Tiêu chuẩn cơ sở TEA Triethanolamin TKHH Tinh khiết hóa học TM Tĩnh mạch USP (United States Pharmacopoeia) Dược điển Mỹ Nt Như trên ĐẶT VẤN ĐỂ Thuốc chống viêm giảm đau không steroid (NSAIDs) là một trong những nhóm thuốc được sử dụng rộng rãi nhất trên toàn cầu với khoảng 30 triệu ngưòi dùng mỗi ngày. Mặc dù được sử dụng rộng rãi, các kháng viêm không steroid vẫn thường gây các tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hoá mà nguyên nhân có liên quan đến enzym cyclooxygenase (COX). Người ta đã tìm ra 2 loại enzym COX: c o x 1 có nhiều ở tế bào lành, tạo ra các prostaglandin cần cho tác dụng sinh lý bình thường của một số cơ quan trong cơ thể (dạ dày, tiểu cầu, thận .)• c o x 2 chỉ xuất hiện tại các tổ chức bị tổn thương, có vai trò tạo ra các prostaglandin gây viêm, ơiính vì thế, xu hướng mới là tạo ra các chất chống viêm có tác dụng chọn lọc trên c o x 2 để thuốc không ảnh hưởng tới chức năng sinh lý bình thường, giảm tác dụng không mong muốn mà vẫn duy trì được tác dụng chống viêm. Meloxicam là một kháng viêm không steroid mói, hiện đang được sử dụng trên 100 quốc gia và là thuốc ức chế ưu tiên trên c o x 2 vói tỷ lệ 1/200 khi thử in vitro. Các nghiên cứu cho thấy tác dụng phụ trên đường tiêu hoá của meloxicam so vói các NSAIDs khác: diclofenac, piroxicam và naproxen giảm đáng kể. Tác dụng phụ trên tim mạch hay thận không tăng. Theo Hội Viêm Khớp Canada khi theo dõi 20 000 người đã sử dụng meloxicam thấy: - Tác dụng phụ ở dạ dày ruột giảm 36%. - Rối loạn tiêu hoá giảm 27%. - Thủng, loét hoặc chảy máu giảm 48%. - Ngừng thuốc do tác dụng phụ ở dạ dày ruột thấp hctti 41% so với NSAIDs truyền thống. Do meloxicam có nhiều ưu điểm như trên và chế phẩm thuốc tiêm meloxicam cho tác dụng nhanh hơn đường uống, sinh khả dụng cao, phù hợp vói các trường hợp đau cấp tính, trong khi đó ở nước ta chưa có cơ sở nào sản xuất chế phẩm thuốc tiêm tương tự mà vẫn phải nhập ngoại, nên chúng tôi đã chọn đề tài: “Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm meloxicam” vói các mục tiêu sau: - Khảo sát độ tan của meloxicam trong nước và một số dung môi đồng tan với nước: ethanol, propylen glycol, polyethylen glycol 400 và hỗn hợp dung môi. - Xây dựng công thức thuốc tiêm và quy trình bào chế dung dịch meloxicam 5 mg/ml, 10 mg/ml. - Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu. PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ MELOXICAM 1.1.1. Tính chất hoá học và vật lý - Cấu trúc hoá học: - Tên khoa học: 4-hydroxy-2-methyl-A^-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)-2//-l,2- benzothiazine-3-carboxamide 1,1 -dioxide. - Cồng thức phân tử - Khối lượng phân tử - Nhiệt độ nóng chảy - Hệ số othanol/nước (log P) - Hằng số phân ly (pKa) 351,41 254°c 3,02 trong nước là 4,08; trong hỗn hợp dung môi nước/ ethanol (1:1) là 4,24 ± 0,01 và nước/ ethanol (1:4) là 4,63 ± 0,03 [40]. - Độ ổn định: + Trong dung dịch, độ ổn định của meloxicam phụ thuộc vào pH. Cụ thể: meloxicam khá ổn định trong khoảng pH từ 8,5 đến 9,0; và ổn định nhất ở pH bằng 8,8 [42]. + Meloxiam không bền dưới tác động của nhiệt, ẩm và ánh sáng [42]. Khi được