P H Ầ N l: TỔNG Q U A N
2.2.3. Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc tiêm meloxicam
22.3.1. Kết quả sử dụng hổn hợp dung môi kết hợp với điều chỉnh pH
dung môi kết hợp điều chỉnh pH nhằm mục đứứi cải thiện độ tan của meloxicam. Cố định nồng độ natri hydroxyd (0,3%), triethanolamin (2,5%), thay đổi thành phần và tỷ lệ dung môi, thay đổi nồng độ acid citric. Tiến hành như mục 2.1.3.2.
Nồng độ acid citric ghi trong bảng là nồng độ cao nhất có thể sử dụng sao cho các mẫu đạt yêu cầu về độ tan.
Bảng 2.8: Kết quả sử dụng hỗn hợp dung môi kết hợp với điều chỉnh pH
CT
Thành phần tá dược thuốc tiêm (%)
pH PG PEG 400 Ethanol Acid citric
A .l 10 0,4 9,29 A.2 15 0,4 9,39 A.3 20 0,5 9,19 A.4 15 10 0,6 8,71 A.5 20 10 0,7 8,33 A.6 10 0,5 8,85 A.7 15 0,5 8,73 A.8 20 0,5 8,85 A.9 10 10 0,5 8,72 A.IO 15 10 0,6 8,71 A.11 20 10 0,9 8,41 A.12 5 5 0,5 9,22 A.13 5 10 0,7 9,00 A.14 10 15 0,7 8,68 A.15 10 20 0,8 8,25 A.16 15 15 0,7 8,45 A.17 10 10 10 0,7 8,21 A.18 10 15 10 1,0 7,70 A.19 15 10 10 1,0 7,73
Kết quả bảng 2.8 cho thấy:
+ Khi pH tăng, độ tan của meloxicam tăng. Tuy nhiên để pha được dung
dịch có nồng độ 5 mg/ml, pH ít nhất phải lớn hơn 7,73 và thực tế pH của chế
phẩm Mobic đo được là 8,8.
+ Khi tăng thành phần và tỷ lệ dung môi, ta có thể đưa pH của dung dịch
thuốc tiêm meloxicam về gần pH sinh lý mà vẫn đảm bảo yêu cầu về độ tan. Ví
dụ: CT A.9 với tỷ lệ PEG 400 là 10%, pH > 8,72 mới đạt độ tan, trong khi CT
A.l 1 với tỷ lệ PEG 400 là 20% tại pH 8,41 đã đạt độ tan.
+ Điều này cũng thể hiện rất rõ khi trong thành phần thuốc tiêm có
ethanol hoặc PEG 400. Ví dụ: ở CT A.5 có thêm 10% ethanol, meloxicam đạt độ
tan 5 mg/ml tại pH 8,33. Trong khi ở CT A.3 pH > 9,19 meloxicam mới đạt độ
tan này.
Do đó, chúng tôi chọn công thức A.5, A .ll, A.15, A.16, A.17, A.18, A.19
là công thức có mặt PEG 400 hoặc ethanol hoặc cả hai dung môi này để tiếp tục
theo dõi.
Trong công thức thuốc tiêm Mobic cũng thấy có sử dụng PEG và ethanol.
2.23.2. Ảnh hưởng của pH đến độ ổn định của thuốc tiêm meloxicam
Để khảo sát ảnh hưởng của pH tới độ ổn định của thuốc tiêm meloxicam,
chúng tôi pha chế dung dịch thuốc tiêm theo công thức A.17 với tỉ lệ acid citric,
và natri hydroxyd thay đổi. Chọn các mẫu dung dịch có pH là 8,3; 8,5; 9,0; 9,5;
10,0 để nghiên cứu. Tiến hành lão hoá cấp tốc các mẫu này bằng cách đun sôi
liên tục trong 8 giờ theo mục 2.1.3.5. Đánh giá chất lượng của chế phẩm dựa vào
các chỉ tiêu: pH, cảm quan, hàm lượng meloxicam còn lại. Kết quả được trình
TT pH Hàm lượng MX còn lại (%) ApH Cảm quan 1 10,00 99,02 -0,10 Trong,vàng 2 9,50 98,20 0,02 Trong,vàng 3 9,00 98,61 0,06 Trong,vàng 4 8,50 98,40 0,04 Trong, vàng 5 8,30 96,85 -0,12 Trong, vàng ctì- g '9o X u pH dung dịch
Hình 2.5: Đường biểu diễn sự phụ thuộc hàm lượng vào pH
Kết quả trong bảng 2.9 và hình 2.5 cho thấy: Dung dịch thuốc tiêm meloxicam ổn định ở pH trong khoảng 8,5 - 9,0. Kết qủa trên cũng phù hợp với nghiên cứu của hãng Boehringer. Theo tài liệu [42], meloxicam ổn định nhất ở pH = 8,8, do vậy chúng tôi chọn pH 8,8 là pH để pha dung dịch thuốc tiêm meloxicam.
2.2.3.3. Lựa chọn công thức thuốc tiêm meloxicam
Căn cứ vào kết quả bảng 2.6, chúng tôi chọn các công thức A.5, A .ll, A.15, A.16, A.17, A.18, A.19 để nghiên cứu tiếp vì trong thành phần các công thức này có mặt dung môi PEG 400, ethanol và đạt yêu cầu về độ tan tại pH = 8,8 . Thành phần và tỷ lệ thuốc tiêm meloxicam 5 mg/ml đã chọn được trình bày như trong bảng 2.10.
