Phân tích tính hợp lý trong sử dụng vancomycin tại bệnh viện bạch mai

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮTThuốc ức chế men chuyển ADR Adverse drug reaction Tác dụng không mong muốn ARB Angiotensin receptor blocking Thuốc ức chế thụ thể ASHP American Society

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LƯƠNG THÚY LAN

PHÂN TÍCH TÍNH HỢP LÝ

TRONG SỬ DỤNG VANCOMYCIN

TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LƯƠNG THÚY LAN

PHÂN TÍCH TÍNH HỢP LÝ

TRONG SỬ DỤNG VANCOMYCIN

TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60 72 04 05

Người hướng dẫn khoa học:

GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền ThS Lê Vân Anh

Lời cảm ơn

Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới hai người thầy: GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền – Nguyên chủ nhiệm bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại học Dược Hà Nội và ThS Lê Vân Anh - Khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai, đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ công nhân viên tại khoa Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự hỗ trợ nhiệt tình của các thầy cô giáo

bộ môn Dược lý và Dược lâm sàng - trường Đại học Dược Hà Nội - là những người thầy đã chia sẻ, giải đáp các vướng mắc của tôi trong quá trình làm luận văn.

Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn tới tất cả các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội - những người thầy đã dìu dắt tôi trong suốt 2 năm qua.

Cuối cùng, luận văn của tôi sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu sự động viên, giúp đỡ của gia đình, bạn bè tôi Đặc biệt, tôi muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc đến chị tôi, người luôn ở bên động viên, chăm sóc và giúp tôi vượt qua những lúc khó khăn nhất trong quá trình học tập và hoàn thành khóa luận.

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 22 tháng 12 năm 2013

Học viên

Lương Thúy Lan

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Vài nét về vancomycin 3

1.1.1 Lịch sử ra đời 3

1.1.2 Tình hình sử dụng vancomycin trên thế giới và Việt Nam 3

1.1.3 Tình hình kháng thuốc trên thế giới và Việt Nam 5

1.2 Đặc tính dược lý của vancomycin 8

1.2.1 Cấu trúc hóa học 8

1.2.2 Đặc tính dược lực học 9

1.2.3 Đặc tính dược động học 13

1.2.4 Vai trò chỉ số PK/PD trong điều trị với vancomycin 14

1.3 Hướng dẫn về việc sử dụng vancomycin trong điều trị 16

1.3.1 Chỉ định điều trị 16

1.3.2 Liều dùng 17

1.3.3 Cách dùng 19

1.3.4 Giám sát điều trị khi sử dụng vancomycin 20

1.3.5 Phối hợp kháng sinh 22

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 24

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.2.1 Phương pháp lấy mẫu 24

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hồi cứu 25

2.2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu 25

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 30

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31

3.1 Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu 31

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân 31

3.1.2 Đặc điểm chức năng thận 32

3.1.3 Các loại nhiễm khuẩn gặp trong mẫu nghiên cứu 33

3.1.4 Đặc điểm vi khuẩn gặp trong mẫu nghiên cứu 34

3.2 Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai 40

3.2.1 Vị trí vancomycin trong phác đồ điều trị 40

3.2.2 Phác đồ phối hợp kháng sinh trong mẫu nghiên cứu 41

3.2.3 Chế độ liều dùng trong mẫu nghiên cứu 44

3.2.4 Đường dùng và cách dùng trong mẫu nghiên cứu 44

3.2.5 Tương tác thuốc trong mẫu nghiên cứu 46

3.2.6 Tác dụng không mong muốn trong mẫu nghiên cứu 47

3.3 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai 49

3.3.1 Chỉ định 49

3.3.2 Liều dùng theo hệ số thanh thải creatinin 51

3.3.3 Đường dùng và cách dùng 54

3.3.4 Giám sát điều trị 55

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 58

4.1 Về đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu 58

4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân 58

4.1.2 Đặc điểm vi khuẩn gây bệnh 59

4.2 Về đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu 60

4.2.1 Chỉ định điều trị 60

4.2.2 Về vancomycin trong phác đồ điều trị 61

4.2.3 Về liều dùng 62

4.2.4 Về đường dùng và cách dùng 63

4.2.5 Về giám sát điều trị 64

4.2.6 Về tác dụng không mong muốn 65

4.2.7 Tương tác thuốc gặp trong mẫu nghiên cứu 66

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 67

I Kết luận 67

II Kiến nghị 69

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

(Thuốc ức chế men chuyển)

ADR Adverse drug reaction (Tác dụng không mong muốn)

ARB Angiotensin receptor blocking (Thuốc ức chế thụ thể)

ASHP American Society of Health-System Pharmacists

(Hiệp hội Dược sĩ Mỹ)

AUC 0-24

Area under the curve 24h(Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trong 24h)

CDC Centers for Disease Control ( Trung tâm kiểm soát bệnh)

Cl Cr Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinin)

C peak Peak concentration (Nồng độ đỉnh)

C trough Trough concentration (Nồng độ đáy)

EARS European Antimicrobial resistance surveillance

GARP Global Antibiotic Resistance Partnership

(Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh)

(Ủy ban tư vấn thực hành kiểm soát nhiễm trùng bệnh viện)

(Tụ cầu vàng kháng vancomycin không đồng nhất)

IDSA Infectionous diseases society of America

(Hội các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ)

MIC Minimal Inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu)

MRSA Methicilin resistant Staphylococcus aureus

(Tụ cầu vàng kháng methicillin)

MSSA Methicilin sensitive Staphylococcus aureus

(Tụ cầu vàng nhạy với methicillin)

PD Pharmacodynamic (Dược lực học)

PK Pharmacokinetic (Dược động học)

S.aureus Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng)

S Cr Nồng độ creatinin huyết thanh

SIDP Society of Infectious Diseases Pharmacists

(Hội dược sĩ các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ)