bảo quản trong điều kiện 30°c, độ ẩm tưofng đối 70%, tránh ánh sáng, meloxicam hầu như không bị phân hủy sau thời gian 24 tháng (theo nghiên cứu của hãng Boehringer - tài liệu 42). + Theo quy định của BP 2005, meloxicam cần được bảo quản trong diều kiện kín, tránh ánh sáng và cần phải thử tạp 5-methylthiazol-2-ylamin. + Sản phẩm của quá trình phân hủy meloxicam bao gồm nhiều dẫn chất khác nhau: H,N CXXX^Hs N > CH^ Ethyl 4-hydroxy-2-methyl-2-1,2-benzo- thiazin 3-carboxylate 1,1-dioxid 5-methylthiazol-2-ylamin 4-hydroxy-2-methyl-N-ethyl-yV’-(5-methyl-l,3- thiazol-2-yl)-2//-1,2-benzothiazin-3-carboxamid 1,1-dioxid :00CH, Methyl 4-hydroxy-2-methyl-2//-l ,2- benzothiazin-3-carboxylat 1,1 -dioxid 4-hydroxy-2-methy 1-A^-methy 1-N’ -(5 -methy 1- 1,3-thiazol-2-yl)-2//-1,2-benzothiazin-3- carboxamid 1,1 -dioxid - Độ tan: ♦♦♦ Trong nước và các dung môi đồng tan với nước: meloxicam thực tế không tan trong nước, rất ít tan trong ethanol và methanol, ít tan trong aceton, tan trong dimethyựormamid [39]. Độ tan của meloxicam trong các alcol tăng cùng vói việc tăng chiều dài các chuỗi. Trong các glycol, độ tan của meloxicam tăng từ ethylen glycol đến polyethylen glycol 400 và lớn nhất trong polyethylen glycol. Độ phân cực của dung môi là nhân tố quan trọng tác động tới độ tan của meloxicam. Do meloxicam không phân cực, nên có độ tan giảm khi độ phân cực của các dung môi tăng. Độ phân cực của các dung môi giảm theo thứ tự nước > glycerol > ethylen glycol > ethanol > polyethylen glycol 400 tương ứng độ tan của meloxicam giảm theo thứ tự trên [31]. Bảng 1.1: Độ tan của meloxicam trong một số dung môi [31] Dung môi Độ tan tại 2 5 ”c (mg/ml) 1 Nước 0,012 2 Glycerol 0,138 3 Methanol 0,382 4 Ethanol 0,354 5 Butanol 0,285 6 Octanol 0,187 7 Ethylen glycol 0,094 8 Propylen glycol 0,307 9 Polyethylen glycol 400 3,763 ♦♦♦ Trong hỗn hợp dung môi: Việc kết hợp các dung môi làm thay đổi hằng số điện môi dẫn đến làm tăng độ tan của meloxicam. Trong hầu hết các trường hợp, độ tan tăng khi hằng số điện môi giảm. Ví dụ độ tan của meloxicam trong PEG 400 là 3,763 mg/ml, nhưng khi kết hợp vói ethanol (tỷ lệ 10%) độ tan là 4,023 mg/ml [31]. ♦♦♦ Độ tan của meloxicam phụ thuộc vào pH: độ tan của meloxicam giảm trong môi trường acid và trung tính, tăng trong môi trường kiềm. Ví dụ tại pH bằng 1,0 độ tan là 0,86 (ụg/ml); tại 8,0 là 1,55 (mg/ml); tại 10,0 lên tói 2,31 (mg/ml) [32]. Nguyên nhân dẫn đến sự phụ thuộc độ tan của meloxicam vào pH là do meloxicam có bản chất acid. Theo nghiên cứu của p. Luger và cộng sự (1996), trong dung dịch meloxicam có thể tồn tại dưói 4 dạng khác nhau: anion, enol, lưỡng tính và cation tùy thuộc vào pH. Trong đó ờ môi trường kiềm và trong dịch sinh học, meloxicam tồn tại chủ yếu ở dạng cation [32]. 1.1.2. Các phương pháp định lượng meloxicam 1.1.2.1. Meloxicam nguyên liệu Định lượng bằng phương pháp chuẩn độ acid-base trong môi trường khan gồm anhydrid acetic và anhydrid formic, dung dịch chuẩn độ là acid perchloric 0,1M, phát hiện điểm tưcmg đương bằng phương pháp đo thế [39]. 