ĐẶ T VẤN ĐỀ Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là một bệnh nhiễm khuẩn toàn thân nặng, gây ra do vi khuẩn và độc tố của vi khuẩn lưu hành trong máu. NKH có nguy cơ tử vong cao do sốc nhiễm khuẩn và rối loạn chức năng nhiều cơ quan. Lâm sàng của NKH rất đa dạng, diễn tiến thường nặng và không có chiều hướng tự khỏi nếu không được điều trị kịp thời [1], [35], [47]. Nhiều năm qua, NKH vẫn là một trong 10 nguyên nhân chủ yếu gặp ở bệnh nhân nhập viện. Nghiên cứu tại Mỹ trong 22 năm, từ 1979 đến 2000, cho thấy, có 10.319.418 ca nhiễm khuẩn huyết, chiếm 1,3% các trường hợp nhập viện. Mặc dù, năm 1970 chỉ có 164.000 ca NKH, nhưng trong vòng 15 năm gần đây con số đã tăng lên 750.000 ca/năm, và tử vong cũng tăng từ 18.500 ca/năm lên đến 31.000 ca/năm và tăng dần theo tuổi (10% ở trẻ em và 38,4% ở người trên 85 tuổi) [100]. Báo cáo mới đây của Trung tâm thống kê quốc gia chăm sóc sức khỏe của Mỹ cho thấy, năm 2008, bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nhập viện tăng gấp đôi so với năm 2000 (326,000 sovới 727,000) [63]. Đặc biệt, nghiên cứu của Annane (2009), nhiễm khuẩn huyết ngay lúc nhập viện là 836.000 ca [24]. Chi phí điều trị mỗi ca NKH dao động từ 10.000- 50.000 đô la và lên tới 17 tỷ đô la mỗi năm cho các trường hợp NKH và thời gian nằm viện trung bình tăng thêm 19,6 ngày [25], [28], [100]. Tác nhân gây NKH nổi lên hiện nay là vi khuẩn Gram âm, bởi bệnh cảnh lâm sàng thường nặng và hay kèm theo có sốc nhiễm khuẩn. Tử vong ở bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn, có thể lên tới 80%. Hơn nữa, việc điều trị mầm bệnh là vi khuẩn Gram âm rất khó khăn do khả năng đề kháng với kháng sinh cao của chúng [142]. Acinetobacter baumannii (A. baumannii) là một trong những vi khuẩn Gram âm hiện nay được quan tâm của nhiều nhà y khoa trên thế giới, do khả năng gây bệnh nặng, kháng kháng sinh, chi phí điều trị, thời gian nằm viện và tử vong cao hơn so với các trường hợp NKH do các tác nhân khác [38], [63]. Nhiễm khuẩn huyết do A. baumannii thường là nhiễm khuẩn mắc phải trong bệnh viện, hay gặp ở khoa Hồi sức tích cực, trên bệnh nhân nặng, có nhiều thủ thuật xâm lấn như thở máy, đặt catheter trong mạch máu, đặt thông tiểu, những bệnh nhân có phẫu thuật, hay bị bỏng [32], [30], [87]. A. baumannii là một vi khuẩn có đặc tính sinh học đặc biệt, có thể sống được ở cả môi trường khô ráo lẫn ẩm ướt, nhờ khả năng bám dính của màng sinh học (biofilm) do vi khuẩn tạo ra, giúp vi khuẩn gắn chặt vào bề mặt dụng cụ, môi trường và bảo vệ vi khuẩn, tạo điều kiện cho vi khuẩn dễ dàng tồn tại lâu dài, thu nhận, tích lũy gen kháng kháng sinh và trở thành tác nhân gây khó khăn trong điều trị và kiểm soát lây nhiễm [18], [130], [125]. Một trong những gen kháng kháng sinh của A. baumannii có khả năng kháng với nhiều loại kháng sinh khác nhau và kháng với cả nhóm carbapenem đặc trị cho chúng, được biết đến là gen Oxacillinase (OXA), các gen này thường được mã hóa trên plasmid và nhiễm sắc thể giúp A. baumannii có khả năng lây lan và gây dịch trong hoặc ngoài bệnh viện, thậm chí xuyên quốc gia [114], [115], [119] Tại Việt Nam chưa có nhiều đề tài nghiên cứu đầy đủ về NKH do vi khuẩn này ở góc độ lâm sàng và vi sinh học. Việc nhận biết sớm các dấu hiệu về lâm sàng và tính nhạy cảm kháng sinh của A. baumannii sẽ góp phần giúp các nhà lâm sàng, dịch tễ và vi sinh học chủ động tiếp cận chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa hiệu quả. Vì vậy, chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và vi sinh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do Acinetobacter baumannii” với mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do A.baumannii, 2. Đánh giá mức độ nhạy cảm kháng sinh của các chủng A. baumannii phân lập được từ máu bệnh nhân, 3. Phát hiện gen OXA kháng nhóm carbapenem và tìm mối tương đồng về kiểu gen của các chủng A. baumannii phân lập được.
Trang 1VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
- -
NGUYỄN THỊ THANH HÀ
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ
VI SINH Ở BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN
HUYẾT DO ACINETOBACTER BAUMANNII
(2011 – 2012)
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – NĂM 2015
Trang 2VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
- -
NGUYỄN THỊ THANH HÀ
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ
VI SINH Ở BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN
HUYẾT DO ACINETOBACTER BAUMANNII
Trang 3Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các dữ kiện, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác
Hà Nội, tháng 01 năm 2015
NCS Nguyễn Thị Thanh Hà
Trang 4Lời đầu tiên tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất đến PGS.TS.BS.Nguyễn Trọng Chính, Chính ủy Học viện Quân y, người hướng dẫn khoa học, luôn giúp đỡ
và tận tình truyền đạt những kiến thức và những kinh nghiệm quý báu để tôi có thể hoàn thành luận án này
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS.BS.Phan Quốc Hoàn, Trưởng khoa Sinh học phân tử Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, giáo viên đồng hướng dẫn, người luôn đồng hành, giúp đỡ tôi, chỉ bảo và động viên tôi suốt quá trình học tập, thực hiện và hoàn thành luận án này,
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Trần Duy Anh, Viện trưởng Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, người giúp đỡ, tư vấn và tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi thực hiện và hoàn thành luận án này
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS.BS.Mari Matsui.Trung tâm nghiên cứu gen vi khuẩn, Viện quốc gia các bệnh truyền nhiễm Nhật Bản đã tận tình giúp đỡ chúng tôi và tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận án này
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS.Hoàng Thu Hà, TS.Trần Huy Hoàng
và và các đồng nghiệp Khoa Vi khuẩn, Viện vệ sinh dịch tễ Trung ương, đã giúp tôi hoàn thành nghiên cứu về sinh học phân tử của A baumannii phân lập được và tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành luận án này
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến các Thầy cô giáo Bộ môn Truyền Nhiễm, Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, nơi đã đào tạo và dìu dắt tôi trong suốt quá trình làm nghiên cứu sinh
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ban Giám đốc, tập thể Khoa Vi sinh, Kiểm soát nhiễm khuẩn bệnh viện Trung ương Quân đội 108, Bạch Mai, Trung ương Huế, Chợ Rẫy, Nhân Dân 115, Trưng Vương và Nhi Đồng 1 và các bạn bè, đồng nghiệp đã hết lòng tạo điều kiện, giúp đỡ, hỗ trợ tôi suốt quá trình thực hiện
