P H Ầ N l: TỔNG Q U A N
2.2.4. Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc tiêm meloxicam 10 mg/ml
Nếu tiếp tục sử dụng hỗn hợp dung môi đồng tan với nước để xây dựng
công thức thuốc tiêm meloxicam 10 mg/ml sẽ phải tăng tỷ lệ dung môi trong
công thức. Điều này sẽ gây kích ứng, thậm chí hoại tử nơi tiêm. Hơn nữa, quá
trình tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm có thể gây phân hủy PEG 400, tạo ra íormadehyd
gây độc với cơ thể [6]. PG khi được dùng vói tỷ lệ cao gây kích ứng mạnh, nhất là
khi tiêm bắp hoặc dưới da [6].
Do vậy, chúng tôi giữ nguyên các thành phần như trong công thức A.17,
tiếp tục điều chỉnh pH và kết hợp thêm các chất làm tăng độ tan (tá dược 1, tá
dược 2) để xây dựng công thức thuốc tiêm meloxicam 10 mg/ml. Tiến hành như
mục 2.1.3.2. Kết quả được trình bày trong bảng 2.13 và 2.14:
Bảng 2.13: Kết quả sử dụng tá dược 1 trong công thức thuốc tiêm
Chú thích: (-): không đạt độ tan (+): đạt độ tan
Kết quả trong bảng 2.13 và 2.14 cho thấy: nếu chỉ điều chỉnh pH, công thức không đạt yêu cầu về độ tan. Trong công thức, khi sử dụng thêm tá dược, đặc biệt là tá dược 2, độ tan của meloxicam được cải thiện đáng kể.
Dựa vào kết quả nghiên cứu trên đây, chúng tôi tiến hành xây dựng công thức thuốc tiêm meloxicam 10 mg/ml sử dụng tá dược 1 và tá dược 2 với vai trò làm tăng độ tan của dược chất với tỷ lệ như trong bảng 2.15.
Bảng 2.15: Thành phần thuốc tiêm meloxicam 10 mgỉml
Công thức
Nồng đô MX (mg/ml)
Thành phần tá dược thuốc tiêm (%)
NaOH, acid citric vđ pH rHA PEG PG EtOH Tá
dược 1 Tá dược 2 B.l 10 2,5 10 10 10 0,5 8,8 B.2 10 2,5 10 10 10 2,5 8,8 B.3 10 2,5 10 10 10 0,5 2,5 8,8
Tiến hành theo dõi độ ổn định của các công thức trên trong điều kiện lão hóa cấp tốc (thay đổi liên tục các điều kiện bảo quản). Sau 1 tháng, đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của chế phẩm như phương pháp đã trình bày trong mục
2.1.3.5. Riêng hàm lượng meloxicam còn lại được xác định bằng phương pháp HPLC. Kết quả được trmh bày trong bảng 2.16.
Bảng 2.16:: Kết quả theo dõi độ ổn định của các chế phẩm thuốc tiêm MXIO mg/mỉ
Điều kiện Công thức
Hàm lượng MX
còn lại (%) ApH Cảm quan
Thường B.l 98,94 -0,04 Trong,vàng B.2 99,49 0,13 Trong, vàng B.3 98,74 0,06 Trong,vàng Ánh sáng B.l 98,28 -0,03 Trong, nâu sẫm B.2 98,40 0,13 Trong, nhạt màu B.3 98,60 0,01 Trong, nâu sẫm Lão hoá B.l 98,21 -0,04 Trong, nâu sẫm B.2 98,32 0,11 Trong, vàng B.3 98,77 0,06 Trong, nâu sẫm
Kết quả trong bảng 2.16 cho thấy:
+ Các công thức B.l và B.3 có tá dược 1 pH khá ổn định trong thời gian bảo quản. Có thể giải thích như sau: tá dược 1 có bản chất là acid amin nên khi kết hợp với acid sẽ tạo nên hệ đệm làm ổn định pH. Tuy nhiên, khi được bảo quản trong tủ vi khí hậu và phơi ngoài trời, các công thức có tá dược 1 đều bị biến màu. Vì vậy, chúng tôi không sử dụng tá dược 1 trong công thức thuốc tiêm meloxicam 10 mg/ml.
+ Công thức B.2 chỉ sử dụng thêm tá dược 2, dung dịch không những ổn
định về pH mà còn đảm bảo về hình thức cảm quan và hàm lượng meloxicam còn lại. Vì vậy, chúng tôi đã chọn công thức 2 làm công thức để pha chế dung dịch thuốc tiêm meloxicam 10 mg/ml và tiếp tục theo dõi độ ổn định.