VISA Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus

VRE Vancomycin resistant Enterococcus

VRSA Vancomycin resistant Staphylococcus aureus

DANH MỤC BẢNG

1 Bảng 1.1 Đích nồng độ vancomycin khuyến cáo theo một số tài liệu

2 Bảng 1.2 Chế độ liều dùng vancomycin khuyến cáo trên bệnh nhân có

chức năng thận bình thường theo một số tài liệu

3 Bảng 1.3 Chế độ liều dùng vancomycin khuyến cáo trên bệnh nhân suy

giảm chức năng thận bình thường theo một số tài liệu

4 Bảng 2.1 Phân loại nồng độ creatinin theo phiếu xét nghiệm sinh hóa

bệnh viện Bạch Mai

5 Bảng 2.2 Phân loại các mức độ suy thận

6 Bảng 2.3 Tiêu chí đánh giá và cơ sở xây dựng tiêu chí

7 Bảng 3.1 Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu

8 Bảng 3.2 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân

9 Bảng 3.3 Cơ cấu bệnh nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu

10 Bảng 3.4 Cơ cấu chủng vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu

11 Bảng 3.5 Kết quả kháng sinh đồ của chủng S.aureus với một số kháng

sinh

12 Bảng 3.6 Kết quả kháng sinh đồ của chủng Enterococcus và

Streptococcus với một số kháng sinh

13 Bảng 3.7 Kháng sinh phối hợp với vancomycin trong phác đồ ban đầu và

phác đồ thay thế

14 Bảng 3.8 Chế độ liều dùng vancomycin được sử dụng trong mẫu

nghiên cứu

DANH MỤC BẢNG

15 Bảng 3.9 Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin

16 Bảng 3.10 Tỷ lệ phối hợp các thuốc có tương tác bất lợi với vancomycin

17 Bảng 3.11 Tác dụng không mong muốn gặp trong mẫu nghiên cứu

18 Bảng 3.12 Đặc điểm 13 bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thận

19 Bảng 3:13 Phân tích chỉ định điều trị đặc hiệu

20 Bảng 3.14 Phân tích chỉ định điều trị theo kinh nghiệm

21 Bảng 3.15 Đánh giá tính hợp lý về chế độ liều dùng trong mẫu nghiên

cứu

22 Bảng 3.16 Tỷ lệ giám sát điều trị của mẫu nghiên cứu

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

1 Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của vancomycin

2 Hình 3.1 Phân bố các chủng S.aureus theo giá trị MIC

3 Hình 3.2 Vị trí vancomycin trong phác đồ điều trị

4 Hình 3.3 Biểu đồ chế độ liều vancomycin theo hệ số thanh thải

creatinin

5 Hình 3.4 Phân tích tính hợp lý trong cách dùng vancomycin trong

mẫu nghiên cứu

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vancomycin, một kháng sinh nhóm glycopeptides, đã được dùng điều trịrất hiệu quả nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi Gr(+) Mặc dù có rất nhiều kháng sinhmới được đưa vào sử dụng, nhưng vancomycin vẫn được coi là tiêu chuẩn vàngtrong điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gr(+), đặc biệt tụ cầu vàng khángmethicillin (MRSA) và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin

Trong hơn ba thập kỷ qua, sử dụng vancomycin ngày càng gia tăng do sựphổ biến của nhiễm trùng bệnh viện kháng β-lactam, đặc biệt là MRSA và cầukhuẩn ruột kháng ampicillin Thật không may, kháng thuốc cũng tăng lên cùngvới tăng sử dụng vancomycin Theo kết quả khảo sát tình hình vi khuẩn khángkháng sinh tại các đơn vị hồi sức tích cực ở Hoa Kỳ cho thấy mức độ đề kháng

của Enterococcus với vancomycin (VRE) ngày càng cao, từ 1998 đến 2002 là

25,4%, tới 2003 là 28,5% [71] Báo cáo “Theo dõi sự đề kháng kháng sinh củacác vi khuẩn tại bệnh viện Bạch Mai năm 2006 đến năm 2008”, tỷ lệ tụ cầu vàngkháng vancomycin (VRSA) tăng từ 1,3% đến 6,2% và VRE tăng từ 4,3%lên7,1% [10]

Tuy tỷ lệ VRSA tuy chưa cao nhưng đang có xu hướng ngày càng giatăng Thêm vào đó, hiện nay đang có xu hướng tăng giá trị nồng độ ức chế tốithiểu (MIC) với vancomycin trong giới hạn nhạy cảm, đây là nguy cơ đáng kểdẫn đến thất bại điều trị của vancomycin trên chủng MRSA Trong vòng 5 năm(2001-2005), tỷ lệ chủng MRSA có MIC≤0,5mg/L đã giảm từ 46% xuống 5%,trong khi tỷ lệ MRSA có MIC =1mg/L tăng từ 16% lên 69%[67] Tỷ lệ thành

công trong điều trị nhiễm khuẩn huyết MRSA là 55% với MIC≤0,5mg/L; trongkhi tỷ lệ này là 9,5% khi MIC ≥1mg/L[62] Nhóm có MIC ≥1,5mg/L có tỷ lệ thấtbại điều trị cao gấp 2,4 lần nhóm có MIC ≤1 mg/L[46] Điều này dẫn đến hạnchế trong lựa chọn thuốc cho nhiễm trùng nặng gây bởi MRSA hoặc

Enterococcus kháng ampicillin.

Trước tình hình vi khuẩn kháng vancomycin ngày càng gia tăng, nhiềuhướng dẫn đã khuyến cáo tăng giá trị nồng độ đáy để đạt hiệu quả, nhưng đi kèmtheo là tăng độc tính của thuốc Vì vậy cần có biện pháp giám sát điều trị chặtchẽ Tuy nhiên, tại Việt Nam, việc giám sát điều trị vẫn còn gặp nhiều khó khăn

Bệnh viện Bạch Mai là bệnh viện tuyến cuối có quy mô lớn nhất khu vựcmiền Bắc và cũng là nơi tập trung nhiều bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và lượngkháng sinh ở đây được sử dụng với số lượng và chủng loại rất lớn Vì vậy, chúng

tôi tiến hành nghiên cứu “Phân tích tính hợp lý trong sử dụng vancomycin tại

bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau:

1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và vi khuẩngây bệnh phân lập được trongmẫu nghiên cứu

2 Khảo sátthực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai

3 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai

Từ đó đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao tính hiệu quả và an toàn trongviệc sử dụng vancomycin

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Vài nét về vancomycin

1.1.1 Lịch sử ra đời

Vào những năm 1950, Staphylococcus aureus(S.aureus) kháng penicillin

ngày càng trở nên phổ biến Hơn nữa, vào giữa những năm 1950, các lộ trình

điều trị khác đã dẫn đến sự xuất hiện chủng S.aureus kháng nhiều thuốc như

tetracycline, erythromycin,…và có xu hướng ngày càng nguy hiểm hơn Trongbối cảnh đó, EliLilly và cộng sự đã triển khai một chương trình nhằm tìm kiếmkháng sinh chống lại các tác nhân gây bệnh này

Năm 1952, Dr.ECKornfield, nhà hóa học tại Eli Lilly, đã nhận được mộtmẫu đất từ một người bạn, một nhà truyền giáo ở Borneo Một sinh vật phân lập

từ mẫu đó (Streptomyces orientalis), đã sản sinh một hợp chất mà hoạt động của

chất này chống lại hầu hết các sinh vật gram dương, bao gồm khuẩn tụ cầu

kháng penicillin Một số sinh vật kỵ khí, bao gồm cảClostridiae, cũng nhạy cảm

với hợp chất này, như là Neisseria gonorrhoeae Hợp chất này ban đầu được kýhiệu là “05865”, sau đó đặt tên là Vancomycin (từ chữ "vanquish") Vancomycinlần đầu được giới thiệu vào năm 1956, nhưng mãi đến 1978 người ta mới xácđịnh được cấu trúc hóa học và khối lượng phân tử [58]

1.1.2 Tình hình sử dụng vancomycin trên thế giới và Việt Nam

Từ năm 1989, tỷ lệ nhiễm trùng và xâm lấn với VRE tăng nhanh tại cácbệnh viện ở Mỹ Điều này đặt ra vấn đề nghiêm trọng: thiếu kháng sinh có sẵncho điều trị VRE vì hầu hết các VRE đã kháng các kháng sinh dùng điều trịtrước đó như aminoglycosid, ampicillin,…Năm 1995, Trung tâm Kiểm soát vàPhòng chống bệnh tật của Mỹ (CDC) đã đưa ra các hướng dẫn sử dụng với

vancomycin nhằm ngăn ngừa và kiểm soát tình trạng kháng vancomycin trongđiều trị, từ đó đưa ra các khuyến cáo nhằm quản lý tốt việc sử dụng kháng sinhnày tại cơ sở.