và hoàn thành luận án
Cuối cùng tôi luôn ghi nhớ công ơn và tình yêu thương của cha mẹ giành cho tôi và sự ủng hộ, động viên, thương yêu, chăm sóc, khích lệ hết lòng của chồng, các con và các anh chị em trong gia đình, những người luôn ở bên tôi, là chỗ dựa vững chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án này
Hà Nội, tháng 01 năm 2015
NCS Nguyễn Thị Thanh Hà
Trang 5Chữ viết tắt tiếng Việt
Trang 6Viết tắt Tiếng anh đầy đủ Gỉai thích tiếng việt
AB
A baumannii
Acinetobacter baumannii
Vi khuẩn A baumannii
ACCP/
SCCM
American College of Chest Physicians and
Care Medicine
Hiệp hội các thầy thuốc lồng ngực Mỹ/Hội Hồi sức cấp cứu
and Chronic Health Evaluation
Thang điểm lượng giá bệnh lý cấp tính và mạn tính
Tỷ số chuẩn hóa quốc tế
Trang 7Phân tích đa hình chiều dài giới hạn
Care Medicine
Hiệp Hội hồi sức tích cực Hoa Kỳ
sinh
inflammatory response syndrome
Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống
Trang 8MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1 TỔNG QUAN 3
1.1.Đặc điểm dịch tễ nhiễm khuẩn huyết ở Thế giới, Châu Á và Việt Nam 3
1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng nhiễm khuẩn huyết 6
1.3 Đặc điểm vi sinh học của A.baumannii 17
1.4 Nghiên cứu đặc điểm kháng kháng kháng sinh của A baumannii 22
1.5 Một số yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩn huyết do A.baumannii 31
1.6 Ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử xác định dịch tễ học A baumannii 32
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35
2.1 Đối tượng nghiên cứu 35
2.2 Phương pháp nghiên cứu 36
2.3 Nội dung nghiên cứu và các dữ liệu nghiên cứu 37
2.4 Phương pháp xử lý số liệu 46
2.5.Vấn đề y đức 46
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 48
3.1.Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng nhiễm khuẩn huyết do A baumannii 48
3.2.Đánh giá mức độ nhạy cảm với kháng sinh của các chủng A baumannii 70
3.3.Phát hiện gen Oxacillinase, tìm mối tương đồng kiểu gen của A baumannii 73
Chương 4 BÀN LUẬN 84
Trang 94.2 Đánh giá mức độ nhạy cảm kháng sinh của A baumannii phân lập được 98
4.3 Phát hiện gen OXA, tìm mối tương đồng về kiểu gen của A.baumannii 101
KẾT LUẬN 110
KIẾN NGHỊ 112
NHỮNG ĐÓNG GÓP CỦA NGHIÊN CỨU 113 TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Danh mục các công trình liên quan đến đề tài của tác giả Phụ lục 2: Phiếu thu thập dữ liệu
Phụ lục 3: Phiếu đánh giá tình trạng bệnh nhân
Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu từ 6 bệnh viện
Trang 10DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1: Tóm tắt triệu chứng lâm sàng và biến chứng nhiễm khuẩn huyết 9
Bảng 1.2: Tiêu chuẩn tương đồng về kiểu gen bằng kỹ thuật PFGE 33
Bảng 2.1: Nhịp tim, nhịp thở, huyết áp, bạch cầu ở trẻ em theo tuổi 39
Bảng 2.2: Điểm gãy của kháng sinh nhóm carbapenem với A baumannii 43
Bảng 2.3: Trình tự xắp xếp của các đoạn mồi sử dụng phát hiện gen OXA 44
Bảng 3.1: Phân bố nhiễm khuẩn huyết do A baumannii theo diễn tiến điều trị 49
Bảng 3.2: Ổ nhiễm khuẩn ban đầu của nhiễm khuẩn huyết do A baumannii 50
Bảng 3.3: Lâm sàng NKH do A baumannii ở bệnh nhân trẻ em và người lớn 52
Bảng 3.4: Lâm sàng nhiễm khuẩn huyết do A baumannii khi sốc nhiễm khuẩn 54
Bảng 3.5: Lâm sàng nhiễm khuẩn huyết do A baumannii theo diễn tiến bệnh 55
Bảng 3.6: Lâm sàng NKH do A baumannii khi SNK và theo diễn tiến bệnh 57
Bảng 3.7: Xét nghiệm huyết học NKH do A baumannii ở trẻ em và người lớn 58
Bảng 3.8: Xét nghiệm huyết học NKH do A baumannii theo diễn tiến bệnh 59
Bảng 3.9: Xét nghiệm đông máu NKH do A baumannii ở trẻ em và người lớn 60
Bảng 3.10: Xét nghiệm đông máu NKH do A baumannii theo diễn tiến bệnh 62
Bảng 3.11: Xét nghiệm sinh hóa NKH do A baumannii ở trẻ em và người lớn 64
Bảng 3.12: Xét nghiệm sinh hóa NKH do A baumannii theo diễn tiến bệnh 65
Bảng 3.13: Yếu tố lâm sàng liên quan đến tử vong NKH do A.baumannii 66
Bảng 3.14: Yếu tố thủ thuật xâm lấn liên quan đến tử vong NKH do A.baumannii 67 Bảng 3.15: Yếu tố huyết học liên quan đến tử vong NKH do A.baumannii 68
Bảng 3.16: Yếu tố đông máu liên quan đến tử vong NKH do A.baumannii 68
Bảng 3.17: Yếu tố sinh hóa liên quan đến tử vong NKH do A.baumannii 69
Bảng 3.18: MIC của kháng sinh với chủng A baumannii phân lập được 70
Bảng 3.19: Phân bố gen OXA ở ba miền Bắc, Trung, Nam 73
Bảng 3.20: Mức độ kháng kháng sinh của A baumannii với gen OXA 75
Bảng 3.21: Phân bố mức độ nhạy cảm KS của A baumannii mang gen OXA……76
Bảng 3.22: Mức độ kháng nhóm β-lactam của A baumannii với gen OXA 77
Bảng 3.23: Mức độ tương đồng về kiểu gen của các chủng A.baumannii…………80
Trang 11DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Trang
Biểu đồ 3.1: Phân bố NKH do A baumannii theo bệnh viện 48
Biểu đồ 3.2: Phân bố NKH do A baumannii theo giới và lứa tuổi 49
Biểu đồ 3.3: Hình thức nhập viện của bệnh nhân 51
Biểu đồ 3.4: Phân bố nhiễm khuẩn huyết theo khoa điều trị 51
Biểu đồ 3.5: Phân bố MIC của Imipenem trên các chủng A baumannii 71
Biểu đồ 3.6: Phân bố MIC của Meronem trên các chủng A baumannii 72
Biểu đồ 3.7: Tỷ lệ các gen OXA phát hiện được trên các chủng A baumannii 73
Biểu đồ 3.8: Phân bố gen OXA_23 và OXA_58 tại các bệnh viện 75
Trang 12DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1: Cấu tạo thành tế bào vi khuẩn Gram (-) 20
Hình 1.2: Cơ chế đề kháng ß- lactamase của Acinetobacter sp 25
Hình 1.3: Kỹ thuật PFGE xác định kiểu ADN của A.baumannii 33
Hình 3.1: Hình ảnh gen Oxacillinase phát hiện bằng phương pháp PCR 74
Hình 3.2: Sơ đồ hình cây kiểu gen 76 chủng A.baumanii ở 6 bệnh viện 79
Hình 3.3: Phân bố các chùm có kiểu gen kháng với carbapenem 81
Hình 3.4: Phân bố chùm gen kháng carbapenem tại khoa Hồi sức tích cực 82
Hình 3.5: Phân bố kiểu gen của A.baumannii mang gen OXA_23 tại HSTC 83
Trang 13DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 1.1: Sự phân bố, phương thức di truyền của các gen OXA của A baumannii 28
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 47
Trang 14ĐẶ T VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là một bệnh nhiễm khuẩn toàn thân nặng, gây ra do
vi khuẩn và độc tố của vi khuẩn lưu hành trong máu NKH có nguy cơ tử vong cao
do sốc nhiễm khuẩn và rối loạn chức năng nhiều cơ quan Lâm sàng của NKH rất đa dạng, diễn tiến thường nặng và không có chiều hướng tự khỏi nếu không được điều trị kịp thời [1], [35], [47]
