Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm furosemid

Bộ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI .:ịc. NGUYỄN THỊ THUÝ HẰNG MGHlếM CỨU BÀO CH Í THUốC ĐẠM fUROSSMID (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ KHOÁ 2001 - 2006) Người hướng dẫn PGS.TS. NGUYỄN v ă n l o n g THS. VŨ THỊ THU GIANG Nơi thực hiện : Bộ môn Bào Chế Thời gian thực hiện : 9/2005 - 5/2006 HÀ NỘI, THÁNG 5/2006 M ồ i e ỏ M i đ * i Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành, sâu sắc tới: PGS. TS. Nguyễn Văn Long ThS. Vũ Thị Thu Giang Người đã dành nhiều thời gian, công sức tận tình chỉ bảo giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khoá luận tốt nghiệp. Tôi cũng xin chân thành cảm ơnTS. Nguyễn Trần Linh và các thầy cô bộ môn Bào Chế đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi đạt kết quả tốt trong quá trình làm thực nghiệm và hoàn thành khoá luận. Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã động viên, khích lệ để tôi có thêm sự miệt mài trong học tập và nghiên cứu. Hà nội, ngày 19 tháng 5 năm 2006 Sinh viên: Nguyễn Thị Thuý Hằng MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ 1 PHẦN I: TỔNG QUAN 2 1.1. VÀI NÉT VỀ FUROSEMID 2 1.1.1. Cấu trúc hoá học 2 1.1.2. Tính chất 2 1.1.3. Độ ổn định của furosemid 3 1.1.4. Định lượng và đánh giá độ ổn định của các chế phẩm Furosemid 3 1.1.5. Cơ chế tác dụng và công dụng của furosemid 4 1.1.6. Dạng thuốc và một số chế phẩm 4 1.2. MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI SINH KHẢ DỤNG THUỐC ĐẠN 5 1.2.1. Ảnh hưởng của dược chất 5 1.2 .2 . Ảnh hưởng của tá dược 5 1.2.3. Ảnh hưởng của chất diện hoạt 6 1.2.4. Một số hướng nghiên cứu cải thiện độ hoà tan, sinh khả dụng 8 1.3. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN c ú u VỀ DẠNG THUỐC ĐẠN VÀ FUROSEMID 11 1.3.1. Các công trình nghiên cứu về dạng thuốc đạn 11 1.3.2. Các công trình nghiên cứu về FUR 12 PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KÊTQUẢ 18 2.1. NGUYÊN LIỆU, THlẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u 18 2.1.1. Nguyên liệu 18 2.1.2. Máy và thiết bị 18 2.1.3. Nội dung thực nghiệm 19 2.1.4. Phương pháp thực nghiệm 19 2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 23 2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ íurosemid và mật độ quang 23 2.2.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược đến khả năng giải phóng furosemid từ dạng thuốc đạn 24 2.2.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của chất diện hoạt đến khả năng giải phóng íurosemid từ dạng thuốc đạn 26 2.2.4. ứng dụng HPTR trong bào chế thuốc đạn furosemid 33 2.2.5. Lựa chọn công thức tối ưu 37 PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XƯÂT 42 3.1. KẾT LUẬN 42 3.2. ĐỀ XUẤT 43 PHỤ LỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT AUC ; Diện tích dưới đường cong CDH : Chất diện hoạt CMC : Nồng độ micel tới hạn CT : Công thức Cyd : Cyclodextrin DĐVNIII : Dược điển Việt Nam III DMF : Dimethyl formamid FUR : Furosemid HHVL : Hỗn hợp vật lý HP-ß-cyd : Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin HPLC : Sắc kí lỏng hiệu năng cao HPMC ; Hydroxypropyl methyl cellulose HPTR : Hệ phân tán rắn PEG : Polyethylen glycol PVP : Polyvinyl pyrolidon SKD : Sinh khả dụng TKHH : Tinh khiết hoá học USP : The United States Pharmacopoeia ĐẶT VẤN ĐỂ Thuốc đạn là dạng thuốc có từ lâu đời, do có nhiều ưu điểm và triển vọng có thể thay thế cho dạng thuốc uống trong trường hợp đường uống tỏ ra không phù hợp như dược chất gây kích ứng, dễ gây nôn mửa khi uống hoặc dễ bị phân huỷ ở đường tiêu hoá Ngoài ra, dạng thuốc này còn thực sự hữu ích cho các đối tượng bệnh nhân là trẻ em, phụ nữ có thai, người bị hôn m ê Furosemid là thuốc lọi niệu quai có tác dụng mạnh và được sử dụng nhiều trong điều trị: phù phổi cấp, phù do suy tim, gan, thận và các loại phù khác. Hiện nay các cơ sở trong nước đã nghiên cứu và sản xuất một số dạng thuốc chứa furosemid như viên nén 40mg, thuốc tiêm 20mg/2ml. Dạng thuốc đạn chưa được sản xuất trong nước. Theo hộ thống phân loại sinh dược học, các thuốc trong danh sách thuốc thiết yếu của tổ chức y tế thế giới được chia làm 4 nhóm dựa vào tính thấm và độ tan. Furosemid thuộc nhóm thứ 4, có tính thấm và độ tan kém [33]. Với đặc tính này, sinh khả dụng theo đường uống và đường trực tràng của furosemid đều thấp. Với mong muốn làm phong phú hơn dạng thuốc đồng thời cải thiện khả năng giải phóng dược chất, chúng tôi thực hiện đề tài Nghiên cứu bào chế thuốc đạn Furosemid 20 mg với mục tiêu sau: - Nghiên cứu ảnh hưởng của một số tá dược, chất diện hoạt tới khả năng giải phóng furosemid từ dạng thuốc đạn. - ứng dụng hộ phân tán rắn trong bào chế thuốc đạn furosemid. - Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm nghiên cứu. PHẦNI: TỔNG QUAN 1.1. VÀI NÉT VỂ FUROSEMID 1.1.1. Cấu trúc hoá học - Tên gọi khác: frusemid [42] - Công thức hoá học: [3,31,42,49] COOH ,NH—CH2- o o C1 - Công thức phân tử: C12H 11CIN2O5S. Phân tử lượng: 330,75 - Tên khoa học: Acid 5-(aminosulfonyl)-4-cloro-2[(2-furanylmethyl)amino] benzoic 1.1.2. Tính chất <♦ Tính chất vật lý: - Tinh thể hoặc bột kết tinh mịn, màu trắng hoặc hơi vàng, không mùi, không vị, bị biến màu dần dần dưới tác dụng của ánh sáng. T°chảy= 210”c, kèm theo sự phân huỷ [3,4,31,42,47]. - Dễ tan trong aceton (1:15), dimethylformamid (DMF) và các dung dịch kiềm, tan trong methanol, hơi tan trong ethanol (1:75) và ether(l:850). Hầu như không tan nước [3,4,31,42,47]. ♦♦♦ Tính chất hoá học: - Do trong công thức hoá học có một nhóm carboxylic (-COOH) mang tính acid nên furosemid có khả năng tạo muối với kim loại kiềm. Vì vậy, furosemid tan được trong các dung dịch kiềm. Vận dụng tính chất này để điều chế dạng muối natri furosemid dễ tan trong nước, pha dung dịch thuốc tiêm hoặc để định lượng furosemid bằng phương pháp đo kiềm trong môi trường khan [3]. Dược điển Anh 2003, dược điển Mỹ và dược điển Việt Nam III đã sử dụng phương pháp đo kiềm trong môi trường khan để định lượng furosemid nguyên liệu. - Furosemid hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại do vậy có thể định tính và định lượng bằng phương pháp đo quang phổ [3], 1.1.3. Độ ổn định của furosemid Trong công thức, furosemid có 2 nhóm amin do vậy dễ bị thuỷ phân trong môi trường acid ở nhiệt độ cao. Phản ứng xảy ra theo dược động học bậc nhất. Trong điều kiện