Nghiên cứu của Thomas G Fraser, Valentina Stosor và cộng sự tiến hành

từ 1997 đến 2002 trên 296 bệnh nhân cho thấy 39,2% sử dụng vancomycinkhông hợp lý (theo hướng dẫn của HICPAC)[68] Nghiên cứu của Joyce H S.You và cộng sự năm 2000 tại bệnh viện trường, Hồng Kông, tiến hành nghiêncứu đánh giá sử dụng vancomycin về chỉ định, liều dùng, đường dùng, thời gian

sử dụng, tác dụng không mong muốn (ADR), kết quả cấy vi khuẩn, độ nhạy cảmcủa vi khuẩn, cho thấy 46% sử dụng vancomycin là hợp lý, 54% cần xemxét[41] Nghiên cứu của Moacyr S Junior, Luci Correa và cộng sự tiến hành năm

2002 trên 557 bệnh nhân nhằm đánh giá sử dụng vancomycin tại hai thời điểm(ngay bắt đầu điều trị và tiếp tục sau 72h) và các yếu tố nguy cơ liên quan đếnviệc sử dụng không hợp lý Kết quả cho thấy: tỷ lệ sử dụng không phù hợp trong24h đầu và sau 72h lần lượt là 65,7% và 67% (theo chuẩn CDC); các yếu tố liênquan đến sử dụng không phù hợp là bệnh nhân dưới 60 tuổi, không là bệnh nhânkhoa điều trị tích cực, không có giảm bạch cầu trung tính [52] Nghiên cứu củaDaniela Olivera de Melo và Eliane Ribeiro tiến hành nghiên cứu tại bệnh việntrường, Brazil cho thấy 80,5% sử dụng vancomycin hợp lý, chỉ định điều trị chủyếu là pneumonia (48,3%) và sepsis (18,6%) [28]

Với mục tiêu đánh giá sử dụng vancomycin ở người lớn theo hướng dẫncủa CDC và báo cáo hiệu quả về chương trình đào tạo về sử dụng thuốc, Jean G.Dib, Jaffar A, Al-Tawfiq tiến hành nghiên cứu tại trung tâm y tế Saudi Arabiantrên 74 bệnh nhân Kết quả nghiên cứu cho thấy: 65% sử dụng vancomycin hợp

lý theo khuyến cáo của CDC và 67% nhận được chế độ liều phù hợp dựa trêncân nặng, tuổi, hệ số thanh thải creatinin (ClCr) Nghiên cứu tiến hành can thiệp

và đánh giá lại sau 3 tháng trên 34 bệnh nhân cho kết quả như sau: tỷ lệ sử dụngvancomycin hợp lý cải thiện từ 65% lên 91% [40] Để đánh giá sử dụngvancomycin trên bệnh nhân ghép tủy người lớn, Alireza Hayatshahi,Mohammadreza Javadi tiến hành nghiên cứu tại trung tâm ghép tủy, bệnh việntrường Shariati, Terhan, Iran trong 6 tháng trên 74 bệnh nhân Kết quả cho thấy

có 59,5% chỉ định vancomycin hợp lý; trong số đó có 56,8% có liều khởi đầukhông hợp lý [18]

Nghiên cứu của Afsaneh Vazin, Aziz Japoni và cộng sự công bố năm

2011, tiến hành nghiên cứu trên 60 bệnh nhân tai khoa ung thư máu, bệnh việnNemazee, Shiraz, Iran, cho thấy: vancomycin được dử dụng hợp lý 68,63% trênbệnh nhân giảm bạch cầu trung tính do sốt (theo hướng dẫn của IDSA), 50%không hợp lý trong tiếp tục dùng vancomycin và không có điều chỉnh liều đốivới 50% bệnh nhân có tăng creatinin huyết thanh [15]

Tại Việt Nam, nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin có nghiên cứucủa Đỗ Thùy Liên năm 2007 “Đánh giá sử dụng vancomycin tại bệnh viện BạchMai” Nghiên cứu tiến hành trên 188 bệnh nhân cho kết quả như sau: tỷ lệ sửdụng vancomycin không hợp lý là 6,9% và phần lớn bệnh nhân có cách dùngđúng (97,9%) Nghiên cứu đánh giá liều dùng trên 29 bệnh nhân xác định được

ClCr cho thấy 62,1% bệnh nhân có liều khác với liều khuyến cáo[6]

1.1.3 Tình hình kháng thuốc trên thế giới và Việt Nam

Vancomycin, một kháng sinh nhóm glycopeptides, có tác dụng tốt trênnhiều chủng vi khuẩn Tuy nhiên, sự đề kháng vancomycin của vi khuẩn đang có

xu hướng ngày càng gia tăng, đặc biệt là chủng Enterococcus Kết quả khảo sát

tình hình vi khuẩn kháng kháng sinh tại các đơn vị hồi sức tích cực ở Hoa Kỳcho thấy mức độ đề kháng của VRE ngày càng cao, từ 1998 đến 2002 là 25,4%,tới 2003 là 28,5%[71] Theo báo cáo "chiến lược kiểm soát kháng kháng sinh ở

Ailen" năm 2006, tỷ lệ E.faecium kháng vancomycin tăng từ 11,1% năm 2002

lên 37,3% năm 2006 (so với 29,3% năm 2005) [55] Báo cáo về kháng kháng

sinh ở Wales năm 2006/2007 cũng cho thấy: Enterococcus spp kháng

amoxicillin/ ampicillin là 31,6% và trong số này có 32% kháng vancomycin;nhạy cảm amoxicillin/ ampicillin là 68,4% và trong đó có 3,6% khángvancomycin [48] Báo cáo về kháng kháng sinh ở Anh, Wales, Bắc Ailen năm

2006 và 2008 cho kết quả nhiễm trùng huyết chủ yếu là do E.faecalis (63%, 62%) và E.faecium (32%, 33%) Trong hai chủng này, kháng vancomycin phổ biến ở E.faecium (24%) hơn E.faecalis (3%) [37, 38] Năm 2009, báo cáo theo

dõi tính hình kháng kháng sinh của châu Âu (EARS) cho kết quả như sau: trong

26 quốc gia trên thì 2 quốc gia có tỷ lệ kháng trên 25% (Ai -len, Luxembourg, HyLạp) và 5 nước có tỷ lệ kháng 10 -25%, đa số các nước có tỷ lệ kháng dưới 10%[26] Báo cáo hàng năm về "kháng kháng sinh ở những mầm bệnh bệnh viện phổbiến ở Ontario" năm 2010 và 2011 cho thấy VRE giảm 15% trong năm 2010nhưng lại tăng 37% trong năm 2011 [50, 51]

Tại Việt Nam, theo nghiên cứu về sự kháng thuốc của vi khuẩn gây bệnhthường gặp tại bệnh viện Thống Nhất trong năm 2006 của Cao Minh Nga cho

thấy sự xuất hiện của chủng S.aureus kháng ở mức trung gian với vancomycin (VISA) 0,76%, Enterococci là 1,92% [7] Báo cáo “theo dõi sự đề kháng kháng

sinh của các vi khuẩn thường gặp tại Việt Nam” cho thấy: VRE năm 2004 là5,3% và 6 tháng đầu năm 2006 là 6,9% [12] Nghiên cứu Theo báo cáo “Theo

dõi sự đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn tại bệnh viện Bạch Mai năm 2006đến năm 2008”, tỷ lệ VRSA tăng từ 1,3% đến 6,2% và VRE tăng từ 4,3%ên7,1% [10] Nghiên cứu của Đoàn Mai Phương, Nguyễn Việt Hùng và cộng sự vềtình hình kháng kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh nhiễm khuẩn vết mổ tại bệnh

viện Bạch Mai và một số bệnh viện tỉnh phía Bắc cho thấy tỷ lệ E.faecalis kháng

vancomycin 9%; tỷ lệ VRSA là40% [9] Năm 2010, báo cáo phân tích thực trạng

sử dụng và kháng kháng sinh ở Việt Nam của nhóm nghiên cứu quốc gia củaGARP – Việt Nam cũng cho thấy: bắt đầu nổi lên tính kháng trung gian và hoặckháng vancomycin ở cả hai nhóm: tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin ( MSSA)

và MRSA với tỷ lệ lần lượt là 3% và 5% [8]