Nhiều năm qua, NKH vẫn là một trong 10 nguyên nhân chủ yếu gặp ở bệnh nhân nhập viện Nghiên cứu tại Mỹ trong 22 năm, từ 1979 đến 2000, cho thấy, có 10.319.418 ca nhiễm khuẩn huyết, chiếm 1,3% các trường hợp nhập viện Mặc dù, năm 1970 chỉ có 164.000 ca NKH, nhưng trong vòng 15 năm gần đây con số đã tăng lên 750.000 ca/năm, và tử vong cũng tăng từ 18.500 ca/năm lên đến 31.000 ca/năm và tăng dần theo tuổi (10% ở trẻ em và 38,4% ở người trên 85 tuổi) [100] Báo cáo mới đây của Trung tâm thống kê quốc gia chăm sóc sức khỏe của Mỹ cho thấy, năm 2008, bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nhập viện tăng gấp đôi so với năm
2000 (326,000 sovới 727,000) [63] Đặc biệt, nghiên cứu của Annane (2009), nhiễm khuẩn huyết ngay lúc nhập viện là 836.000 ca [24] Chi phí điều trị mỗi ca NKH dao động từ 10.000- 50.000 đô la và lên tới 17 tỷ đô la mỗi năm cho các trường hợp NKH và thời gian nằm viện trung bình tăng thêm 19,6 ngày [25], [28], [100] Tác nhân gây NKH nổi lên hiện nay là vi khuẩn Gram âm, bởi bệnh cảnh lâm sàng thường nặng và hay kèm theo có sốc nhiễm khuẩn Tử vong ở bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn, có thể lên tới 80% Hơn nữa, việc điều trị mầm bệnh là vi khuẩn Gram âm rất khó khăn do khả năng đề kháng với kháng sinh cao của chúng [142]
Acinetobacter baumannii (A baumannii) là một trong những vi khuẩn Gram âm
hiện nay được quan tâm của nhiều nhà y khoa trên thế giới, do khả năng gây bệnh nặng, kháng kháng sinh, chi phí điều trị, thời gian nằm viện và tử vong cao hơn so
với các trường hợp NKH do các tác nhân khác [38], [63] Nhiễm khuẩn huyết do A
baumannii thường là nhiễm khuẩn mắc phải trong bệnh viện, hay gặp ở khoa Hồi
Trang 15sức tích cực, trên bệnh nhân nặng, có nhiều thủ thuật xâm lấn như thở máy, đặt catheter trong mạch máu, đặt thông tiểu, những bệnh nhân có phẫu thuật, hay bị bỏng [32], [30], [87]
A baumannii là một vi khuẩn có đặc tính sinh học đặc biệt, có thể sống được ở
cả môi trường khô ráo lẫn ẩm ướt, nhờ khả năng bám dính của màng sinh học (biofilm) do vi khuẩn tạo ra, giúp vi khuẩn gắn chặt vào bề mặt dụng cụ, môi trường
và bảo vệ vi khuẩn, tạo điều kiện cho vi khuẩn dễ dàng tồn tại lâu dài, thu nhận, tích lũy gen kháng kháng sinh và trở thành tác nhân gây khó khăn trong điều trị và kiểm
soát lây nhiễm [18], [130], [125] Một trong những gen kháng kháng sinh của A
baumannii có khả năng kháng với nhiều loại kháng sinh khác nhau và kháng với cả
nhóm carbapenem đặc trị cho chúng, được biết đến là gen Oxacillinase (OXA), các
gen này thường được mã hóa trên plasmid và nhiễm sắc thể giúp A baumannii có
khả năng lây lan và gây dịch trong hoặc ngoài bệnh viện, thậm chí xuyên quốc gia [114], [115], [119]
Tại Việt Nam chưa có nhiều đề tài nghiên cứu đầy đủ về NKH do vi khuẩn này ở góc độ lâm sàng và vi sinh học Việc nhận biết sớm các dấu hiệu về lâm sàng và tính
nhạy cảm kháng sinh của A baumannii sẽ góp phần giúp các nhà lâm sàng, dịch tễ và
vi sinh học chủ động tiếp cận chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa hiệu quả Vì vậy,
chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và vi sinh ở bệnh nhân nhiễm
khuẩn huyết do Acinetobacter baumannii” với mục tiêu:
do A.baumannii,
được từ máu bệnh nhân,
gen của các chủng A baumannii phân lập được
Trang 16Chương 1 TỔNG QUAN
1.1 Đặc điểm dịch tễ nhiễm khuẩn huyết ở Thế giới, Châu Á và Việt Nam 1.1.1 Đặc điểm dịch tễ của nhiễm khuẩn huyết
bệnh viện, mùa trong năm, đường vào của vi khuẩn và đối tượng bệnh nhân , nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ NKH chỉ chiếm 3 - 10% bệnh nhân (BN) nhập viện
và có thể tăng tới 75% nếu BN nằm điều trị tại khoa Hồi sức tích cực (HSTC) Bệnh gây tỷ lệ tử vong cao, dao động 30-50% tùy theo nghiên cứu của các tác giả ở những bệnh viện (BV) khác nhau trên thế giới [28], [44]
Tại Mỹ, một nghiên cứu trong vòng 22 năm từ năm 1979 - 2000 trên những
BN xuất viện cho thấy, có tổng số 10.319.418 trường hợp được chẩn đoán là NKH, chiếm 1,3% số BN nhập viện, trong đó các trường hợp mắc mới là 17,3%/năm Tần suất mắc bệnh trên 100.000 dân cư tăng từ 164.000 ca (82,7 ca/100.000 dân) năm
1979 lên tới 660.000 ca (240,5 ca/100.000 dân) trong những năm gần đây Tuy nhiên, ngược lại tỷ lệ tử vong lại giảm từ 28,7% (năm 1979 – 1984) xuống còn 17,9% (năm 1995 – 2000) do những nỗ lực can thiệp trong chẩn đoán, điều trị đem đến [100] Một nghiên cứu khác của Lambiase và CS., năm 2011 cho thấy tỷ lệ NKH tiên phát tăng từ 11,6/10000 ca (2000) lên đến 24/10 000 ca (2008) và NKH được coi như là một chẩn đoán thứ hai trong quá trình nằm viện tăng từ 22,1/10.000
ca (2000) lên đến 37/10.000 ca (2008) [85]
Tại Anh, nghiên cứu của Harrison và CS., năm 2006 trên 92.673 BN nhập viện cho thấy, tình trạng NKH nặng xuất hiện trong vòng 24 giờ đầu tăng từ 23,5% (1996) lên đến 28,7% (2004) và tử vong cũng tăng từ 9.000 ca (48,3%) năm 1996 lên đến 14.000 ca (44,7%) năm 2004 [65]
Nghiên cứu của Jason và CS., năm 2011, tại 150 khoa HSTC của 16 nước trong khu vực châu Á, tỷ lệ NKH trên BN nằm tại khoa HSTC tỷ lệ dao động từ 5 – 53% tùy theo quốc gia [71] Nghiên cứu của Divatia và CS năm 2012, ở Ấn độ trên
BN nhập vào khoa HSTC cho thấy, tỷ lệ NKH là 26%, tử vong 38% [50]
Trang 17Tại Việt nam, trong báo cáo của Nguyễn Văn Kính và CS năm 2008, khi phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh tại Việt Nam cho thấy, tỷ lệ NKH nói chung là 8% [8] Nghiên cứu của Phạm Hùng Vân và nhóm MIDAS năm 2008 – 2009, về tính kháng thuốc của các vi khuẩn Gram âm cho thấy sự đề kháng với nhóm carbapenem của trực khuẩn Gram âm ở BN có cấy máu dương tính là 11,7% [10] Mới đây, nghiên cứu của Vũ Đình Phú và CS., năm 2013 ở các khoa HSTC của 15 bệnh viện trong toàn quốc cho thấy tỷ lệ NKH chiếm 10,4% [11]
1.1.2 Những tác nhân thường gây nhiễm khuẩn huyết
Tác nhân gây nhiễm khuẩn huyết rất đa dạng, có thể là do vi khuẩn Gram dương, Gram âm và Nấm Có một sự khác nhau về tần suất mắc bệnh cũng như loại vi khuẩn Gram âm gây NKH giữa các bệnh viện, vùng, quốc gia Một nghiên cứu của Martin và CS., năm 2003 tại Mỹ, cho thấy tác nhân gây NKH từ năm 1979 - 1987 là các vi khuẩn Gram âm chiếm ưu thế Tuy nhiên, từ năm 1988 đến năm 2001 đã có
sự gia tăng của vi khuẩn Gram dương [100] Gần đây, nghiên cứu của Anne và CS., năm 2009 đã cho thấy, nhiều loại vi khuẩn Gram âm đã nổi lên như là một thách thức với các nhà lâm sàng, vi sinh và dịch tễ học về khả năng gây bệnh và sự đa