Công thức
Thành phần tá dược thuốc tiêm (%) NaOH, acid citric vđ pH TEA PEG PG EtOH NaOH A.citric
A.5 2,5 20 10 0,3 0,5 8,8 A .ll 2,5 20 10 0,3 0,5 8,8 A.15 2,5 10 20 0,3 0,5 8,8 A.16 2,5 15 15 0,3 0,5 8,8 A.17 2,5 10 10 10 0,3 0,5 8,8 A.18 2,5 10 15 10 0,3 0,5 8,8 A.19 2,5 15 10 10 0,3 0,5 8,8
Đối vói các công thức đã lựa chọn, chúng tôi tiến hành lão hóa cấp tốc bằng cách đun sôi liên tục trong 8 giờ. Đánh giá các chỉ tiêu chất lượng như tiến hành với các thí nghiệm khác. Kết quả được trình bày trong bảng 2.11:
Bảng 2.11: Kết quả lão hóa các công thức đã chọn
Chỉ A.5 A .ll A.15 A.16 A.17 A.18 A.19
H L M X còn ^
lại (%) 97,62 98,43 99,01 98,81 99,00 99,56 99,60
ApH -0,03 -0,11 -0,02 -0,04 -0,02 -0,06 0,01
Kết quả trong bảng 2.12 cho thấy:
+ Công thức A.5 và A .l 1 có hàm lượng meloxicam còn lại sau khi đun sôi liên tục trong 8 giờ thấp nhất 97,62% và 98,43% tưofng ứng. Điều này chứng tỏ dung dịch thuốc tiêm không ổn định, do đó chúng tôi đã không lựa chọn hai công thức này.
+ Công thức A.15, A.16, A.18 và A.19 có hàm lượng dược chất hầu như không thay đổi trong điều kiện lão hóa cấp tốc. Tuy nhiên, tỷ lệ dung môi sử dụng rất cao làm tăng độ nhớt của dung dịch, điều này có thể gây kích ứng, thậm chí gây hoại tử nơi tiêm [6]. Vì vậy chúng tôi cũng không lựa chọn các công thức này.
+ Trong số các công thức nghiên cứu, nhận tìiấy chỉ có công thức A.17 dùng PG, PEG 400 và ethanol vói tỷ lệ 10:10:10 là thích hợp hơn cả. Hàm lượng meloxicam còn và pH của dung dịch sau khi tiến hành lão hóa cấp tốc gần như không thay đổi, đạt yêu cầu về độ trong và màu sắc. Hơn nữa, dung dịch có độ nhớt thấp hơn nên sẽ giảm kích ứng, nhất là khi sử dụng thêm alcol benzylic với tỷ lệ 1 - 2%.
2.2.24. Ảnh hưởng của sục khí trơ và tiệt khuẩn đến độ ổn định của thuốc tiêm meloxicam
Pha chế dung dịch thuốc tiêm theo công thức A.17, chia ra thành các loại: sục khí trơ hay không sục khí trơ, được tiệt khuẩn hay không được tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm (100°C/30 phút). Bảo quản sản phẩm thu được ở 3 điều kiện: trong tủ vi khí hậu, phcd ngoài tròi và điều kiện thực, tránh ánh sáng. Sau khoảng thcfi gian 1 tháng, đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của chế phẩm như tiến hành với các thí nghiệm khác. Riêng hàm lượng meloxicam còn lại được xác định bằng phương pháp HPLC (như mục 2.1.3.4).
Bảng 2.12: Ảnh hưởng của sục khí trơ và tiệt khuẩn đến độ ổn định của thuốc tiêm meloxicam 5 mgỉml
ĐKBQ c r 17 H LM X
còn lại (%) ApH Cảm quan
Thực
Không nitơ, không tiệt khuẩn 99,95 0,11 Trong,vàng Có nitơ, không tiệt khuẩn 98,31 0,10 Trong, vàng Không nitơ, tiệt khuẩn 99.24 0,10 Trong, vàng Có nitơ, tiệt khuẩn 98,80 0,09 Trong,vàng
Ánh sáng
Không nitơ, không tiệt khuẩn 93,77 0,09 Nhạt màu Có nitơ, không tiệt khuẩn 93,31 0,10 Nhạt màu Không nitơ, tiệt khuẩn 93,93 0,10 Nhạt màu Có nitơ, tiệt khuẩn 93,10 0,10 Nhạt màu
Tủ vi khí hậu
Không nitơ, không tiệt khuẩn 98,27 0,09 Trong,vàng Có nitơ, không tiệt khuẩn 98,79 0,11 Trong, vàng Không nitơ, tiệt khuẩn 97.35 0,09 Trong, vàng Có nitơ, tiệt khuẩn 98,15 0,09 Trong, vàng
Kết quả trong bảng 2.12 cho thấy; Sục khí trơ và tiệt khuẩn không ảnh
hưởng tới chất lượng thuốc tiêm meloxicam. Vì vậy, để đơn giản trong việc đóng
ống và đảm bảo độ vô khuẩn của dung dịch thuốc tiêm meloxicam, chúng tôi
chọn điều kiện không sục nitơ và áp dụng phưong pháp tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm
để tiệt khuẩn dung dịch thuốc tiêm meloxicam.