Như vậy, tỷ lệ kháng vancomycin tuy chưa cao nhưng đang có xu hướngngày càng gia tăng Thêm vào đó, hiện nay đang có xu hướng tăng giá trị MICvới vancomycin trong giới hạn nhạy cảm, đây là nguy cơ đáng kể dẫn đến thấtbại điều trị của vancomycin trên chủng MRSA, được gọi là “MIC creep”[67] Ho

và cộng sự đã xác định độ nhạy cảm với vancomycin của các chủng MRSA phânlập từ mẫu máu thu thập ở Hồng Kông trong giai đoạn 1997-2008 Kết quả chothấy: tỷ lệ MRSA có MIC=1mg/L tăng từ 10,4% lên 38,3% [39] Một nghiêncứu khác cũng xác nhận có sự giảm nhạy cảm của MRSA với vancomycin.Trong vòng 5 năm, tỷ lệ chủng MRSA có MIC≤0,5mg/L đã giảm từ 46% xuống5%, trong khi tỷ lệ MRSA có MIC=1mg/L tăng từ 16% lên 69%[67] Ngoài ra,chủng tụ cầu nhạy cảm trung gian với vancomycin không đồng nhất – hVISAxuất hiện Đây là những vi sinh vật vẫn nhạy cảm với vancomycin nhưng cóchứa một quần thể nhỏ thể hiện sự kháng với vancomycin và vẫn nhạy cảm vớivancomycin bằng những phương pháp xác định MIC thông thường ChủnghVISA được báo cáo lần đầu tiên tại Nhật năm 1997 và sau đó được phát hiện ở

nhiều nơi trên thế giới với mức độ phổ biến từ 0 đến 50% [54] Trên những bệnhnhân nhiễm hVISA thường có đáp ứng kém với vancomycin và có nguy cơ tử

vong cao[70] Vì vậy hVISA được coi là dự báo cho S.aureus giảm nhạy cảm

với vancomycin

Một số nghiên cứu đã chỉ ra giá trị MIC cao có mối liên quan đến thất bạitrong quá trình điều trị Sakoulas và cộng sự đã chỉ ra tỷ lệ điều trị thành công làkhông cao khi vancomycin được dùng điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA.Với MIC ≤0,5mg/L, tỷ lệ thành công là 55,6% trong khi tỷ lệ này là 9,5% khiMIC ≥1mg/L[62] Nhóm có MIC ≥1,5mg/L có tỷ lệ thất bại điều trị cao gấp 2,4lần nhóm có MIC≤1 mg/L [46] Tỷ lệ tử vong cũng tăng lên khi MIC tăng.Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA, tỷ lệ tửvong không xảy ra ở MIC=0,5mg/L nhưng tỷ lệ này tăng lên đến 80% khiMIC=2mg/L

Hiện nay, vancomycin vẫn được coi là kháng sinh “để dành”, chủ yếu

dùng trong các trường hợp nhiễm trùng nặng gây bởi MRSA hoặc Enterococcus

kháng ampicillin Vì vậy, việc sử dụng vancomycin hợp lý là giải pháp giúpnâng cao hiệu quả và độ an toàn sử dụng đồng thời cũng đẩy lùi nguy cơ khángthuốc

1.2 Đặc tính dược lý của vancomycin

1.2.1 Cấu trúc hóa học

Vancomycin là một glycopeptides ba vòng có phân tử lượng khoảng 1500Dalton, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptide Nhờ cấu trúc hóa học có nhiềuliên kết peptide nên vancomycin là một kháng sinh rất thân nước, nó được phân

bố rộng rãi vào các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể.

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của vancomycin

1.2.2.Đặc tính dược lực học

a) Cơ chế tác dụng

Vancomycin có ái lực liên kết lớn với C tận cùng của D-alanyl-D-alanincủa tiền chất peptodoglycan và ngăn các phản ứng sinh tổng hợp vách tế bào vikhuẩn (transpeptidase, transglycosylase, D-carboxypeptidase), do đó ngăn cản sựtạo thành lưới peptidoglycan, ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn [34].Ngoài ra, vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và quá tổng hợpARN của vi khuẩn [4]

Phổ tác dụng[4]

Vancomycin tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gr (+) ưa khí và kỵ khí, bao gồm:

 Tụ cầu: gồm Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (kể cả

các chủng kháng methicillin không đồng nhất)

 Liên cầu: gồm Streptococcus pneumoniae (kể cả chủng đã kháng

penicillin), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis

 Với các Enterococcus(ví dụ: Enterococcus faecalis), vancomycin không

có hiệu lực cao như với các Staphylococcus Thuốc chỉ có tác dụng kìm

khuẩn Trong những năm gần đây đã có sự gia tăng của chủng

Enterococcus faecium kháng vancomycin và Clostridiae.

 Closstridium difficile nhạy cảm tốt đối với thuốc, nhưng để tránh nguy cơ

kháng thuốc, vancomycin chỉ được dùng khi các kháng sinh khác đãkhông còn tác dụng Không dùng vancomycin trong trường hợp mà

Clostridium difficile đã phát triển quá mức sau khi đã dùng kháng sinh.

Vancomycin có tác dụng trên in vitro trên các vi khuẩn: Listeria

monocytogenes, Lactobacillus spp., Actinomyces spp., Clostridium spp., và Bacillus spp.

Các vi khuẩn Gr (-) đều kháng lại vancomycin Thuốc không có tác dụng

trên in vitro đối với các trực khuẩn Gr (-), Mycobacteria, nấm.

b) Tác dụng không mong muốn

Độc tính trên thận và tai là tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhấtcủa vancomycin trong điều trị

Độc tính trên thận [4, 16]

Vancomycin khi được sử dụng đơn độc ở mức liều bình thường, độc trênthận không thường xuyên xảy ra (khoảng 5%) Tỷ lệ độc trên thận tăng lên đáng

kể khi sử dụng vancomycin tiêm truyền tĩnh mạch liều cao (≥ 4g/ngày) [45],hoặc sử dụng cùng thuốc khác cũng có độc tính trên thận như kháng sinh nhómaminoglycosid, cyclosporine, [19, 23, 61], hoặc trên bệnh nhân suy giảm chứcnăng thận trước đó,… Ngoài ra, các nghiên cứu được tiến hành cũng cho thấymối liên hệ nồng độ đáy cao, thời gian điều trị dài làm tăng nguy cơ độc tính trênthận [44] Nồng độ đáy trên 15 μg/ml tăng nguy cơ độc tính trên thận 3 lần [22]

Độc tính trên thính giác[4, 16]

Độc tính trên thính giác là tác dụng không mong muốn nghiêm trọngnhưng ít gặp (ADR < 1/100) Hầu hết các trường hợp là do bệnh nhân đã rối loạnchức năng thận trước đó, hoặc giảm khả năng nghe trước đó, hay dùng kèm vớithuốc có độc tính trên tai

Viêm tắc tĩnh mạch [4, 16]

Đây là tác dụng không mong muốn thường gặp khi dùng vancomycin(ADR > 1/100) Phản ứng viêm tắc tĩnh mạch có thể quan sát được ở nơi tiêm.Phản ứng này có liên quan đến tốc độ truyền, vì vậy truyền thuốc chậm và phaloãng đúng cách có thể hạn chế nguy cơ phản ứng này

Ảnh hưởng trên hệ tạo máu [4, 16]

Tác dụng không mong muốn của vancomycin lên hệ tạo máu rất hiếm gặp(ADR < 1/1000), bao gồm: giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu ưa acid,giảm tiểu cầu Giảm bạch cầu trung tính thường xảy ra sau 7 ngày điều trị hoặc

tổng liều > 25g và thường khôi phục lại sau khi ngừng thuốc.