kháng kháng sinh của chúng như là E.coli, Klebsiella spp., A baumannii, P
aeruginosa, vi khuẩn kỵ khí,…[24] Tại Châu Âu, nghiên cứu của Vincent và CS.,
năm 2006 cho thấy, có sự gia tăng của vi khuẩn Gram âm và Gram dương lần lượt
là (53% và 47%) [139] Một nghiên cứu khác của Christophe và CS., năm 2007 trên quy mô rộng lớn từ 454 khoa HSTC ở 310 BV cho thấy, vi khuẩn Gram âm và Gram dương gây NKH có sự gia tăng như nhau lần lượt là (54,1% và 55,7%) [46]
Như vậy, với sự trỗi dậy của các vi khuẩn Gram âm như E.coli, Klebsiella
spp., A baumannii, P aeruginosa, Vi khuẩn kị khí,…, chúng thực sự trở thành
những nguồn vi khuẩn gây NKH quan trọng và là một thách thức cho các nhà lâm sàng và điều trị, do khả năng gây tử vong cao và đề kháng với nhiều loại thuốc kháng sinh thường được sử dụng trong điều trị chúng Vi khuẩn Gram âm gây NKH
được nói đến nhiều ở trên thế giới hiện nay là A baumannii, đây là một vi khuẩn
Trang 18Gram âm rất thường gặp ở những BN nằm điều trị lâu dài không chỉ ở khoa HSTC
mà còn có thể gặp ở các khoa lâm sàng khác trên những BN nặng, suy giảm miễn dịch, và đặc biệt có nhiều thủ thuật xâm lấn như thở máy, đặt catheter trong lòng
mạch, đặt thông tiểu, phẫu thuật [32], [52], [87] Mặc dù tỷ lệ NKH do A
baumannii không cao, chỉ dao động từ 6 -20% tùy theo NC, nhưng tỷ lệ tử vong lại
khá cao chiếm trên 40 - 50 các trường hợp NKH và trong đó 80% các trường hợp
NKH là do A baumannii [26]
1.1.3 Đặc điểm dịch tễ nhiễm khuẩn huyết do A baumannii
Một nghiên cứu trên quy mô rộng lớn tại Mỹ từ năm 1995 đến 2002 cho thấy,
A baumannii là một trong 10 tác nhân thường gây NKH ở Mỹ và tỷ lệ mắc chiếm
1,3% cho tất cả các trường hợp NKH mắc phải trong bệnh viện NKH do A
baumannii là nguyên nhân thường gặp ở khoa HSTC hơn là khoa khác (1,6% so với
0,9%) Tỷ lệ tử vong thô dao động từ 34 - 43% ở khoa HSTC và 16% ở các khoa khác và thường xuất hiện muộn sau nhập viện, thời gian xuất hiện trung bình là 26 ngày kể từ khi nhập viện [142]
Nghiên cứu của Grupper và CS., năm 2007 tại Israel trong 3 năm có 219
trường hợp NKH do A baumannii và tỷ lệ tử vong của NKH do A baumannii là
36,5% và có sử dụng thủ thuật xâm lấn chiếm tới 50% trong khi do các vi khuẩn khác là 26% [61]
Nghiên cứu của Deris và CS., năm 2009 ở Malaysia cho thấy, tỷ lệ hiện mắc
nhiễm khuẩn huyết do A baumannii là 6,11% và chiếm một tỷ lệ cao ở khoa HSTC hơn là khoa khác (53,4% so với 46,6%), thời gian xuất hiện NKH do A baumannii
trung bình là 16,6 ngày, trong khi do vi khuẩn khác là 13,52 ngày [48]
Ở Việt Nam có chưa nhiều nghiên cứu một cách đầy đủ về NKH do vi khuẩn
A.baumanni Một nghiên cứu của Đoàn Mai Phương và CS., năm 2012 tại bệnh
viện Bạch Mai cho thấy, tình hình nhiễm A baumannii chung ở tất cả các nguồn bệnh phẩm tăng từ 24,9% (2002) lên 42% (2009), trong đó tỷ lệ BN có cấy máu
dương tính và được chẩn đoán là NKH là 11,8% [12] Nghiên cứu của Phạm Hùng
Trang 19Vân và CS., năm 2010 từ 16 bệnh viện ở Việt Nam cho thấy, tỷ lệ cấy máu dương
tính với A baumannii 18/188 (9,5%) [10] Nghiên cứu của các tác giả thực hiện tại
BV Nhi Đồng 1 cũng cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán là NKH có cấy máu
dương tính chiếm với A baumannii 21,1% (2005) đã gia tăng lên 32,2% (2009)
[15] Một nghiên cứu mới đây của Vũ Đình Phú và CS., năm 2013 thực hiện trên 16 khoa HSTC ở 16 bệnh viện trong toàn quốc cho thấy, NKH mắc phải trong bệnh
viện chỉ chiếm 10,4%, nhưng trong đó do A baumannii là 31% [11]
1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng nhiễm khuẩn huyết
1.2.1 Đặc điểm lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết
Nhiễm khuẩn huyết là tập hợp những biểu hiện lâm sàng của một tình trạng
nhiễm khuẩn, nhiễm độc toàn thân mức độ từ nhẹ đến nặng và có nguy cơ tử vong nhanh do bệnh cảnh sốc và suy đa tạng, gây ra bởi sự xâm nhập liên tục của vi khuẩn và các độc tố của chúng vào máu, xuất phát từ một ổ nhiễm khuẩn khởi điểm
Vi khuẩn dù có độc lực gây bệnh thấp hay cao đều có thể có khả năng gây NKH khi sức đề kháng của cơ thể của bệnh nhân suy giảm, thời gian nằm viện kéo dài, chịu
đựng nhiều thủ thuật xâm lấn [47], [64], [110]
Lâm sàng của NKH nói chung và NKH do vi khuẩn Gram âm thường không đặc hiệu Nhiều bệnh lý không phải NKH cũng có triệu chứng lâm sàng tương tự
Vì vậy, năm 1992, Hiệp hội lồng ngực và Hội Nội khoa Hoa kỳ đã đưa ra định nghĩa NKH dựa trên hội chứng đáp ứng viêm hệ thống và có bằng chứng nhiễm khuẩn Định nghĩa này đã được cập nhật và làm mới cho cả bệnh nhân nhi khoa [2], [47], [59] Lâm sàng của NKH thường có những biểu hiện sau đây:
Rối loạn thân nhiệt: sốt là triệu chứng thường gặp, do những chất gây sốt có nguồn
gốc từ bạch cầu đơn nhân và đại thực bào kích hoạt trung tâm gây sốt ở vùng dưới đồi Khởi phát đột ngột thường do tình trạng nhiễm khuẩn nặng Có sự tương quan giữa nhiệt độ và độ nặng của bệnh Triệu chứng sốt có thể không rõ ràng hoặc có thể không sốt trên các trẻ sơ sinh hoặc bệnh nhân già Ở bệnh nhân có bệnh đi kèm, nghiện rượu, tăng urê máu nếu có hạ thân nhiệt, tiên lượng điều trị thường xấu trên
Trang 20các bệnh nhân này Có khoảng 13% bệnh nhân thuộc đối tượng bệnh trên không có
nhiệt là do tình trạng nhiễm khuẩn nặng hay vãng khuẩn huyết và những trường hợp này thường có tỷ lệ tử vong cao hơn nhóm hạ thân nhiệt do nguyên nhân khác Triệu chứng sốt được xác định khi: thân nhiệt tăng hoặc hạ so với giới hạn bình thường như: sốt khi nhiệt độ đo được ở hậu môn >38,3 °C hoặc hạ thân nhiệt khi đo
nhiệt độ đo được ở hậu môn <36,5 °C [2], [34], [41]
Rối loạn tim mạch: mạch thường nhanh, tiếng tim mờ, huyết áp động mạch thường
hạ, đôi khi có thể nghe thấy tiếng thổi tâm thu trong trường hợp thiếu máu, suy tim hoặc đông máu nội mạch lan tỏa, ở những bệnh nhân có biểu hiện NKH nặng, sốc nhiễm khuẩn Tần số tim thường nhanh trên 90 lần/phút ở người lớn và ở trẻ em tần
số tim nhanh trên 2 độ lệch chuẩn (SD) so với giá trị bình thường tần số tim theo
tuổi [2], [34], [41]
Tăng thông khí: là triệu chứng thường gặp, do trung tâm hô hấp ở hành tủy bị kích
thích bởi nội độc tố của vi khuẩn và các hóa chất trung gian Đây cũng là một biểu hiện sớm của nhiễm khuẩn huyết Triệu chứng này có thể có trước khi sốt và lạnh
trường hợp diễn tiến nặng lên Khí máu động mạch có thể gặp nhiễm kiềm hô hấp trong giai đoạn sớm của bệnh và sẽ thay đổi sau đó tùy theo diễn tiến lâm sàng và
đáp ứng điều trị [2], [34], [41]
Thay đổi tri giác: Trên BN khi có nghi ngờ hoặc nhiễm khuẩn huyết, việc thay đổi