1.1.22. Meloxicam trong chế phẩm và dịch sinh học: Phương pháp đo quang: - Dựa trên độ hấp thụ của phức tạo thành giữa xanh methylen và meloxicam trong dung dịch đệm phosphat pH 8,0 tại bước sóng 653,5 nm. Khoảng định lượng 1 - 5 |ag m r\ độ chính xác 99,12 ± 1,18% [30]. - Dựa trên phản ứng với 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinon tạo sản phẩm có màu đỏ cam đậm, hấp thụ cực đại tại bước sóng 455 nm. Khoảng định lượng 40 - 160 |j.g ml *, độ chính xác 100,53 ± 1,04% [30]. - Dựa trên sự tạo phức với safranin T trong môi trường kiềm. Phức này sau khi được chiết bằng chloroform, làm khô bằng Na2SƠ4 khan và được pha loãng trong chloroform, tiến hành đo quang tại bước sóng 518 nm. Khoảng định lượng 4,0 - 12,0 |J.g/ml, giới hạn định lượng 0,33x10'^ M^g/ml [30]. - Đo quang tại bước sóng 363 nm trong dung dịch đệm borat 100 mM pH 8,5. Khoảng định lượng 7,5 - 15 ng/ml [20] . - Đo quang vi sai; Xác định AA tại hai bước sóng 339,9 và 384,7 nm. Khoảng định lượng 2,0 - 10,0 giới hạn định lượng 0,11x10'^ [19]. - Phổ đạo hàm: Xác định tại 322-368 nm và tại 343,2-385,6 nm. Khoảng định lượng 1,0 - 10,0 |ag/ml, giới hạn đo tương ứng là 0,07x10'^ l^g/ml và 0,10x10'^ M-g/ml [19]. - Huỳnh quang: Đo ở bước sóng 582 nm trong cloroform. Khoảng định lượng 0,4 - 1,2 |ag m r\ giới hạn định lượng 8,74x10'^ |Lig/ml [19]. [...]... toàn của thuốc tiêm Do đó đối vói mỗi loại thuốc tiêm cụ thể cần lựa chọn bao bì thích hợp để đảm bảo chất lượng của thuốc 1.2.3 Kỹ thuật bào chế Có rất nhiều yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế ảnh hưởng trực tiếp đến độ ổn định của một chế phẩm thuốc tiêm như: thòi gian pha chế, pha chế kín hay pha chế hở, trình tự pha chế, sự có mặt của khí trơ, nhiệt độ và thòd gian tiệt khuẩn, môi trường pha chế, Nguyên... lượng thuốc tiêm meloxicam Vì vậy, để đơn giản trong việc đóng ống và đảm bảo độ vô khuẩn của dung dịch thuốc tiêm meloxicam, chúng tôi chọn điều kiện không sục nitơ và áp dụng phưong pháp tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm để tiệt khuẩn dung dịch thuốc tiêm meloxicam 2.2.4 Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc tiêm meloxicam 10 mg/ml Nếu tiếp tục sử dụng hỗn hợp dung môi đồng tan với nước để xây dựng công thức thuốc. .. hiện tượng kết tinh lại của meloxicam tức là mẫu không đạt độ tan Từ kết quả nghiên cứu, tiến hành lựa chọn công thức thích hợp 2 1 3 3 Quy trình pha chế thuốc tiêm meloxỉcam Dung dịch thuốc tiêm meloxicam được pha chế theo sơ đồ hình 2.1 và áp dụng cho tất cả các công thức nghiên cứu Hình 2.1: Sơ đồ pha chế dung dịch thuốc tiêm Mồ tả: (1) Hòa tan: - Đối với công thức 5 mg/ml: Hoà tan theo thứ tự triethanolamin,... dịch thuốc tiêm meloxicam ổn định ở pH trong khoảng 8,5 - 9,0 Kết qủa trên cũng phù hợp với nghiên cứu của hãng Boehringer Theo tài liệu [42], meloxicam ổn định nhất ở pH = 8,8, do vậy chúng tôi chọn pH 8,8 là pH để pha dung dịch thuốc tiêm meloxicam 2.2.3.3 Lựa chọn công thức thuốc tiêm meloxicam Căn cứ vào kết quả bảng 2.6, chúng tôi chọn các công thức A.5, A ll, A.15, A.16, A.17, A.18, A.19 để nghiên. .. định của thuốc tiêm meloxicam Để khảo sát ảnh hưởng của pH tới độ ổn định của thuốc tiêm meloxicam, chúng