Phản ứng giả dị ứng [4, 16]

Phản ứng giả dị ứng có thể xảy ra ở 3% người dùng thuốc, gồm 3 loạiphản ứng: hội chứng Red-man hay hội chứng cổ đỏ hay hội chứng người đỏ xuấthiện vài phút sau khi bắt đầu truyền vancomycin, hạ huyết áp (hạ huyết áp tâmthu xuống khoảng 25%, thậm chí vô tâm thu khi truyền quá nhanh), đau và cothắt cơ Vì vậy, để giảm tác dụng không mong muốn này nên truyền thuốc trong

ít nhất 1h và theo dõi huyết áp bệnh nhân trong lúc truyền

c) Tương tác thuốc

Các thuốc gây mê khi dùng đồng thời với vancomycin có thể gây ban đỏ,nóng bừng giống phản ứng giải phóng histamin và phản ứng dạng phản vệ Đểhạn chế tương tác này, nên dùng vancomycin trước thuốc gây mê khoảng 60phút [4, 29]

Phối hợp vancomycin với thuốc có nguy cơ có độc tính trên thận hoặc tainhư amphotericin B, aminoglycosid, bacitracin, polymyxin B, colistin, viomycin,ciplastin hay ciclosporin, thuốc chống viêm phi steroid (NSAIDs) cũng nhưthuốc ức chế men chuyển (ACEIs) và ức chế thụ thể (ARB) - những tác nhânlàm tăng nồng độ creatinin huyết thanh) cần phải theo dõi cẩn thận.Đặc biệt,phối hợp với aminoglycosid gây nguy cơ cao độc tính trên thận Theo nghiêncứu hồi cứu của Kazierad DJ và cộng sự trên 105 bệnh nhân dùng đồng thờivancomycin với aminoglycosid trong ít nhất 5 ngày cho thấy độc tính trên thậnxuất hiện trên 27% bệnh nhân Vì vậy phối hợp vancomycin với aminoglycosidchỉ dùng trong trường hợp thật cần thiết như nhiễm khuẩn nặng Phối hợp

vancomycin với thuốc lợi tiểu trần thấp như furosemid gây tăng độc tính trênthận và trên tai [4, 29].

Dùng đồng thời vancomycin với các chất kích thích thần kinh giao cảmnhư dobutamin hay dopamin làm giảm nồng độ vancomycin trong huyếtthanh[4]

1.2.3 Đặc tính dược động học

a) Hấp thu

Thuốc ít hấp thu qua đường uống (sinh khả dụng đường uống < 5%).Thuốc được tiêm tĩnh mạch ở những trường hợp nhiễm trùng toàn thân, tiêm bắpđau Với người lớn có chức năng thận bình thư ờng truyền tĩnh mạch 1gvancomycin (15mg/kg) trong 1h thì ngay sau truyền nồng độ thuốc trong huyếttương là 63µg/mL và sau 2h, 11h lần lượt là 23µg/mL và 8µg/m Khi đưa liều500mg truyền tĩnh mạch 30ph, nồng độ thuốc trong huyết tương ngay sau truyền

là 49µg/mL và sau 6h là 10µg/mL Nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn ởbệnh nhân suy thận [4, 16]

b) Phân bố

Vancomycin liên kết với protein huyết tương thấp(10 – 50%)[14, 17].Trong protein huyết tương, vancomycin liên kết chủ yếu với albumin Do vậy, ởbệnh nhân giảm albumin (như bệnh nhân bỏng, bệnh thận giai đoạn cuối) tỷ lệliên kết protein có thể thấp hơn (19 - 29%)

Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được phân bố trong các dịch ngoại bào.Nồng độ ức chế vi khuẩn đạt được tại dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, dịch

cổ trướng hoạt dịch, trong nước tiểu, trong dịch thẩm tách màng bụng, và trong

mô tiểu nhĩ Thuốc qua được nhau thai và phân bố vào máu cuống rốn, thuốc

cũng được phân bố vào sữa Thuốc phâ n bố kém trong dịch não tủy, nồng độthuốc trong dịch não tủy rất thấp khi màng não không bị tổn thương Thể tíchphân bố của thuốc xấp xỉ 60 lít/70 kg (diện tích thân thể bằng 1,73 m2) [4, 16].

c) Bài xuất:

Thuốc hầu như không chuyển hóa qua gan

Với đường uống, thuốc thải trừ chủ yếu qua phân Với đường tiêm tĩnhmạch, thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận và một lượng nhỏ qua mật Đối vớingười có chức năng thận bình thường, khoảng 75-90% liều dùng được thải trừ ởdạng không đổi qua nước tiểu nhờ lọc cầu thận

Không loại bỏ được vancomycin bằng phương pháp thẩm tách máu haythẩm tách màng bụng

Nửa đời thải trừ của thuốc từ 4h đến 7h ở người có chức năng thận bìnhthường và có thể kéo dài hơn ở người bị tổn thương thận [4, 16]

1.2.4 Vai trò chỉ số PK/PD trong điều trị với vancomycin

Thông sô dược lực học của thuốc (pharmacodynamic – PD) phản ánh mốiliên quan giữa lượng thuốc trong huyết thanh- mô-dịch cơ thể với tác dụng vàđộc tính của thuốc Đối với kháng sinh, dược lực học tập trung vào mối liên quannồng độ và tác dụng diệt khuẩn Thông số dược động học (pharmacokinetic-PK)được đánh giá riêng lẻ chỉ cung cấp lý do dẫn đến đáp ứng lâm sàng nhưngkhông dự đoán đáp ứng lâm sàng thực một cách đầy đủ Để đánh giá cũng nhưtối ưu hóa hiệu quả điều trị của một kháng sinh, người ta sử dụng thông sốPK/PD (với PK liên quan trực tiếp đến nồng độ thuốc trong huyết thanh và mô;còn PD biểu hiện qua nồng độ ức chế tối thiểu (MIC)) [33] Chỉ số này cũng

được coi là mục tiêu để hạn chế vi khuẩn kháng thuốc.