tri giác thường gợi ý tình trạng bệnh nhân sắp vào sốc nhiễm khuẩn Các dấu hiệu thường gặp là ngủ gà, lơ mơ hoặc hôn mê Hôn mê trong NKH thường không có dấu hiệu thần kinh khu trú trừ một số đối tượng đặc biệt như trẻ sơ sinh, người già, người có bệnh lý hệ thần kinh trung ương trước đó hay người có nhiễm khuẩn hệ thần kinh đi kèm Ít gặp hơn là các triệu chứng kích động hay có hành vi bất thường Rối loạn tri giác có thể xảy ra trên 10 – 70% bệnh nhân được chẩn đoán là
NKH [2], [34], [41]
Trang 21Các biểu hiện về da: Tổn thương da không phải là triệu chứng đặc hiệu, có thể gặp
tổn thương da do cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm Tổn thương da do vi khuẩn Gram âm rất đa dạng, các tổn thương có thể gặp như viêm mô tế bào, mụn mủ, bóng nước hoặc viêm tấy đỏ da lan tỏa, hoại tử da, Khi NKH có biến chứng đông máu nội mạch lan tỏa, trên da thường có biểu hiện rối loạn vận mạch, hay gặp như xanh tím đầu chi, hoại tử các mô ngoại vi như chóp mũi, đầu ngón tay, đầu ngón chân, tay [5], [35], [110]
Các biểu hiện ở đường tiêu hóa: có thể có dấu hiệu như buồn nôn, nôn, tiêu chảy
và tắc ruột (trong nhiễm khuẩn huyết có ổ nhiễm khuẩn từ viêm dạ dày ruột cấp tính) Gan, lách to khi có tổn thương hệ thống võng nội mô Gan có thể to 1-3cm dưới bờ sườn, sờ mềm, ấn tức Biểu hiện ứ mật và vàng da khi có Bilirubin tăng trong huyết thanh, thường nhất là bilirubin liên hợp và các alkaline phosphatazase
có thể là dấu hiệu sớm đi trước của NKH Rối loạn chức năng gan dường như là biểu hiện cơ bản của hầu hết các trường hợp nhiễm khuẩn huyết [5], [64], [110]
Ổ nhiễm khuẩn: Ngoài biểu hiện đáp ứng viêm hệ thống và tình trạng nhiễm
khuẩn, BN có thể có dấu hiệu tại cơ quan gợi ý ổ nhiễm khuẩn tiên phát (ban đầu)
hay thứ phát là những biến chứng của NKH do A baumannii gây ra trong quá trình
điều trị tại bệnh viện
Ổ nhiễm khuẩn ban đầu thường là những ổ nhiễm khuẩn có trước khi có xuất hiện các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của nhiễm nhiễm khuẩn huyết, và thường được các nhà lâm sàng chẩn đoán và ghi nhận lúc nhập viện hoặc khi chẩn đoán
Ổ nhiễm khuẩn thứ phát thường là những ổ nhiễm khuẩn xuất hiện sau khi được chẩn đoán là nhiễm khuẩn huyết bằng những dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng Tuy nhiên, việc xác định đâu là ổ nhiễm khuẩn tiên phát hoặc thứ phát trên lâm sàng không phải lúc nào cũng dễ dàng với những bằng chứng lâm sàng và cận lâm sàng [5], [64], [110] Mặc dù vậy những biểu hiện của các ổ nhiễm khuẩn này chỉ khác nhau về thời điểm xuất hiện và cùng có những biểu hiện chung như sau:
Trang 22- Hệ hô hấp: là vị trí thường gặp nhất của NKH, trong tiền sử của BN có thể có ho sốt, lạnh run Khám lâm sàng có thể có ran phổi, thay đổi tính chất đờm Chụp X-Quang có thể có hình ảnh viêm phổi như: viêm phổi, phế quản phế viêm, áp
xe phổi, tràn mủ phế quản, màng phổi, áp xe phổi
- Tim mạch: Viêm nội tâm mạc, viêm cơ tim,
- Tiêu hóa: thường có triệu chứng đau bụng, chướng bụng, tiêu chảy, viêm ruột, viêm ruột thừa, viêm túi mật, gan và lách có thể có ổ áp xe,
- Tiết niệu: có rối loạn đi tiểu, có đặt thông tiểu, có triệu chứng viêm đài bể thận, viêm quanh thận, nhiễm khuẩn đường tiết niệu,
- Nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương: thay đổi tri giác, hội chứng não- màng não (áp xe não, viêm màng não),
- Cơ, xương, khớp: sưng, nóng, đỏ đau, giới hạn vận động, ổ mủ,
- Không tìm được đường vào chiếm một tỷ lệ khá cao
Bảng 1.1: Tóm tắt triệu chứng lâm sàng và biến chứng nhiễm khuẩn huyết Triệu chứng Biến chứng
- Phổi: tím tái, nhiễm toan
- Thận: thiểu niệu, vô niệu, toan chuyển hóa
- Gan: vàng da
- Tim: suy tim
Trang 23Nguồn: Young L.S [94]
1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết
Xét nghiệm huyết học thường có:
- Công thức bạch cầu: là xét nghiệm chứng tỏ tình trạng viêm cũng như hoạt hóa dòng thác gây viêm trong NKH Tuy nhiên, giá trị của bạch cầu ít nhạy
và không chuyên biệt Ở người lớn bạch cầu thường tăng cao, bạch cầu trung
cầu non ở máu ngoại biên Giảm bạch cầu là một yếu tố tiên lượng nặng, nghiên cứu của Goldstein và CS năm 2005, trên BN nhiễm khuẩn huyết cho thấy, giảm BC đa nhân trung tính chiếm 15,7% ở BN còn sống và tăng tới 27,4% ở BN tử vong [35], [94] Vì thế, trên lâm sàng khi xét nghiệm huyết học cho thấy, có BC đa nhân trung tính giảm, nhà lâm sàng cần đánh giá, tiên lượng tình trạng bệnh nhân và có lựa chọn kháng sinh điều trị thích hợp
- Hồng cầu, Hemoglobin bình thường hoặc giảm trong NKH nặng, SNK
và/hoặc tiểu cầu hạ >
30 % giá trị bình thường khi có NKH nặng và sốc nhiễm khuẩn
Xét nghiệm chức năng đông máu: bình thường hoặc có rối loạn là rất thường gặp trong NKH, các dấu hiệu chó thấy có tình trạng rối loạn động máu như:
Xét nghiệm sinh hóa trong NKH thường được tiến hành:
- CRP: là một protein phản ứng trong giai đoạn viêm cấp, bình thường nồng
độ trong máu thấp <7 mg/dl Nồng độ CRP tăng ở hầu hết bệnh nhân có tình
Trang 24trạng viêm, do nhiễm khuẩn hoặc tổn thương mô Quá trình tổng hợp CRP ở
tế bào gan chịu ảnh hưởng của các cytokin Khi có tình trạng viêm, CRP tăng trong 4-6 giờ, tăng gấp đôi mỗi 8 giờ và đạt nồng độ đỉnh sau 35-50 giờ Nếu tình trạng viêm chưa chấm dứt CRP tiếp tục tăng, nhưng khi tình trạng viêm giảm CRP cũng giảm nhanh sau đó CRP hữu ích trong việc theo dõi đáp ứng viêm, nhiễm khuẩn, theo dõi đáp ứng điều trị Tuy nhiên, CRP có giá trị thấp trong tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết [1], [25], [47]
- Creatinin thường tăng cao (> 2,0 mg/dl (hoặc 176,8 µmol/l) khi nhiễm khuẩn huyết có biểu hiện suy thận, hoặc ở những bệnh nhân có nhiễm khuẩn huyết nặng và có sốc nhiễm khuẩn, tiên lượng thường nặng và nguy cơ tử vong cao nếu không đáp ứng với điều trị,
- Procalcitonin (PCT): là xét nghiệm khá đặc hiệu cho nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn huyết PCT là tiền chất của hormon calcitonin, gồm 116 axít amin và hình thành từ gen CALC-1 thuộc NST thứ 11 trong hệ gen của người PCT
có nguồn gốc từ tế bào C tuyến giáp, tế bào gan và monocyte (khi có nhiễm khuẩn mới xuất hiện) Khi cơ thể bị nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết, các yếu tố vi khuẩn (màng tế bào sinh vật như peptidoglycan) hoặc các cytokin tiền viêm như TNF-α, IL1 kích thích cơ thể tổng hợp PCT Quá trình tổng hợp PCT còn tiếp tục khi còn yếu tố nhiễm khuẩn Trong nhiễm khuẩn huyết nồng độ PCT sẽ gia tăng và phát hiện sau 2 giờ Giá trị bình thường PCT < 0,5 ng/ml PCT có giá trị tiên lượng khi PCT 2,0 đến 10 ng/ml cho thấy, tình trạng đáp ứng viêm toàn thân nghiêm trọng (SIRS), tuy nhiên mới chỉ là giai đoạn nhiễm khuẩn huyết và chưa có suy đa tạng Khi giá trị PCT trên 10 ng/ml cho thấy, tình trạng nhiễm khuẩn huyết nặng hoặc có SNK [1], [25], [47] Nghiên cứu của Lê Xuân Trường năm 2010, cho thấy, nồng độ PCT ở nhóm BN có SNK cao hơn nhóm BN không có SNK (64,74 ng/mL so với 22,93 ng/mL với p<0,001) và ở nhóm BN tử vong cao hơn nhóm BN còn sống (51,53 ng/mL so với 25,21 ng/mL) [19]
Trang 25- Đường máu bình thường hoặc tăng (có thể gặp ở 50% bệnh nhân), tuy nhiên tiên lượng sẽ không tốt nếu có đường huyết tăng quá cao hoặc hạ quá thấp
- Lactate huyết thanh bình thường hoặc tăng cao hơn 2 lần giá trị bình thường
và có giá trị trong tiên lượng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn
Rối loạn chức năng gan: bilirubin (TP, TT, GT) và SGOT, SGPT có thể bình thường hoặc tăng trong trường hợp có tổn thương gan, viêm gan cấp hay suy chức năng gan trong nhiễm khuẩn huyết nặng, SNK, tiên lượng thường không tốt, tỷ lệ tử vong cao
Rối loạn thăng bằng kiềm toan, được thể hiện khi đo khí máu động mạch: có
có nhiễm khuẩn huyết nặng và SNK
Rối loạn chức năng thận: thể tích nước tiểu < 30ml/h Ở trẻ em nước tiểu
<0,5ml/kg/h Nước tiểu có Albumin, HC, BC, trụ hình, creatinine tăng > 1,5 mg/dl trong tổn thương thận, suy thận
Các xét nghiệm khác: XQ tim phổi, siêu âm ổ bụng…có thể giúp ích khi truy tìm các ổ nhiễm khuẩn tiên phát, thứ phát [1], [25], [47]
1.2.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn
Lâm sàng và cận lâm sàng của nhiễm khuẩn nặng
Nhiễm khuẩn huyết thường không tự giới hạn và nếu không được điều trị diễn biến chuyển sang giai đoạn NKH nặng và SNK với những biểu hiện của hội chứng đáp ứng viêm, rối loạn chức năng đa cơ quan và bệnh nhân có thể tử vong nếu không được điều trị kịp thời [1], [25], [47]
- Rối loạn huyết động với mạch nhanh, tụt huyết áp,
- Tăng lactate máu,
- Thiểu niệu: nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ,
- Tổn thương phổi cấp P/F < 250 nếu không có viêm phổi,
Trang 26- Tổn thương phổi cấp P/F < 200 nếu có viêm phổi kèm theo,
- Creatinin > 2.0 mg/dl (hoặc 176,8 µmol/l),
- Bilirubin > 2 mg/dl (34,2 µmol/l),
- Rối loạn đông máu (INR > 1.5)
Lâm sàng và cận lâm sàng của sốc nhiễm khuẩn
Sốc nhiễm khuẩn là tình trạng nặng của NKH, thường gây tử vong cao (từ 40 – 60%) SNK là một giai đoạn của quá trình phát triển bệnh bắt đầu từ đáp ứng việm hệ thống do NKH, NKH nặng, SNK và suy đa tạng Chẩn đoán xác định SNK phải có đủ 3 tiêu chuẩn sau:
- Nhiễm khuẩn huyết nặng và có nguồn nhiễm khuẩn,
- Về lâm sàng rối loạn chức năng ít nhất 1 cơ quan,
- Hạ huyết áp không đáp ứng với điều trị mặc dù đã bù dịch đủ,
- Cận lâm sàng cũng có tình trạng rối loạn chức năng một hay nhiều cơ quan
Thang điểm APACHE (Acute Physiology and chronic Health Evaluation)
Thang điểm APACHE được hình thành đầu tiên năm 1981 để phân nhóm bệnh nhân dựa theo độ nặng của bệnh Thang điểm được chia theo hai phần: độ nặng của bệnh lý cấp tính đánh giá bằng sự thay đổi của 12 yếu tố sinh lý học; và tình trạng bệnh lý mạn tính sẵn có của bệnh nhân Năm 1985, APACHE được sửa chữa và đơn giản hóa tạo thành APACHE II mà hiện nay được sử dụng rộng rãi trên khắp thế giới APACHE II chỉ có 12 biến số sinh lý học, so với 34 biến số trong phiên bản đầu (APACHE I) Tuổi và bệnh mạn tính tác động trực tiếp và độc lập và lượng giá dựa trên hệ quả tác động tương đối, tạo thành thang điểm thống nhất với tổng số điểm cao nhất là 71
Thang điểm APACHE II đã được kiểm định bởi 5.815 BN nằm tại khoa HSTC từ 13 trung tâm y tế của Mỹ từ năm 1979 - 1982 Tỷ lệ phân tầng đúng cho 50% dự đoán nguy cơ tử vong là 85% [54], [64], [110]
Trang 27Cách tính APACHE II: dựa trên 3 phân loại (Phụ lục 3)
- Thang điểm đánh giá thay đổi cấp tính của 12 yếu tố sinh lý ( bao gồm cả thang điểm Glassgow trong đánh giá tình trạng tri giác bệnh nhân),
- Thang điểm đánh giá theo độ tuổi của NB,
- Thang điểm đánh giá các bệnh mạn tính đi kèm của bệnh nhân,
Gía trị của APACHE II
Hệ thống này sử dụng những dấu hiệu lâm sàng để đánh giá độ nặng của một
số tình trạng bệnh Chỉ số này tỏ ra hữu ích trong việc tiên lượng BN trong 48 giờ đầu nhập viện
Ở những BN với điểm số APACHE II dưới 9 điểm trong vòng 48 giờ đầu tiên lượng thường có kết quả tốt Ngược lại, những BN có từ 13 điểm trở lên thường tiên lượng thường không tốt Với những BN có > 10 điểm, nhà lâm sàng cần phải theo dõi và đánh giá tình trạng BN liên tục
1.2.4 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng nhiễm khuẩn huyết do A baumannii
A baumannii là một cầu trực khuẩn Gram âm Vì thế, trên lâm sàng có thể
có cả những biểu hiện nhiễm khuẩn của cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm, và đặc biệt hơn cả hơn cả là với vi khuẩn này, nhiều báo cáo nghiên cứu từ nhiều tác giả trên thế giới cho thấy, những sự thay đổi về lâm sàng, cận lâm sàng và tử vong
ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do A baumannii khá phổ biến và nặng hơn
so với những tác nhân gây bệnh khác [114]
Trong nghiên cứu của nhiều các tác giả khác nhau cho thấy, hình như NKH
do A baumannii thường xuất hiện chậm hơn so với những tác nhân khác Thật vậy, nghiên cứu của Wispling hoff và CS năm 2000, cho thấy, NKH do A
baumannii xuất hiện ở ngày thứ 26 trong khi do Staphylococcus aureus là ngày
thứ 16, do Nấm là ngày thứ 22 và với E.coli là ngày thứ 23 [141] Tình trạng lâm
sàng và mức độ nặng hay gặp hơn so với các nhiễm khuẩn huyết do tác nhân Gram dương và vi khuẩn Gram âm khác, nhiều tác giả sử dụng thang điểm đánh giá mức độ nhiễm khuẩn huyết nặng (Pitt bacteremia, APACHE II, SIRS) đều cho
Trang 28thấy, mức độ nặng hơn [112], [134] Tỷ lệ vào nhiễm khuẩn huyết do A
baumannii có sốc nhiễm khuẩn cao dao động từ 30-60% và đặc biệt ở những bệnh
nhân tử vong [53] Tỷ lệ tử vong tăng cao theo thời gian 37% trong 15 ngày đầu
và lên tới 60% các trường hợp bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết tại thời điểm xuất viện [84], [115]
Một số yếu tố nguy cơ dễ mắc nhiễm khuẩn huyết do A baumannii như: có thể
gặp trên mọi đối tượng bệnh Tuy nhiên, có một số đối tượng dễ mắc bệnh, những đối tượng này thường có tỷ lệ mắc và tử vong cao hơn như ở những BN sơ sinh, người lớn trên 65 tuổi, bệnh nhân có bệnh mạn tính đi kèm như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, suy hô hấp, suy thận, bệnh tim bẩm sinh, có phẫu thuật, bệnh nhân bỏng
và đặc biệt trên những bệnh nhân phải chịu những thủ thuật xâm lấn như đặt catheter trong lòng mạch, đặc biệt là catheter động mạch, đặt thông tiểu, thở máy, phẫu thuật trong suốt thời gian nằm viện Một trong những khoa lâm sàng có một tỷ
lệ cao các trường hợp nhiễm khuẩn huyết do A baumannii là khoa Hồi sức tích cực
[41], [57], [61] Nghiên cứu của Wisphonghoff và CS năm 2000 cho thấy, nhiễm
khuẩn huyết do A baumannii chiếm 69% là ở khoa HSTC và nguy cơ cao mắc bệnh
ở khoa này là gấp 2,4 lần so với mắc bệnh ở khoa khác (KTC 95% 1,6-3,7,
p=0,001) Ở những BN có thở máy nguy cơ nhiễm A baumannii huyết cao gấp 3,2
lần (KTC 95%, 2, 1-4,8, P=0,001) Và nơi đây cũng chính là nơi thường hay xảy ra
những vụ dịch nhiễm khuẩn huyết do A baumannii thường được báo cáo trong các
y văn ở nhiều quốc gia trên thế giới [141]
Dấu hiệu cận lâm sàng của NKH do A baumannii cũng giống như NKH do
những tác nhân gây bệnh khác Tuy nhiên, có nhiều nghiên cứu cho thấy,có một tỷ
lệ cao các trường hợp NKH do A baumannii có dấu hiệu cận lâm sàng thường nặng
với những biểu hiện như trong các trường hợp NKH do vi khuẩn Gram âm khác như tình trạng giảm bạch cầu hạt Nghiên cứu của Yung và CS năm 2010 cho thấy, có
đến 23,1% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do A baumannii có giảm bạch cầu hạt
Trang 29[75] Một NC khác của Wispling Hoff và CS năm 2000, cho thấy, mặc dù giảm bạch cầu đa nhân trung tính chỉ chiếm 3,6% nhưng tử vong trên những đối tượng có giảm bạch cầu là rất cao lên tới 31,5%, trong khi đó nhiễm khuẩn huyết do các loại
vi khuẩn Gram âm khác chỉ chiếm 7,1% và tử vong là 27,9% Dấu hiệu thiếu máu với Hb ≤ 11g/l cũng khá thường gặp [141] Nghiên cứu của Alicia và CS năm 2011 cho thấy, có đến 93% bệnh nhân có thiếu máu Hb < 10g/dl, trong khi nhiễm khuẩn
huyết không do A baumannii thiếu máu chỉ chiếm 76% và tử vong thấp hơn 40%
so với 67% và ở những bệnh nhân tử vong có đến 92% có giảm Hb <10g/dl [22] Giá trị cận lâm sàng của Albumin trong máu thường giảm, nghiên cứu trên những
bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do A baumannii cho thấy, Albumin giảm ≤ 2,5g/l ở
bệnh nhân còn sống chỉ chiếm 10%, trong khi đó những bệnh nhân tử vong có albumin giảm chiếm đến 53,3% [134]
1.2.5.Tiêu chuẩn xác định nhiễm khuẩn huyết do A.baumannii
Tiêu chuẩn vàng để xác định nhiễm khuẩn huyết và đo nồng độ ức chế tối
thiểu (MIC) của kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn huyết do A baumannii là cấy
máu Cấy máu được thực hiện trước khi dùng kháng sinh Thời điểm tốt nhất là khi bệnh nhân có sốt, rét run trước khi sốt hay khi bệnh nhân đang lên cơn sốt Thể tích cấy máu là 5 -10 ml, giúp khả năng cấy dương tính cao hơn Cấy ít nhất 2 lần trên 2 mẫu máu lấy ở hai nơi khác nhau [5], [110] Tỷ lệ cấy máu dương tính theo tác giả Nathan tăng theo mức độ bệnh: 17 – 27% trong nhiễm khuẩn huyết,
25 – 53% trong nhiễm khuẩn huyết nặng và 69% trong sốc nhiễm khuẩn [108]
CPR, PCT, Interleukin 2, Interleukin 8,… cũng thường được sử dụng để phát hiện s sớm tình trạng nhiễm khuẩn huyết
Phát hiện ADN của vi khuẩn trong máu bằng các kỹ thuật sinh học phân tử như: PCR, Real Time PCR, PFGE,… Giúp xác định nhanh, chính xác ở mức loài
và chủng của vi khuẩn, và giúp tìm hiểu mối tương đồng về kiểu gen của các chủng
Trang 30phân lập được, cũng như giúp phát hiện gen kháng thuốc kháng sinh của vi khuẩn,
từ đó đưa ra những khuyến cáo về sử dụng thuốc kháng sinh một cách hợp lý, an toàn, hiệu quả, cũng như giúp cho quá trình phòng ngừa sự lây lan gen kháng thuốc
của các vi sinh vật nói chung và A baumannii gây nhiễm khuẩn huyết một cách
Năm 1986, Bouvet đã phát hiện ra một chi mới và đặt tên Acinetobacter Grimont
đã sử dụng nhiều kỹ thuật sinh học phân tử giúp phân loại các loài trong chi
Acinetobacter Cho đến nay, các nhà khoa học đã tìm ra 33 loài Acinetobacter khác
nhau, trong đó 17 loài đã được đặt tên và 14 loài chưa được đặt tên Loài
Genospecies 1 có tên là A calcoacetis, Genospecies 2 có tên là A baumannii,
Genospecies 3 và Genospecies 13TU rất giống nhau về về các đặc điểm sinh học do
vậy được xếp vào nhóm tên là A.calcoacetis – A baumannii complex rất khó phân
biệt trong định danh thông thường [31], [136]
A baumannii là một trong các chủng Acinetobacter spp có cấu trúc của một
cầu trực khuẩn Gram âm, có nguồn gốc từ trong thiên nhiên như trong đất, nước, thực phẩm Ngày nay, người ta đã phát hiện chúng như là một tác nhân thường trú trong bệnh viện và có khả năng phát tán và lây lan thành các vụ dịch, đặc biệt ở là ở khoa HSTC, trên những BN nặng, nằm điều trị kéo dài, có thực hiện các thủ thuật xâm lấn giúp chẩn đoán và điều trị bệnh và việc sử dụng nhiều loại kháng sinh kéo
dài trong điều trị Trước kia, người ta thường cho rằng độc lực của A baumannii
thấp và thường từ nhiễm khuẩn cộng đồng, nên không nặng và còn nhậy cảm với nhiều loại kháng sinh điều trị thông thường Song, ngày nay, một khi nó trở thành vi khuẩn thường trú trong môi trường bệnh viện và xâm nhập vào cơ thể người bệnh hoặc nhân viên y tế, chúng trở sẽ nên có độc lực cao, và kháng với hầu hết với các
Trang 31loại KS điều trị như nhóm β-lactam (cephalosporin, carbapenem), nhóm Fluoquinolone (Ciprofloxacin), nhóm Aminoglycoside (amikacin) và nhóm Polymycin (colistin) Sự đa kháng thuốc này có được là nhờ vào cơ chế đề kháng
KS rất phong phú của vi khuẩn này Đặc biệt với khả năng tồn tại lâu trong môi trường bệnh viện và trên nhân viên y tế, người lành mang trùng, nên chúng có thể tích lũy sự kháng thuốc và phát tán tính kháng KS của chúng cho trong cùng một loài hoặc khác loài qua nhiều con đường khác nhau, nguy hiểm nhất là qua plasmid [31], [61], [116], [136]
A baumannii là vi khuẩn hiếu khí tuyệt đối và dễ mọc trên các môi trường
cừu và không gây tan máu trên môi trường thạch máu Khuẩn lạc nhẵn, màu xám trắng đôi khi hơi nhầy đường kính khoảng từ 1,5 - 3 mm Các tính chất sinh hóa dùng để xác định là: có khả năng tạo catalase, không có khả năng tạo oxidase, indole và nitrate [18], [31], [136]
1.3.2 Đặc điểm sinh học của A baumannii
A baumannii có tính chất sinh học thay đổi tùy theo điều kiện và môi trường
sống, chính tính chất này giúp vi khuẩn có thể tồn tại lâu trong môi trường, dụng cụ dùng chăm sóc và điều trị BN của bệnh viện, đặc biệt là khả năng kháng với hầu hết các loại KS thông thường và cả với KS điều trị đặc hiệu cho vi khuẩn này như là nhóm KS carbapenem là nhờ vào những đặc tính sinh học như sau [106], [83]:
Khả năng tạo màng sinh học (Biofilm)