này, furosemid thuỷ phân thành saluamin (4-chloro-5- sulphamoylanthranilic acid) và alcol furfuryl [39]. Giá trị pH môi trường là một trong những yếu tố có ảnh hưởng quan trọng tới độ ổn định của furosemid. Trong môi trường acid, nhất là ở pH < 3,5 quá trình thuỷ phân diễn ra mạnh nhất, khi pH > 4 quá trình thuỷ phân diễn ra yếu hơn và thuỷ phân không đáng kể ở pH > 8 [31]. Nghiên cứu dược động học in vitro nhận thấy quá trình thuỷ phân furosemid có liên quan đến pH và nhiệt độ. ở nhiệt độ cao, furosemid cũng bị phân huỷ và cho sản phẩm tương tự như trên [39,47]. Furosemid cũng nhạy cảm dưới tác động của ánh sáng. Rowbotham và cộng sự làm thí nghiệm chiếu tia ư v vào dung dịch furosemid trong kiềm, sau 48 giờ nhận thấy có sự oxi hoá nhóm sulphomoyl thành sulphonic acid kèm theo sự thuỷ phân của nhóm furfuryl tạo thành saluamin (CSA). Khi thay môi trường kiềm bằng methanol, sản phẩm là acid N- furfuryl-5-sulphoanthranilic [47] Dược điển Anh, dược điển Mỹ và một số công trình nghiên cứu khác đã đưa ra một số quy trình để đánh giá độ ổn định của furosemid [36,42,43] 1.1.4. Định lượng và đánh giá độ ổn định của các chế phẩm Furosemid s. Carda-Broch và cộng sự sử dụng HPLC với các thông số: cột pha đảo (125 X 4,6 mm), tốc độ dòng: Iml/phút, dung môi pha động: 0,04M sodium dodecyl sulphat (SDS) - 2% propanol Ỏ pH=3 (đệm phosphat) để định lượng furosemid trong các chế phẩm ( viên nén, viên nang, thuốc tiêm, dung dịch nhỏ mắt). Hiệu lực của quy trình HPLC này đã được chứng minh bởi 27 hãng dược phẩm [30]. - Mayron và Gennaro đánh giá độ ổn định của furosemid trong dung dịch thuốc uống và thuốc tiêm bằng HPLC; cột pha đảo Cj8 (300 x4,6 mm), tốc độ dòng: 1,2 ml/phút, dung môi pha động: hỗn hợp acetonitril và 0,1 M monobasic sodium phosphat dihydrat (20:80) [36], - Dược điển Mỹ cũng đưa ra quy trình HPLC để định lượng furosemid trong dung dịch thuốc uống, thuốc tiêm và viên nén với các thông số: cột 4,6 mmx 25 cm; tốc độ dòng 1 ml/phút, pha động là hỗn hợp nước: acetonitril: glacial acid acetic = 165 : 35 : 2 [43], 1.1.5. Cơ chê tác dụng và công dụng của furosemid Furosemid là thuốc lợi tiểu dẫn chất Sulfonamid thuộc nhóm tác dụng nhanh, mạnh. Thuốc tác dụng ở nhánh lên quai Henle theo cơ chế ức chế hệ đồng vận chuyển Na^, K^, 2cr kèm theo tăng bài xuất nước và điện giải gây lợi tiểu. Furosemid được chỉ định trong các trưòỉng hợp phù phổi cấp; phù do suy tim, gan, thận và các loại phù khác; tăng huyết áp khi có tổn thưomg thận; tăng calci huyết [5]. 1.1.6. Dạng thuốc và một số chế phẩm Furosemid được bào chế dưới dạng viên nén, dung dịch uống cho trẻ em và dạng thuốc tiêm [47]. Dạng dùng qua da và dạng thuốc đặt đang được nghiên cứu. Chế phẩm; [47] Lasix (Hoechst): viên nén 20,40,500 mg; dung dịch uống cho trẻ em Img/ml; dung dịch thuốc tiêm lOmg/ml Dryptal (Berk): viên nén 40, 250mg; dung dịch thuốc tiêm 250mg/25ml Rusyde (CP): viên nén 20,40mg Lasoride (Hoechst): Dạng hỗn hợp chứa furosemid và amiloride (40:5) 1.2. MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI SINH KHẢ DỤNG THUỐC ĐẠN - Sự hấp thu dược chất từ dạng thuốc đạn là một quá trình phức tạp, phụ thuộc vào khá nhiều yếu tố. Bao gồm các yếu tố sinh học liên quan tới cấu tạo trực tràng và yếu tố dược học liên quan đến cấu tạo, tính chất lí hoá của dược chất, tá dược; kỹ thuật bào chế; cách dùng, ở đây chúng tôi chỉ quan tâm đến các yếu tố về mặt dược học [1]. 1.2.1. Ảnh hưởng của dược chất - Độ tan: đây là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc, vì để hấp thu qua niêm mạc trực tràng, dược chất phải được giải phóng ra khỏi tá dược, hoà tan trong niêm dịch, có sự tiếp xúc tối đa với bề mặt nơi hấp thu [ 1]. Độ tan của dược chất ảnh hưởng nhiều đến mức độ và tốc độ hấp thu qua niêm mạc hay nói cách khác tác động đến sinh khả dụng của dược chất từ dạng thuốc đạn. Trong bào chế dạng thuốc này, các chất làm tăng độ tan của dược chất thường được sử dụng nhằm tăng giải phóng thuốc - Dẫn chất khác nhau của cùng một dược chất cũng được hấp thu với mức độ khác nhau. Những dược chất ở trạng thái ít phân li được hấp thu nhanh qua niêm mạc trực tràng và ngược lại - Kích thước tiểu phân: Một số nghiên cứu cho thấy rằng kích thước tiểu phân phân tán ảnh hưởng đến mức độ và tốc độ hấp thu các dược chất ít tan trong nước theo quan hệ tỷ lệ nghịch [14]. Vì vậy, đối với các dược chất ít tan trong nước người ta thường sử dụng dược chất ở dạng siêu mịn để tăng mức độ hấp thu. 1.2.2. Ảnh hưởng của tá dược - Vai trò của tá dược trong công thức thuốc đạn : + Phối hợp với dược chất nhằm chế tạo được viên thuốc đạn đạt yêu cầu của nhà sản xuất. + Kiểm soát việc giải phóng dược chất tại vị trí hấp thu [32]. - Về ảnh hưởng của tá dược có thể khái quát như sau: [...]... TRÌNH NGHIÊN c ứ u VỂ DẠNG THUỐC ĐẠN VÀ FUROSEMID 1.3.1 Các công trình nghiên cứu về dạng thuốc đạn - Nguyễn Thị Hà [7] nghiên cứu ứng dụng HPTR của artemether vào dạng thuốc đạn Tác giả nhận thấy: thuốc đạn artemether chế với tá dược PEG 1500 + PEG 4000 (95 : 5) với đồng chất mang Cremophor 10% có tỷ lệ dược chất giải phóng cao nhất (98,2%) - Nguyễn Phú Bình [6] nghiên cứu xây dựng công thức thuốc. .. tử furosemid liền kề (liên kết hydro giữa các nhóm sulfamoyl) Khi các liên kết này bị phá vỡ, sản phẩm tạo thành sẽ có độ tan tăng lên Độ tan của saluamin cao hơn furosemid 30 lần [26] Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu nhằm cải thiện độ tan, độ hoà tan và SKD của furosemid; - István Bros và cộng sự (2002) nghiên cứu in vitro và in vivo thuốc đạn furosemid Các tác giả tiến hành nghiên cứu. .. đổi [19] Từ các công trình nghiên cứu trên cho thấy: việc ứng dụng HPTR để cải thiện độ tan của furosemid có kết quả khả quan, cố thể ứng dụng trong dạng thuốc đạn chứa furosemid PHẦN II; THỰC NGHIỆM VÀ KẾTQUẢ 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU 2.1.1 Nguyên liệu Bảng 1: M ột sô nguyên liệu dùng trong nghiên cứu STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn 1 Furosemid An Độ BP 2003 Hãng... cũng đã được nghiên cứu sử dụng như: PVA (alcol polyvinic), PVP_CL (crosspovidon), PVP-PVA (polyvinylpyưolidon - polyvinylacetat copolymer) [28] Một số kết quả nghiên cứu ứng dụng HPTR - Ponprapa nghiên cứu HPTR của furosemid với các chất mang: Manitol, PVP- K30, PEG 6000, ure chế tạo bằng phưcmg pháp đun chảy và phương pháp dung môi Tác giả nhận thấy các chất trên đều làm tăng độ tan của furosemid Ngoài... hoà tan của furosemid trong HPTR lớn hơn so với nguyên liệu Trong HPTR, furosemid tồn tại ở trạng thái vô định hình và có sự tương tác giữa nhóm chức của furosemid với TPGS, sự biến đổi tính chất lí hoá của furosemid, phân tử furosemid được phân tán trong TPGS Điều này giải thích độ tan và tỷ lệ hoà tan của furosemid tăng ở trong HPTR [40] - Wenzhan và cộng sự đã nghiên cứu độ tan của furosemid với... Tween 80 > Tween60 > Spans 80 1.3.2 Một số công trình nghiên cứu về furosemid: 4 Liên quan giữa cấu trúc- khả năng hoà tan và một sô đặc tính của furosemid - Năm 2000, trong các công trình nghiên cứu về furosemid, H Beyers và cộng sự đã xác định mối liên quan giữa cấu trúc hoá học và độ tan của furosemid Các tác giả thấy rằng: nguyên nhân làm cho furosemid có độ tan trong nước thấp là do các liên kết... nghiên cứu ảnh hưởng của 7 tá dược thuốc đạn và 3 CDH với các nồng độ 1, 3, 5 và 10% Kết quả nghiên cứu; Witepsol H15, Suppocire AS2X, Massa Estarinum B làm tăng giải phóng furosemid ra khỏi tá dược thuốc đạn Witepsol H I5 được lựa chọn làm tá dược thuốc đạn furosemid và tiếp tục thêm các CDH Với nồng độ 1%, Cremophor RH60 làm tăng đáng kể mức độ và tốc độ giải phóng thuốc, ở nồng độ cao hơn, các CDH... thân nước Nguyễn Phú Bình [6] đã nghiên cứu xây dựng công thức đạn trimethoprim Tác giả nhận xét rằng: thuốc đạn trimethoprim chế với tá dược PEG 4000 và PEG 1500 (5: 95) có tỷ lệ giải phóng dược chất cao nhất (33,6% sau 4 giờ) Một số công trình nghiên cứu cho thấy: paracetamol được giải phóng tốt hơn từ tá dược PEG so với tá dược béo Sau khoảng 4’ khảo sát thuốc đạn chế với ’ tá dược PEG giải phóng... dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ furosemid và mật độ quang - Xây dựng công thức: dựa trên các kết quả nghiên cứu về HPTR của íurosemid [12], sử dụng PEG làm tá dược thuốc đạn - Nghiên cứu ảnh hưởng của acid oleic, natri deoxycholat, một số chất diện hoạt tới khả năng giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc đạn - Đánh giá chất lượng thuốc đạn thực nghiệm dựa trên các chỉ tiêu: cảm quan,... tan - Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho chế phẩm nghiên cứu 2.1.4 Phương pháp thực nghiệm 2.1.4.1 Bào chê thuốc đạn theo phương pháp đun chảy đổ khuôn Sử dụng khuôn đạn 2g, tính hệ số thay thế của dược chất với tá dược [1], khối lượng trung bình của một viên khoảng 2,6g (với tá dược PEG) sau đó tiến hành điều chế thuốc đạn theo các bước sau: - Bôi trơn khuôn: Thuốc đạn sử dụng tá dược thân nước (PEG) . thuốc và một số chế phẩm Furosemid được bào chế dưới dạng viên nén, dung dịch uống cho trẻ em và dạng thuốc tiêm [47]. Dạng dùng qua da và dạng thuốc đặt đang được nghiên cứu. Chế phẩm; [47] Lasix. SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN c ứ u VỂ DẠNG THUỐC ĐẠN VÀ FUROSEMID 1.3.1. Các công trình nghiên cứu về dạng thuốc đạn - Nguyễn Thị Hà [7] nghiên cứu ứng dụng HPTR của artemether vào dạng thuốc đạn. Tác. trình nghiên cứu nhằm cải thiện độ tan, độ hoà tan và SKD của furosemid; - István Bros và cộng sự (2002) nghiên cứu in vitro và in vivo thuốc đạn furosemid. Các tác giả tiến hành nghiên cứu ảnh