2.2.5. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của thuốc tiêm meloxicam
thức A.17, dung dịch thuốc tiêm meloxicam 10 mg/ml theo công thức B.2. Các mẫu được bảo quản trong 3 điều kiện: tủ vi khí hậu, phoi ngoài tròd và điều kiện thực tránh ánh sáng. Sử dụng chế phẩm Mobic 10 mg/ml làm mẫu đối chiếu. Sau một tháng và 2 tháng, đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của chế phẩm như đã tiến hành vói các thí nghiệm khác. Riêng hàm lượng meloxicam còn lại được xác định bằng phương pháp HPLC. Kết quả được trình bày trong bảng 2.17 và hình 2.6.
Bảng 2.17: Kết quả nghiên cứu độ ổn định của thuốc tiêm meloxicam
Điều kiện Công thức 1 tháng 2 thánag Hàng lượng A pH Cảm quan Hàng
lượng ApH Cảm quan
Thường 5 mg 99,24 0,10 Trong, vàng 99,01 0,09 Trong,vàng 10 mg 99,49 0,13 Trong, vàng 99,30 0,10 Trong, vàng Mobic 100,00 8,80 Trong, vàng Ánh sáng 5 mg 93,93 0,10 Nhạt màu 92,26 0,10 Trong,vàng 10 mg 98,60 0,01 Nhạt màu 97,68 0,11 Trong,vàng Mobic 96,19 Nhạt màu Lão hoá 5 mg 97,35 0,09 Trong, vàng 96,21 0,07 Trong, vàng 10 mg 98,32 0,11 Trong, vàng 97,96 0,15 Trong, vàng Mobic 99,26 Trong, vàng
Kết quả trong bảng 2.17 cho thấy:
+ Ánh sáng mặt trời ảnh hưởng tới độ ổn định của dung dịch thuốc tiêm meloxicam, làm tăng quá trình phân hủy dược chất. Nguyên nhân có thể do trong cấu trúc hóa học của meloxicam có nhân thơm, nhạy cảm với ánh sáng. Hơn nữa meloxicam có nhóm chức amid nên rất dễ bị thủy phân.
Sự ảnh hưỏỉng của ánh sáng cỏ thể khắc phục bằng cách: trong quá trình bào chế nên tiến hành nhanh, tránh ánh sáng trực tiếp, nhất là ánh sáng mặt trời. Sử dụng bao bì có khả năng tránh ánh sáng (ống thủy tinh màu, ống tiêm có chất liệu chống ánh sáng...) hoặc sử dụng bao bì thứ cấp.
+ Hàm lượng meloxicam giảm khi được bảo quản trong tủ vi khí hậu. Như vậy, có thể khẳng định nhiệt độ cũng ảnh hưởng tói độ ổn định của dung dịch thuốc tiêm meloxicam. Theo tài liệu nghiên cứu, 1 tháng để trong điều kiện lão hóa 40“C; độ ẩm 75% tưofng đương với 3 tháng ở điều kiện thường. Sau 2 tháng theo dõi độ ổn định, hàm lượng meloxicam trong 2 công thức A.17 và B.2 vẫn đạt tiêu chuẩn theo quy định của DĐVN ni. Khi so sánh với mẫu đối chiếu,
chúng tôi nhận thấy hàm lượng meloxicam còn lại trong chế phẩm Mobic cao hơn trong hai công thức nghiên cứu. Tuy nhiên, sự chênh lệch không nhiều.
+ Khi bảo quản thuốc ở điều kiện thực, tránh ánh sáng, cả ba mẫu đều ít có sự thay về mặt cảm quan, pH và hàm lượng meloxicam còn lại.
□ Tháng 1 1 [1 Tháng 2 1
tU) 1 Q W)
s ẽ \ 1 e e
2 1 iri 2
Thường ánh sáng Lão hoá
Hình 2.6: Sự thay đổi hàm lượng theo ĐKBQ của các mẫu
+ Sau 2 tháng bảo quản, trong tất cả các trường hợp, hàm lượng meloxicam còn lại trong công thức 5 mg/ml đều giảm thấp hơn so với công thức 10 mg/ml, nhất là ở điều kiện phơi ngoài trời. Nguyên nhân có thể do trong công
thức thuốc tiêm meloxicam 10 mg/ml có thêm thành phần tá dược 2. Như vậy tá dược 2 không những làm tăng độ tan. của meloxicam mà còn giúp meloxicam ổn
Trong điều kiện thường và điều kiện lão hóa cấp tốc, hàm lượng meloxicam còn lại trong chế phẩm Mobic đều cao hơn so với các công thức đã nghiên cứu. Tuy nhiến trong điều kiện có ánh sáng, hàm lượng dược chấi còn lại trong chế phẩm này thấp hơn công thức B.2 đã xây dựng. Theo tài liệu nghiên cứu được, trong công thức của Mobic không thấy có mặt tá dược 2, điều này càng khẳng định vai trò của tá dược 2 trong việc cải thiện độ ổn định của dược chất dưới tác động của ánh sáng.
Như vậy để đảm bảo chất lượng, nên bảo quản chế phẩm ở nơi mát, tránh ánh sáng.
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT