* Vói PEG: HPTR được chế tạo bằng phưoỉng pháp đun chảy như đã trình bày trong mục 2.1.4.2. Do PEG vừa là chất mang vừa là tá dược thuốc đạn nên chế HPTR là cả viên thuốc đạn. Đánh giá khả năng giải phóng của furosemid từ HPTR theo phương pháp ghi trong mục 2.1.4.5.
Bảng 6 : % FUR giải phóng ra khỏi tá dược thuốc đạn sử dụng PEG trong HPTR
Thời gian
(phút) Tá dược PEG HPTR PEG
HPTR PEG + 2% Tween 60 30 5,08 8,13 12,55 60 8,53 13,98 22,89 90 12,69 20,30 34,52 120 16,32 26,22 43,94 150 19,87 31,79 54,05 180 21,65 34,64 58,89 210 23,15 37,23 62,55 240 24,44 39,10 65,42 I ■a Thời gian (phút)
Hỉnh 11 : Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng FUR ra khỏi tá dược thuốc đạn sử dụng PEG trong HPTR.
Nhận xét: Mức độ giải phóng FUR từ dạng thuốc đạn tăng lên đáng kể khi sử dụng HPTR với chất mang PEG. Mức độ giải phóng sau 4 giờ là 39,1%; tăng 1,6 lần so với hệ chỉ sử dụng hỗn hợp tá dược PEG theo phương pháp đun chảy đổ
khuôn thông thường. Khi thêm 2% Tween 60, khả năng giải phóng dược chất tiếp tục tăng lên mức 65,42% sau 4 giờ; tăng 1,7 lần so với HPTR không thêm CDH.
* Với PVP: HPTR được chế tạo bằng phương pháp dung môi với 2 tỷ lệ (PVP : FUR) lần lượt là (1:5) và (1:10) theo phương pháp ở mục 2.1.4.2. Kết quả được trình bày trong bảng 7 và hình 12:
Bảng 7: % FUR giải phóng ra khỏi tá dược thuốc đạn sử dụng PVP trong HPTR Thời gian (phút) Tá dược PEG HPTR (1: 5) HPTR (1:10) HPTR (1:5) + 2% Tween 60 30 5,08 7,11 5,97 9,25 60 8,53 12,64 11,09 15,99 90 12,69 17,77 16,05 23,75 120 16,32 22,85 20,88 29,70 150 19,87 28,15 25,83 36,76 180 21,65 30,65 27,98 39,85 210 23,15 33,11 30,10 43,04 240 24,44 34,23 31,77 43,48 bO I 'ầ ữá D PU Thời gian (phút)
ĩĩình 12: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng FUR ra khỏi tá dược thuốc đạn sử dụng PVP trong HPTR
Nhận xét:
Mức độ giải phóng FUR từ dạng thuốc đạn tăng lên khi ứng dụng HPTR PVP với các tỷ lệ khác nhau vào dạng thuốc đạn. So với hỗn hợp tá dược thông thưòfng, thuốc đạn chế từ HPTR PVP (1:5); (1:10) có mức độ giải phóng dược chất sau 4 giờ tăng lên tương ứng 1,4 và 1,3 lần. Khi thêm 2% Tween 60 vào công thức thuốc đạn bào chế từ HPTR PVP (1:5), khả năng giải phóng dược chất tiếp tục tăng lên 43,48%; gấp 1,3 lần so với HPTR không thêm chất diện hoạt.
* Với HP-P- cyd
HPTR được chế tạo bằng phương pháp dung môi với 2 tỷ lệ (HP-Ị3-cyd : FUR) lần lượt là (1:3) và (1:5) theo phương pháp ở mục 2.Ị4.2. Kết quả đánh giá độ hoà tan của furosemid từ HPTR được trình bày trong bảng 8 và hình 13:
Bảng 8 : % FUR giải phóng ra khỏi tá dược thuốc đạn sử dụng HP-P-cyd trong HPTR Thời gian (phút) Tá dược PEG HPTR ( 1 : 3 ) HPTR ( 1 : 5 ) HPTR(1: 5) + 2%Tween60 30 5,08 7,21 9,14 14,87 60 8,53 12,21 15,05 24,83 90 12,69 18,16 23,17 38,33 120 16,32 23,17 29,35 48,23 150 19,87 28,95 35,77 59,01 180 21,65 31,74 38,97 64,30 210 23,15 34,70 40,89 67,49 240 24,44 39,98 43,99 72,59 Nhận xét:
HPTR HP-P-cyd cải thiện rõ rệt khả năng giải phóng FUR từ dạng thuốc đạn. So với hỗn hợp tá dược thông thường, thuốc đạn chế bằng HPTR HP-P- cyd (1:3); (1:5) có mức độ giải phóng dược chất sau 4 giờ tăng lên tương ứng 1,4 và 1,8 lần. Khi thêm 2% Tween 60 vào công thức thuốc đạn bào chế từ HPTR HP-Ị3-
cyd (1: 5), khả năng giải phóng dược chất tiếp tục tăng lên 72,59 %; gấp 1,7 lần so với HPTR không thêm CDH.
-^PEG HPTR(1;3) HPTR(1:5) ■^HPTR(1;5) + 2% Tween60 Thời gian (phút)
Hình 13 : Đồ thị biểu diễn tốc độ FUR giải phóng ra khỏi tá dược thuốc đạn sử dụng HP-P-cyd trong HPTR.
Kết luận:
Như vậy, ứng dụng HPTR vào dạng thuốc đạn cho kết quả khả quan, cải thiện đáng kể độ tan và mức độ giải phóng dược chất qua màng bán thấm. Thứ tự ảnh hưởng của các chất mang là; HP-P-cyd (1:5) > PEG > HP-P-cyd (1:3) > PVP (1:5) > PVP (1:10). Tween 60 với tỷ lệ 2% làm tăng đáng kể mức độ giải phóng dược chất của thuốc đạn chế từ các HPTR kể trên. Từ kết quả thu được, chúng tôi lựa chọn HPTR HP-P-cyd (1:5) + 2% Tween 60 để bào chế thuốc đạn FƯR với tá dược (PEG 400 + PEG 4000)/ [5:95].
2.2.5. Lựa chọn công thức tối ưu
- Những nghiên cứu ở các phần trên được thống kê trong bảng 11. Thí nghiệm được bố trí theo mô hình như sau:
S T T Xi X2 X3 7 (%) 1 0 1 0 22,5 2 0 2 0,2 30,4 3 0 3 0,33 34,5 4 5 1 0,2 45,8 5 5 2 0,33 34,7 6 5 3 0 32,8 7 10 1 0,33 28,6 8 10 2 0 33,1 9 10 3 0,2 27,4 10 5 2 0 41,8 11 5 2 0 40,8 12 5 2 0 41,3 13 5 0 0 24,4 14 10 0 0 19,5 15 5 2 0 41,3 16 5 1 0 29,7 17 5 0 0,2 44 18 5 2 0,2 72,6
+ Xi: tỷ lệ PEG 400 tương ứng với các mức (-1,0,1) lần lượt là: 0; 5; 10 + X2: tỷ lệ Tween 60 tương ứng với các mức (-1,0,1) lần lượt là: 1; 2; 3 + X3: tỷ lệ HP-P-cyclodextrin với các mức (-1,0,1) lần lượt là: 0; 0,2; 0,3
+ V : % FUR giải phóng trung bình sau 4 giờ
+Mỗi thí nghiệm lặp lại 3 lần, lấy kết quả trung bình của các thí nghiệm.
- Xử lý qua phần mềm Inform 3.1 thu được kết quả: + Độ tin cậy thí nghiệm; 98,5%
+ Mối tương quan giữa các biến X|, X2, X3 và giá trị Y được mô tả trong các đồ thi sau:
PEG 400 Tween 60 (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Hình 14: Đồ thị th ể hiện mối tương quan giữa PEG 400, Tween 60 và khả
năng giải phóng FUR
Ta nhận thấy: Khi tỷ lệ Tween 60 tăng (1-2%) khả năng giải phóng dược chất ( Y ) tăng lên. Khi tỷ lệ này tăng lên 3%, Y giảm đị PEG 400 ít ảnh hưỏíng đến }
PEG 400
H ình 15: Đồ thị th ể hiện mối tương quan giữa PEG 400, cyd và khả năng giải phóng FUR
Từ đồ thị hmh 15, nhận thấy: Tỷ lệ HP-P-cyd tăng (0 - 0,2); khả năng giải phóng dược chất tăng lên. Khi tỷ lệ HP-p-cyd tăng (0,2 - 0,33), việc thay đổi tỷ lệ PEG 400 ít ảnh hưcmg đến khả năng giải phóng dược c h ấ t.
Tween 60 0.264
H ình 16: Đồ thị th ể hiện mối tương quan giữa Tween 60, cyd và khả năng giải phóng FUR
Nhận thấy: Vói tỷ lệ thấp HP- P-cyd việc tăng tỷ lệ Tween 60 làm tăng đáng kể khả năng giải phóng dược chất. Khi tăng tỷ lệ HP- p-cyd, thay đổi tỷ lệ Tween 60 ít ảnh hưỏỉng đến Y.
+ Công thức tối ưu như sau: PEG 400 Tween 60 HP-P-cyd 4,71 2,07 0,20
- Tiến hành bào chế thuốc đạn furosemid theo công thức tối ưu và xác định khả năng giải phóng dược chất, kết quả thu được như sau:
Bảng 10: % FUR giải phóng theo công thức tối ưu
Thòi gian 30 60 90 120 150 180 210 240
CT tối ưu 15,22 25,84 40,06 49,35 61,29 68,46 73,67 78,23 CT khảo sát 14,87 24,83 38,33 48,23 59,01 64,30 67,49 72,59
Thời gian (phút)
Hình 17: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng FUR theo công thức tối ưụ
Kết iuận:
Kết quả thu được hoàn toàn phù hợp với kết quả xử lý bằng phần mềm Inform. Đồng thời, khả năng giải phóng dược chất sau 4 giờ đạt 78,23%; cao hơn giá trị dự đoán theo phần mềm và công thức đã khảo sát (72,59%). Vì vậy, chúng tôi lựa chọn công thức thuốc đạn như sau:
Tá dược; PEG 400 + PEG 4000 (4,71: 95,29) Tỉ lệ CDH: 2,07% Tween 60
PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
3.1. KẾT LUẬN
Sau thời gian tiến hành thực nghiệm, chúng tôi đã thu được một số kết quả như sau:
♦♦♦ Ảnh hưởng của tá dược:
Thuốc đạn chế với hỗn hơp tá dược (PEG 400 + PEG 4000) / [5: 95] có khả năng giải phóng dược chất tốt nhất (24,44% sau 4 giờ) trong số các tỉ lệ đã khảo sát.
❖ Ảnh hưởng của chất diện hoạt:
- ở nồng độ 1%; 2% các CDH Tween 20, 40, 60, Cremophor EL, Acid oleic, Natri deoxycholat làm tăng mức độ và tốc độ giải phóng FUR; thường đạt cao nhất ở nồng độ 2%. Nếu tăng nồng độ CDH lên 3%, mức độ và tốc độ giải phóng dược chất giảm đị
- Tween 80 làm giảm khả năng giải phóng dược chất.
- Natri laurylsulfat, benzalkonium clorid và span 80 ảnh hưỏỉng không đáng kể đến khả năng giải phóng dược chất.
- Có thể sắp xếp ảnh hưởng của CDH đến khả năng giải phóng dược chất theo thứ tự như sau; Tween 60 > Acid oleic > Natri deoxycholat > Cremophor EL > Tween 20 > Tween 40.
*1* ứng dụng HPTR trong bào chê thuốc đạn furosemid (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
- HPTR với 3 chất mang: PEG, PVP, HP-P-cyd cải thiện đáng kể khả năng giải phóng dược chất qua màng bán thấm. Trong đó, HPTR HP-P-cyd (1:5) cho kết quả tốt nhất. Tween 60 với tỷ lệ 2% làm tăng đáng kể mức độ giải phóng dược chất của thuốc đạn chế từ các HPTR kể trên. Từ kết quả thu được, chúng tôi lựa chọn HPTR HP-P-cyd (1:5) + 2% Tween 60 để bào chế thuốc đạn FUR trên nền tá dược (PEG 400 + PEG 4000)/ [5:95]
❖ Thiết kế công thức tối ưu
- Từ các kết quả nghiên cứu trình bày ở trên; xử lý qua phần mềm Inform
3.1 thu được công thức tối ưu như sau:
Tá dược; PEG 400 + PEG 4000 (4,71: 95,29) CDH : 2,07% Tween 60
HPTR p- cyd: ( 1 : 5 )
- Trên cơ sở những kết quả nghiên cứu, bước đầu đề xuất công thức thuốc đạn như sau: Furosemid 20 mg HP-P- cyd 100 mg PEG 400 114 mg PEG 4000 2314 mg Tween 60 52 mg
Đã xây dựng dự thảo TCCS thuốc đạn FUR 20 mg (phụ lục)
3.2. ĐỂ XUẤT
- Tiếp tục nghiên cứu ảnh hưởng của các tá dược đến khả năng giải phóng dược chất.
- Đánh giá độ ổn định của chế phẩm theo thời gian
D ự THẢO TIÊU CHUẨN C ơ SỞ BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐH D ư ơ c HÀ NÔI Thuốc đạn Furosemid 20 mg TIÊU CHUÂN NGÀNH Có hiệu lực từ.
Quyết định ban hành s ố ...ngàỵ... tháng... năm.
1. YÊU CẨU KỸ THUẬT
1.1. Công thức điều chế cho một đơn vị thành phẩm mg Furosemid 20 HP-ß- cyd 100 PEG 400 114 PEG 4000 2314 Tween 60 52 mg 1.2. Nguyên liệu Furosemid HP-ß- cyd PEG 400 PEG 4000 Tween 60 1.3. Chất lượng thành phẩm
1.3.1. Cảm quan: Viên đạn hình thuỷ lôi, đồng nhất. Đạt tiêu chuẩn Đạt tiêu chuẩn Đạt tiêu chuẩn Đạt tiêu chuẩn Đạt tiêu chuẩn BP 2003 USP 26 USP26 USP26 USP26
1.3.2. Độ chảy: 42-48" c
1.3.3. Độ rã: Không quá 60 phút
1.3.4. Độ đồng đều khối lượng: Theo Dược điển Việt Nam III
Khối lượng của từng viên chênh lệch không quá ± 5% so với khối lượng trung bình.
1.3.5. Độ đồng đều hàm lượng: Theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam III 1.3.6. Định tính: Phải có phản ứng của furosemid
1.3.7. Định lượng; Bằng phương pháp đo quang
Hàm lượng hoạt chất trong chế phẩm đạt từ 95,0 đến 105,0% furosemid
(CjjH 11CIN2O5S) so với lượng ghi trên nhãn.
2. PHƯƠNG PHÁP THỬ
2.1. Hình thức
- Thử bằng cảm quan, chế phẩm phải đạt các yêu cầu đã nêụ 2.2. Độ chảy
- Sử dụng máy đo nhiệt độ nóng chảy BOJTUSHMK 2.3. Độ rã
- Thử bằng thiết bị thử độ rã của thuốc đạn. 2.4. Độ đồng đều khối lượng
- Theo Dược điển Việt Nam III ( Phụ lục 8.3 ) 2.5. Độ đổng đều hàm lượng (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Tiến hành thử với 10 viên đạn bất kỳ.
+ Dung dịch thử: Lấy viên đạn cho vào cốc có mỏ dung tích lOOml, thêm 30ml đệm phosphat pH =7,5 đun cách thuỷ ở nhiệt độ 50‘*c cho đến khi đạn tan hết. Để nguội, lọc vào bình định mức lOOml. Rửa cốc và giấy lọc bằng dung dịch đệm trên, tập trung dịch lọc và dịch rửa vào bình định mức. Thêm dung dịch đệm vừa đủ
thể tích, lắc đềụ Lấy 5 ml dung dịch trên pha loãng bằng dung dịch đệm phosphat pH 7,5 vừa đủ 100 ml.
Đo độ hấp thụ ánh sáng của dung dịch ở bước sóng X = 274 nm, cóng dày 1 cm
+ Dung dịch chuẩn: Cân một lượng chính xác 20 mg íurosemid, sau đó tiến hành như dung dịch thử
+ Mẫu trắng: Dung dịch đệm phosphat pH = 7,5
Hàm lượng (mg) íurosemid có trong một viên thuốc đạn được tính theo công thức :
D, X A„ _ 4
Q = ^ —^ X 10 Dc
Trong đó;
Ậ: Nồng độ dung dịch chuẩn (mg/ml) D^: Mật độ quang dung dịch chuẩn D,: Mật độ quang dung dịch thử
Q; Hàm lượng dược chất có trong một viên thuốc đạn (mg)
Quỉ định:
Có không quá một đơn vị có giá trị hàm lượng nằm ngoài khoảng giới hạn 85 - 115% của hàm lượng trung bình và không có đơn vị nào nằm ngoài giới hạn 75 -
125% của hàm lượng trung bình.
2.6. Định tính
Lắc một lượng bột viên tương ứng với 25 mg íurosemid, thêm lOml ethanol, lọc, bốc hơi dịch lọc trên nồi cách thuỷ đến khô. Hoà tan cắn trong 2,5 ml ethanol, thêm 2 ml dung dịch dimethyl aminobenzaldehyd; màu xanh lá tạo thành chuyển sang màu đỏ sẫm.
Lấy 10 viên đạn, xác định khối lượng trung bình của một viên. Nghiền đạn trong cối sứ, cân một lượng thuốc tương ứng Img furosemid cho vào một cốc có mỏ dung tích lOOml, thêm 30ml đệm phosphat pH =7,5 đun cách thuỷ ở nhiệt độ 50”c cho đến khi đạn tan hết. Để nguội, lọc vào bình định mức lOOml. Rửa cốc và giấy lọc bằng dung dịch đệm trên, tập trung dịch lọc và dịch rửa vào bình định mức. Thêm dung dịch đệm vừa đủ thể tích, lắc đềụ
Đo độ hấp thụ ánh sáng của dung dịch ở bước sóng X = 274 nm Cóng dày 1 cm, mẫu trắng là dung dịch đệm phosphat pH = 7,5 Mẫu chuẩn là dung dịch furosemid với nồng độ 10 mcg/ml
Hàm lượng (mg) furosemid có trong một viên thuốc đạn được tính theo công thức : Q ^ A, ^
D, Trong đó:
Ả^: Nồng độ dung dịch chuẩn (mg/ml) D^,; Mật độ quang dung dịch chuẩn D,: Mật độ quang dung dịch thử
Q: Hàm lượng dược chất có trong một viên thuốc đạn (mg)
3. ĐÓNG GÓI - GHI NHÃN - BẢO QUẢN
- Chế phẩm được đóng gói trong bao bì kín, chống ẩm. - Bảo quản: nơi khô ráo, tránh ánh sáng.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tài liệu tiếng Việt
1. Bộ môn Bào Chế, Trường Đại học Dược Hà Nội (2004), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, NXB Y học.
2. Bộ môn Bào Chế, Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Sinh dược học bào chế, NXB Y học.
3. Bộ môn Hoá Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội (2000), Hoá Dược, tập 2, tr.33. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
4. Bộ Y tế (2002), Dược Điển Việt Nam III, NXB Y học. 5. Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia, NXB Y học.
6. Nguyễn Phú Bình (2003), Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc đạn Trimethoprim, Khoá luận tốt nghiệp Dược sỹ Đại học.
7. Nguyễn Thị Hà (2002), Nghiên cứu hệ phân tán rắn của Artemether, ứng dụng vào dạng thuốc đạn, Khoá luận tốt nghiệp Dược sỹ Đại học.
8. Đoàn Thanh Hiếu (2003), Nghiên cứu hệ phân tán rắn của Indomethacin,
Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại học.
9. Nguyễn Đăng Hoà (2000), Nghiên cứu hệ phân tán rắn của artemisinin và ứng dụng vào một số dạng thuốc, Luận án tiến sỹ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nộị
10. Nguyễn Thị Huyền (2005), Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc đạn Ibuprofen, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại học.
11. Nguyễn Văn Long (1993), Một số vấn đề về hệ phân tán rắn và ứng dụng trong kỹ thuật bào chế các dạng thuốc, Tạp chí dược học, 6, tr. 10-14.
12. Nguyễn Thị Thu Trang (2005), Nghiên cứu ứng dụng hệ phân tán rắn của Furosemid và ứng dụng vào dạng thuốc viên, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại hoc.
13. Vũ Thị Thu Trang (2004), Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc đạn Salbutamol, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại học.
14. Quách Ngọc Vinh (2004), Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ thuốc đạn quinỉn sulfat, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại học.
Tài liệu tiếng Anh
15. ẠẠ Koffi et al. (2006), “Modulation of the Theological and mucoadhesive properties of thermosensitive poloxamer-based hydrogels intended for the rectal administration of quinine”, Eur. J. Pharm. Scị, 27, p. 328-335.