tôi pha chế dung dịch thuốc tiêm theo công thức A.17 với tỉ lệ acid citric, và natri hydroxyd thay đổi Chọn các mẫu dung dịch có pH là 8,3; 8,5; 9,0; 9,5; 10,0 để nghiên cứu Tiến hành lão hoá cấp tốc các mẫu này bằng cách đun sôi liên tục trong 8 giờ theo mục 2.1.3.5 Đánh giá chất lượng của chế phẩm... khi xây dựng công thức thuốc tiêm cần phải áp dụng các biện pháp làm tăng độ tan của dược chất để tạo ra được thuốc tiêm có nồng độ mong muốn đáp ứng được điều trị và thể tích tiêm phải phù hợp với khả năng dung nạp của đường tiêm, nhất là khi tiêm bắp, tiêm dưới da, thể tích tiêm bị hạn chế từ một đến vài ml Theo R B Strickley, có thể làm tăng độ tan của dược chất cho thuốc tiêm bằng một số biện pháp:... Union Korea PharM - ưnicox Viên nang - meloxicam 15 mg/l,5ml - Kukjemefen Thuốc tiêm - ưnimed PharM - Mobic - Beohringer - Melstar - Ipca Laboratories - Ecwim - Alembic - meloxicam 15 mg - Mobic - Beohringer - meloxciam 7,5 mg/5ml -Mobic - Beohringer - meloxicam 7,5 mg - meloxicam 7,5 mg - meloxicam 15 mg 1.2 ĐẠI CƯƠNG THUỐC TIÊM 1.2.1 Định nghĩa Thuốc tiêm là dạng thuốc vô khuẩn, có thể ở dạng lỏng (dung... hạn sử dụng meloxicam ống cho ngưcd lớn Sử dụng kết hợp; tổng liều dùng hàng ngày của meloxicam như viên nang, viên nén, viên đặt trực tràng, hỗn dịch uống và dạng tiêm không được quá 15 mg/ngày [36] 1 1 3 3 Các dạng thuốc chứa meloxicam Bảng 1.2 : Một số dạng thuốc cỏ chứa meloxicam Dạng thuốc Nồng độ/Hàm lượng Biệt dược Hãng sản xuất Viên nén Thuốc đạn Hỗn dịch - Mobic - Beohringer - meloxicam 5... để pha thuốc thành dung dịch hay hỗn dịch ngay trước khi tiêm, để tiêm vào cơ thể theo nhiều đường tiêm khác nhau [6] 1.2.2 Thành phần của thuốc tiêm 1.2.2.1 Dược chất Dược chất là thành phần quyết định tác dụng điều trị hay phòng bệnh trong một công thức thuốc Nói chung dược chất dùng để pha thuốc tiêm phải đạt độ tinh khiết về mặt vật lý, hoá học và sinh học cao hơn khi dùng trong các dạng thuốc. .. luận tá dược không ảnh hưởng tói kết quả định lượng meloxicam trong chế phẩm thuốc tiêm Do đó, chúng tôi chọn bước sóng 363 nm, sử dụng mẫu trắng là dung dịch đệm borat 100 mM pH 8,5 để định lượng meloxicam trong chế phẩm Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của E Nemutlu (2004) [20] 2.2.1.2.Jỉây dựng đường chuẩn Tiến hành: Pha các dung dịch meloxicam với nồng độ 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5; 15; 17,5)xg/ml . phẩm thuốc tiêm 22 2.2.2. Khảo sát sơ bộ độ tan của meloxicam 24 2.2.3. Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc tiêm meloxicam 5 m g/m l 26 2.2.4. Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc tiêm meloxicam. nào sản xuất chế phẩm thuốc tiêm tương tự mà vẫn phải nhập ngoại, nên chúng tôi đã chọn đề tài: Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm meloxicam vói các mục tiêu sau: - Khảo sát độ tan của meloxicam trong. KIM LÝ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM MELOXICAM (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D ư ợ c SỸ KHOÁ 2001 - 2006 ) Người hướng dẫn: PGS.TS NGƯYỄN v ă n l o ng DS.TRẦN THỊ HƯƠNG Nơi thực hiện: Bộ môn Bào Chế Thời