Các chỉ số PK/PD cơ bản được sử dụng để đánh giá tác dụng của một kháng sinhbao gồm:

T>MIC: thời gian nồng độ thuốc hay kháng sinh duy trì ở mức lớn hơnMIC

Cpeak/MIC: tỷ lệ nồng độ đỉnh của thuốc kháng sinh và MIC

AUC24/MIC: tỷ lệ diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC)trong 24h và MIC

Vancomycin là một kháng sinh phụ thuộc thời gian Hoạt tính diệt khuẩncủa kháng sinh phụ thuộc thời gian, ít phụ thuộc nồng độ đỉnh (Cpeak).Tốc độ diệtkhuẩn đạt bão hòa khi nồng độ chỉ gấp vài lần MIC (thường 4-5 lần) Ở mứcnồng độ cao hơn, tốc độ và mức độ diệt khuẩn không tăng hơn và mức độ diệtkhuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh[31].AUC/MIC là thông số đại diện cho hiệu quả điều trị của vancomycin Theo đồngthuận của Hiệp hội Dược sĩ Mỹ (ASHP), Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Mỹ(IDSA), Hiệp hội dược sĩ về các bệnh nhiễm trùng (SIDP) thì AUC/MIC ≥400 làđạt hiệu quả lâm sàng Tuy nhiên, rất khó để thu được nhiều nồng độvancomycin huyết thanh khác nhau để tính AUC và AUC/MIC; do đó, nồng độđáy (Ctrough) được sử dụng như là một chỉ số thay thế cho AUC và giám sát nồng

độ này cũng được khuyến cáo như một phương pháp chính xác và thực tế nhất đểgiám sát điều trị vancomycin Theo đồng thuận, Ctrough được khuyến cáo trên 10mg/L để tránh kháng thuốc và khoảng từ 15-20 mg/L trong điều trị nhiễm khuẩnnặng [60] Ngoài khoảng giới hạn nồng độ đáy được khuyến cáo trong đồng

thuận, nồng độ đáy cũng được khuyến cáo trong một số tài liệu khác với khoảnggiới hạn khác nhau Sau đây chúng tôi xin trích dẫn một số khoảng nồng độ đáykhuyến cáo cho vancomycin:

Bảng 1.1: Đích nồng độ vancomycin khuyến cáo theo một số tài liệu

The Sandford guide to antimicrobial

therapy 2013

15-20 µg/ml trong điều trị nhiễmkhuẩn nặng[35]

British National Formulary 2011 10-15 mg/l (15-20 mg/l trong điều trị

nhiễm khuẩn MRSA có MIC cao)[21]Geriatric dosage handbook 2010 ≥10 µg/ml (15-20 µg/ml trong điều trị

nhiễm khuẩn nặng)[65]

1.3 Hướng dẫn về việc sử dụng vancomycin trong điều trị

1.3.1 Chỉ định điều trị[42]

 Điều trị đường uống:

Mặc dù vancomycin đường uống không có tác dụng với điều trị nhiễmkhuẩn toàn thân nhưng vẫn được chỉ định điều trị các trường hợp viêm kết tràng

giả mạc do Clostridium dificile ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng hoặc

không dung nạp hay đáp ứng với metronidazol, những bệnh nhân tái phát sau khiđiều trị bằng metronidazol

 Điều trị dự phòng nhiễm khuẩn:

Vancomycin tiêm tĩnh mạch được chỉ định dùng dự phòng cho một sốtrường hợp phẫu thuật tim, thần kinh, chỉnh hình, có nguy cơ nhiễm MRSA cao

hoặc bệnh nhân dị ứng với kháng sinh nhóm β-lactam.

 Điều trị đường tiêm:

Điều trị theo kinh nghiệm: đối với các trường hợp có nguy cơ cao nhiễmcác chủng vi khuẩn Gr(+) kháng kháng sinh nhóm β-lactam, đặc biệt là MRSA;bệnh nhân có nguy cơ nhiễm vi khuẩn Gr(+) nhưng dị ứng với kháng sinh nhómβ-lactam

Điều trị thay thế: khi kết quả kháng sinh đồ cho kết quả là bệnh nhânnhiễm vi khuẩn Gr(+) kháng β-lactam hoặc khi phác đồ điều trị bằng các khángsinh nhóm β-lactam khác đã thất bại

1.3.2 Liều dùng

Vancomycin là kháng sinh phụ thuộc thời gian nên trước đây, đa số tàiliệu đều khuyến cáo nồng độ đáy cần thiết để đạt hiệu quả điều trị trong khoảng5-10μg/ml [4] Tuy nhiên, trước tình trạng gia tăng tính kháng thuốc của vikhuẩn và thất bại trong điều trị hiện nay, các tài liệu khuyến cáo nồng độ đáy củavancomycin trên 10μg/ml để hạn chế kháng thuốc và nồng độ đáy trên nhữngbệnh nhân nhiễm khuẩn nặng là 15-20μg/ml[32, 35, 60] Một số hướng dẫn điềutrị đã đưa ra mức liều để đạt nồng độ khuyến cáo này

a) Với bệnh nhân có chức năng thận bình thường:

Đa số các hướng dẫn về liều dùng vancomycin trên bệnh nhân có chứcnăng thận bình thường được xác định dựa trên hệ số thanh thải creatinin dù cách

phân loại chức năng thận có khác nhau Theo “Hướng dẫn sử dụng vancomycin

và quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu” của bệnh viện Bạch Mai

thì bệnh nhân có hệ số thanh thải creatinin từ 60-90 ml/phút và trên 90ml/phút sử

dụng mức liều tương ứng là 1g/12h và 1,5g/12h[1] Ngoài ra, một số tài liệukhác cũng khuyến cáo liều dùng theo hệ số thanh thải creatinin với mức liềukhác nhau nhưng liều dùng đều được xác định bằng cách cố định thời gian đưathuốc (12h) và thay đổi mức liều Sau đây là nội dung một vài khuyến cáo:

Bảng 1.2: Chế độ liều dùng vancomycin khuyến cáo trên bệnh nhân có

chức năng thận bình thường theo một số tài liệu

The Sandford guide to antimicrobial

Therapeutic guidelines 2012[32] <90

60-90

1,51

12h12h

Principles and practice of infection

disease 2010[49]

60708090100110

0,750,7511,251,251,5

12h12h12h12h12h12h

b) Với bệnh nhân suy giảm chức năng thận:

Hiện có khá nhiều chế độ hiệu chỉnh liều khác nhau dành cho bệnh nhân

suy giảm chức năng thận Theo “Hướng dẫn sử dụng vancomycin và quy trình

giám sát nồng độ vancomycin trong máu”của bệnh viện Bạch Mai thì việc hiệu

chỉnh này cũng được thực hiện dựa trên hệ số thanh thải creatinin bằng cáchdùng liều cố định 1g, hiệu chỉnh khoảng cách đưa thuốc phù hợp với ClCr, cụ thể

như sau: bệnh nhân có hệ số thanh thải creatinin từ 20-59 ml/phút và dưới20ml/phút sử dụng mức liều tương ứng là 1g/24h và 1g/48h[1] Một số tài liệukhác cũng khuyến cáo hiệu chỉnh liều theo hệ số thanh thải creatinin với mứcliều khác nhau (Bảng 1.3).

Bảng 1.3: Chế độ liều dùng vancomycin khuyến cáo trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận bình thường theo một số tài liệu

The Sandford guide to antimicrobial

therapy 2013 [35]

<1010-50

11

4-7 ngày24-96hTherapeutic guidelines 2012[32] <20

20-60

11

48h24h

Principles and practice of infection

disease 2010[49]

1020304050

0,50,50,750,50,5

48h24h24h12h12h

1.3.3 Cách dùng

Với dạng đường tiêm, dịch tiêm truyền được pha như sau: thêm 10mlnước vô khuẩn vào lọ chứa 500mg hoặc 20ml vào lọ chứa 1g vancomycin vộkhuẩn Như vậy, sẽ được dung dịch chứa 50mg/ml Dung dịch chứa 500mg hoặc1g được pha loãng tiếp trong 100ml hoặc 200ml dung môi để truyền tĩnh mạchchậm trong thời gian ít nhất 60 phút Dung môi pha loãng là dung dịch natri

clorid 0,9% hoặc glucose 5% hoặc ringer lactate hoặc dextrose 5% [4].

Nồng độ dịch tiêm truyền được khuyến cáo không quá 5mg/ml Ở nhữngbệnh nhân hạn chế truyền dịch có thể sử dụng nồng độ cao đến 10mg/ml và việcdùng liều cao có thể tăng nguy cơ biến cố liên quan tiêm truyền [4]

Thời gian truyền: truyền tĩnh mạch chậm với trong thời gian ít nhất 1h.Đối với bệnh nhân người lớn, nếu dùng liều hơn 500mg thì tốc độ truyền khôngquá 10mg/ml [4]

1.3.4 Giám sát điều trị khi sử dụng vancomycin

Vancomycin là một trong những kháng sinh được sử dụng rộng rãi trongnhiễm khuẩn Gr (+) liên quan đến MRSA Hiện nay, sự xuất hiện VRE và VRSAhiện đang là mối quan tâm đặc biệt Việc dùng dưới liều sẽ góp phần gây ra hiệntượng kháng thuốc và điều trị kém hiệu quả trong khi quá liều lại liên quan đếnđộc tính của thuốc Do đó, tối ưu hóa việc sử dụng vancomycin với việc giám sátđiều trị được khuyến cáo rộng rãi Đồng thuận giữa IDSA, SIDP, ASHP đưa racác quy định về giám sát điều trị khi sử dụng vancomycin như sau [60]:

Dựa trên các kết quả nghiên cứu, thông số AUC/MIC ≥ 400 được xem làmục tiêu đạt hiệu quả điều trị trên lâm sàng với vancomycin Tuy nhiên, rất khó

để thu được nhiều nồng độ vancomycin huyết thanh khác nhau để tính AUC vàAUC/MIC; do đó, nồng độ đáy Ctrough được sử dụng như là một dấu hiệu thay thếcho AUC và giám sát nồng độ này cũng được khuyến cáo như một phương phápchính xác và thực tế nhất để giám sát điều trị vancomycin Theo đồng thuận,

Ctroughđược khuyến cáo trên 10 mg/L để tránh kháng thuốc

Đối với chủng vi khuẩn có MIC=1mg/L, Ctrough tối thiểu phải ít nhất là15mg/L để đạt được mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 Đối với trường hợp nhiễmkhuẩn nặng như nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn xương khớp, viêm nội tâm

mạc, viêm màng não, và viêm phổi mắc tại bệnh viện do S.aureuskhuyến cáo

Ctrough=15-20 mg/L để cải thiện tính thấm, tăng khả năng đạt nồng độ đích tối ưu

và cải thiện hiệu quả lâm sàng Nồng độ đáy Ctroughnên thu được trước khi dùngliều tiếp theo ở giai đoạn ổn định (khoảng sau liều thứ 4)

Chế độ liều dùng vancomycin được tính dựa trên cân nặng thực Đối vớibệnh nhân béo phì, liều khởi đầu dựa trên cân nặng thực và sau đó được điềuchỉnh dựa trên nồng độ vancomycin trong huyết thanh để đạt mục tiêu điều trị

Để đạt Ctrough tối ưu, liều dùng vancomycin hàng ngày 15-20 mg/kg (theo cânnặng thực tế), cách 8-12h được khuyến cáo cho hầu hết bệnh nhân có chức năngthận bình thường để đạt được nồng độ khuyến cáo khi MIC ≤ 1mg/L Đối vớibệnh nhân có chức năng thận bình thường, AUC/MIC ≥ 400 không đạt được vớichế độ liều thông thường nếu MIC ≥ 2mg/L Đối với trường hợp bệnh nặng, liềutải 25-30 mg/kg (dựa trên cân nặng thực) được sử dụng để đạt Ctroughmục tiêu

Vancomycin có tác dụng không mong muốn trên thận và trên tai Giám sátnồng độ đáy Ctroughnhằm giảm độc tính trên thận là hợp lý nhất cho những bệnhnhân đang được điều trị với mức liều tấn công để đạt Ctrough=15-20 mg/L hoặcbệnh nhân có nguy cơ cao về độc tính (ví dụ: bệnh nhân đang dùng phối hợpthuốc gây độc tính trên thận) Giám sát nồng độ thuốc cũng được khuyến cáo chonhững bệnh nhân có chức năng thận không ổn định và những bệnh nhân dùngthuốc kéo dài (≥ 3-5 ngày) Tất cả bệnh nhân dùng vancomycin trong thời giandài phải tiến hành giám sát Ctrough ít nhất 1 tuần/lần Khi sử dụng chế độ liều để

đạt Ctrough trong khoảng 15-20 mg/L thì việc giám sát Ctrough hàng tuần trên bệnhnhân có tình trạng huyết động ổn định và thường xuyên hơn với bệnh nhân cótình trạng huyết động không ổn định được khuyến cáo.

Giám sát độc tính trên tai được khuyến cáo thực hiện trên bệnh nhân đangdùng phối hợp thuốc có độc tính trên tai

1.3.5 Phối hợp kháng sinh[67]

Vancomycin thường được phối hợp với kháng sinh khác trong điều trịnhiễm khuẩn nặng do tụ cầu vàng, đặc biệt là MRSA Việcphối hợp kháng sinhnày nhằm mục đích:

 Mở rộng phổ tác dụng

Điều trị vancomycin thường được bắt đầu với những bệnh nhân nghi ngờnhiễm khuẩn huyết do tụ cầu nhằm chống lại cả MSSA và MRSA Tuy nhiên,đơn trị liệu với vancomycin thua kém so với β-lactam trong nhiễm khuẩn huyết

do MSSA và viêm nội tâm mạc Hơn nữa, việc chuyển từ vancomycin sang lactam không khắc phục được sự thiếu sót này khi kết quả phân lập được làMSSA Do vậy, một số nghiên cứu đã đề xuất điều trị theo kinh nghiệm banđầuvới vancomycin và một cephalosporin, hoặc/ưu tiên với penicillin bán tổng hợp;sau đó sẽ dùng glycopeptide hoặc β-lactam khi có kết quả kháng sinh đồ

β- Hiệp đồng tác dụng

Vancomycin hoạt động chống lại các chủng phát triển trên phase tĩnh cũngnhư trên màng sinh học kém Hoạt động diệt khuẩn của vancomycin đối vớiMRSA kém có liên quan với giảm hiệu quả điều trị Dùng đồng thời với mộtkháng sinh khác sẽ khắc phục được điều này

 Ngăn ngừa xuất hiện chủng giảm nhạy cảm với vancomycin

Tiếp xúc kéo dài với vancomycin (trên in vitro và in vivo) có thể dẫn đếngiảm nhạy cảm đối với kháng sinh này Sử dụng thêm một kháng sinh diệt khuẩnnhanh và có ngưỡng kháng cao có thể thu hẹp cửa sổ lựa chọn đột biến và có thểngăn ngừa tình trạng kháng thuốc đối với vancomycin.

 Tăng tính thấm vào tế bào và mô:

Tính thấm của vancomycin vào một số tổ chức bị hạn chế như phổi, dịchnào tủy, mô dưới da,… Phổi hợp với thuốc có tính thấm sâu hơn, như rifampicin

có thể khắc phục được điều này

 Ức chế sản sinh độc tính tụ cầu

Sản sinh độc tố được báo cáo là tăng do β-lactam và giảm do clindamycin

và linezolid, trong khi đó vancomycin không có hiệu quả đáng kể Một số nghiêncứu đề xuất thêm kháng sinh ức chế độc tính trong điều trị một số loại nhiễmkhuẩn

Trên thực tế, vancomycin thường được phối hợp với một kháng sinh thứhai, thường là rifampicin hoặc gentamycin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng doMRSA

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1.Đối tượng nghiên cứu

Là bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú tại tất cả các khoa lâm sàngBệnh viện Bạch Mai từ 1/1/2011 đến 30/12/2011

- Tiêu chuẩn lựa chọn:

 Bệnh án người lớn

 Bệnh nhân được chỉ định dùng vancomycin trên 3 ngày

- Tiêu chuẩn loại trừ:

 Bệnh nhân sử dụng vancomycin trong dự phòng phẫu thuật

 Bệnh nhân đang trong quá trình lọc máu, chạy thận nhân tạo

 Bệnh nhân mắc kèm lao, HIV

 Phụ nữ có thai và cho con bú

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp lấy mẫu

Sử dụng phần mềm quản lý viện phí của bệnh viện để lấy số liệu các bệnhnhân có sử dụng vancomycin Thông tin thu được bao gồm: tên bệnh nhân, mãbệnh nhân, tên khoa, số lượng vancomycin sử dụng; từ đó tra mã bệnh án củabệnh nhân tại kho lưu trữ bệnh án, phòng kế hoạch tổng hợp – bệnh viện BạchMai

Phương tiện nghiên cứu là phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (xem phụlục 2)

Với phương pháp lấy mẫu như trên, trong thời gian từ 1/1/2011 đến30/12/2011 chúng tôi đã thu thập được 256 bệnh án có sử dụng vancomycin thỏacác tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ vào mẫu nghiên cứu.

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hồi cứu

2.2.3Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.3.1Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu

 Tuổi, giới tính, cân nặng, thời gian nằm viện, thời gian sử dụngvancomycin

 Đánh giá chức năng thận:

Chức năng thận được đánh giá thông qua độ thanh thải creatinin (ClCr), hệ

số này được tính toán thông qua nồng độ creatinin trong huyết thanh (SCr)theo công thức Cockroft & Gault (C&G)[25]:

∗

Trong đó:

ClCr: Hệ số thanh thải creatinin (ml/ph)

SCr: Nồng độ creatinin trong máu (mg/dl), (µmol/l)Tuổi (năm)

Cân nặng (kg)

Cl Cr (nữ) = 0,85 * Cl Cr (nam)

SCr(mg/dl) = SCr(µmol/l)/88,4

Nồng độ creatinin huyết thanh bình thường hay bất thường được lấy theophiếu xét nghiệm sinh hóa bệnh viện Bạch Mai.

Bảng 2.1: Phân loại nồng độ creatinin theo phiếu xét nghiệm sinh hóa

bệnh viện Bạch Mai.

Nồng độ creatinin huyết

thanh (µmol/l)

Giá trị bình thường

Giá trị bất thường

Cách phân loại các mức độ suy thận[2]:

Bảng 2.2: Phân loại các mức độ suy thận

 Các loại nhiễm khuẩn gặp trong mẫu nghiên cứu

 Đặc điểm vi khuẩn gặp trong mẫu nghiên cứu

2.2.3.2 Khảo sát đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu

 Tác dụng không mong muốn:

Độc tính trên thận được đánh giá theo tiêu chí sau: bệnh nhân có ít nhấthai lần xét nghiệm creatinin huyết thanh trong và sau dùng vancomycin 3ngày và có ít nhất hai giá trị creatinin tăng hơn 44,2µmol/l hoặc 50% sovới nồng độ creatinin huyết thanh trước dùng vancomycin[60]

Phản ứng giảm bạch cầu trung tính được đánh giá theo tiêu chí: giá trịtuyệt đối bạch cầu trung tính không quá 1000 tế bào/mm3 trong thời gianđiều trị, với giá trị bạch cầu trung tính hồi phục đến 1500 tế bào/mm3hoặchơn trong vòng một tháng sau khi dừng thuốc

Hội chứng Redman

2.2.3.3 Phân tích việc sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai

Chúng tôi tiến hành phân tích việc sử dụng vancomycin tại bệnh việnBạch Mai theo các tiêu chí căn cứ từ các tài liệu sau:

Bảng 2.3: Tiêu chí đánh giá và cơ sở xây dựng tiêu chuẩn đánh giá

CHỈ ĐỊNH

 Hướng dẫn sử dụng vancomycin và quy trình giám sát nồng

độ vancomycin trong máu - bệnh viện Bạch Mai (phụ lục 1)

 Điều trị theo kinh nghiệm các nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng:Yếu tố nguy cơ mắc tụ cầu vàng tại bệnh viện[24, 27, 53, 69]:

Đang nằm viện hoặc đã nằm viện trong 12 tháng gần đây

Sử dụng quy trình xâm lấn như đặt catheter đường tiểu,tĩnh mạch trung tâm hoặc động mạch, đặt ống xông dạ dày

Sử dụng kháng sinh trong thời gian 6 tháng trở lại đâyhoặc sử dụng kháng sinh kéo dài, đặc biệt là nhóm khángsinh quinolon

Gia đình có người là nhân viên y tế hoặc tiếp xúc với nhânviên y tế

Lọc máu mạn tính

Yếu tố nguy cơ mắc tụ cầu vàng tại cộng đồng[20, 57, 63]:

Sử dụng thuốc tiêm tĩnh mạch

Tham gia vào các môn thể thao

Sử dụng chung khăn tắm hoặc dụng cụ thể thao

Giúp việc gia đình tiếp xúc với bệnh nhân nhiễm MRSA

Sống trong môi trường đông đúc hoặc vệ sinh kém chẳnghạn như sinh viên hoặc tù nhân

Quan hệ đồng tính nam

LIỀU DÙNG

 Hướng dẫn sử dụng vancomycin và quy trình giám sát nồng

độ vancomycin trong máu - bệnh viện Bạch Mai (phụ lục 1)

Bệnh được đo creatinin trước khi sử dụng vancomycinNếu bệnh nhân có chức năng thận ổn định và không sử dụngphối hợp thuốc có độc tính trên thận: 1tuần/lần

Nếu bệnh nhân có thay đổi chức năng thận hoặc phối hợpthuốc có độc tính trên thận: 3 ngày/lần

 Giám sát tác dụng không mong muốnCách thức đánh giá:

- Chỉ định: đánh giá “phù hợp” hoặc “không phù hợp”

- Liều dùng: đánh giá “phù hợp” hoặc “không phù hợp”

- Đường dùng: đánh giá “phù hợp” hoặc “không phù hợp”

- Cách dùng: đánh giá “phù hợp” hoặc “không phù hợp”

- Tương tác: “có” hoặc “không”

- Giám sát: “có” hoặc “không”