A.baumanii có khả năng tạo thành các biofilm trên bề mặt dụng cụ nhựa và
thuỷ tinh, giúp chúng tồn tại lâu và phát tán trong môi trường bệnh viện Biofilm bản chất là một chất sinh học có khả năng tạo thành các màng sinh học bám dính trên những dụng cụ, vật dụng được đặt trong cơ thể, mạch máu của BN, những bề mặt cứng cũng như ẩm ướt của môi trường, những màng sinh học có khả năng bao
Trang 32bọc các vi khuẩn lại, làm cho chúng tránh khỏi sự tiêu diệt của các đại thực bào, kháng sinh, chất sát khuẩn và do vậy, chúng sẽ trở thành nguồn nhiễm tiềm tàng trong nhiều vụ dịch ở các bệnh viện [23], [31], [119]
Cấu tạo màng ngoài Lipopolysaccharid
Cũng giống như các vi khuẩn Gram âm gây bệnh khác, A baumannii có
thành phần cấu tạo màng ngoài là lipopolysaccharide (LPS), hay còn gọi là kháng
nguyên O, đây là yếu tố độc lực chính của vi khuẩn Acinetobacter spp nói chung và
A baumannii nói riêng, với đặc tính polysaccharide của vỏ vi khuẩn được cấu tạo
bởi L-rhamnose, D-Glucuronic, D-mannose giúp cho màng tế bào vi khuẩn này trở nên ưa nước, và từ đó vi khuẩn dễ dàng bám vào tế bào biểu mô ở các cơ quan
người thông qua vỏ và receptor của vi khuẩn Ngoài ra LPS của A baumannii còn
giúp tế bào có nhân thật sự giải phóng các chất trung gian hóa học như là các cytokine là một hóa chất trung gian gây ra rất nhiều các biến đổi trong cơ chế sinh
bệnh gây NKH của A baumannii [109], [31], [38]
Vai trò của Siderophores
Liên quan đến độc tính của Acinetobacter là sự tổng hợp siderophores, một
phân tử có trọng lượng phân tử thấp, có khả năng chuyển đổi trùng hợp sắt từ sự oxy-hydroxit, thành sắt hòa tan giúp cho vi khuẩn phát triển trong điều kiện thiếu sắt Khả năng gây bệnh trong điều kiện thiếu sắt được tìm thấy trong tất cả các
chủng A baumannii phân lập trên lâm sàng [119]
Các porin trên bề mặt và ty thể của tế bào
Trên bề mặt thành tế bào và ty thể của A.baumannii, một protein được tìm
thấy gọi là porin Các porin đóng vai trò quan trọng giúp bảo vệ sự toàn vẹn cấu trúc tế bào của vi khuẩn, và có khả năng liên hợp với vi khuẩn, gắn kết với kháng sinh, và sự hình thành các lỗ (kênh porin) trên màng tế bào vi khuẩn cho phép sự xâm nhập của các phân tử nhỏ như đường, axít amin, ion và KS đi qua Khi phân
tích nhóm protein màng tế bào bên ngoài (Outer Membrand Protein) của A
baumannii bằng phương pháp điện di gel SDS-polyacrylamide tìm thấy porin 38
Trang 33kDa, giúp vi khuẩn thiết lập sự bám dính, đẩy thuốc KS ra khỏi VK và tiết ra những chất độc thấm sâu vào trong mô gây hủy hoại tế bào và cơ thể ký chủ và từ đó gây nhiễm khuẩn toàn thân nặng và đó cũng chính là cơ chế gây kháng thuốc nội tại [31] Trong những trường hợp kháng thuốc được tìm thấy, khi quan sát trên màng tế
bào của A.baumanniii kháng với carbapenem, cho thấy, có 3 porin bị mất
Một trong các cơ chế kháng thuốc ấn tượng khác của A baumannii là bơm
đẩy KS ra khỏi màng vi khuẩn Bơm đẩy này, giúp vi khuẩn chủ động loại bỏ KS ngay từ khi chúng mới có tiếp xúc với màng ngoài tế bào của vi khuẩn, ngăn ngừa
sự tiếp xúc và xâm nhập của KS vào trong vi khuẩn
Tác động kháng thuốc của A Baumannii bởi cơ chế bơm đẩy kháng sinh ra
ngoài kết hợp với cơ chế kháng qua đột biến mất kênh porin làm cho khả năng
kháng thuốc của A baumannii trở nên mạnh mẽ Nếu đặt tất cả cơ chế đề kháng chung với nhau trên A.baumannii, cộng với hiện tượng đột biến điểm của hai gen gyrA và parC (gen kháng với KS nhóm Fluoquinolon) thì A baumannii trở thành
một vi khuẩn có khả năng kháng với tất cả các loại KS để điều trị nó, và khi ấy nó thực sự là một cơn ác mộng, một thách thức đối với nhà lâm sàng [109], [38], [90]
Hình 1.1: Cấu tạo thành tế bào vi khuẩn Gram (-) [67]
Trang 34Cơ quan cảm ứng (Quorum Sensing)
Sau cùng, khả năng cảm nhận các tín hiệu của vi khuẩn kế bên (giao tiếp của
vi khuẩn), các tín hiệu này có thể kích hoạt các gen kháng kháng sinh của các vi khuẩn Đây là một trong những cơ chế đề kháng được phổ biến rộng rãi ở các VK
Gram âm, được tìm thấy trên A.baumannii, có 4 yếu tố cảm ứng tín hiệu mức độ
phân tử có khả năng kích hoạt các hoạt tính sinh học N-acylhomoserine-lacton
Quorum cảm ứng đóng vai trò điều hòa việc tạo biofilm, giúp A baumannii tồn tại
trong nhiều loại môi trường khác nhau, thu nhận và tích lũy yếu tố kháng thuốc, có thể nói đây là một cơ quan có vai trò như một trung tâm tự động cảm ứng của nhiều
yếu tố độc lực được tìm thấy trong A baumannii [119]
1.3.3 Nguồn lây và đường lây
Nguồn lây
Với những tính chất sinh học rất đặc biệt của Acinetobacter nói chung và A
baumannii nói riêng như trên, cho thấy, A baumannii có thể sống trong nhiều môi
trường và điều kiện khác nhau của tự nhiên và môi trường BV Nhiều nghiên cứu
của các nhà khoa học cho thấy,khả năng sống sót của các chủng Acinetobacter khác nhau thì không giống nhau, trong đó A baumannii là một chủng có thể tồn tại nhiều
năm trong cả môi trường khô ráo lẫn môi trường ẩm ướt của bệnh viện, và đặc biệt
vi khuẩn này có thể cư trú trên da người khỏe mạnh làm cho họ trở thành người lành mang trùng, những người này có thể là bệnh nhân, nhân viên y tế, người khỏe mạnh và kể cả một số ký sinh trùng như chấy, rận cũng có thể là nguồn chứa vi khuẩn này, do vậy nguy cơ lây nhiễm tiềm tàng là rất cao [31], [79]
A baumannii khi xâm nhập và cư trú trên bệnh nhân hoặc môi trường chúng
tiết ra các biofilm (bản chất là một một chất sinh học có khả năng bám dính và tiết
ra những chất nhầy) giúp vi khuẩn bám dính vào bề mặt môi trường, các dụng cụ
mà các vi khuẩn khác không có hoặc có nhưng không mãnh liệt bằng, giúp chúng
có khả năng kháng lại với sức đề kháng của cơ thể (là các đại thực bào) và các thuốc KS, thuốc sát khuẩn Từ những đặc tính trên, giúp chúng có thể sống, tồn tại
Trang 35lâu dài và trở thành một VK có nhiều khả năng gây bệnh khác nhau và đặc biệt là phát tán khả năng kháng KS cho VK trong cùng loài hoặc khác loài qua Plasmid, làm khó khăn cho vấn đề kiểm soát và phòng ngừa lây nhiễm chúng trong cộng đồng và bệnh viện [23], [38], [79]
Đường lây nhiễm của A baumannii trong nhiễm khuẩn huyết
Lây qua đường tiếp xúc: đây là con đường lây nhiễm chính Bệnh nhân có thể tiếp
xúc trực tiếp với các nguồn nhiễm như với bệnh nhân, NVYT bị nhiễm, hoặc gián tiếp qua những dụng cụ chăm sóc, các bề mặt môi trường bị nhiễm vi khuẩn này và đặc biệt là các dụng cụ xâm lấn vào cơ thể BN và từ đó đi vào trong dòng máu như các catheter mạch máu, ống nội khí quản, dây máy thở, ống thông tiểu và các dụng
cụ nhân tạo trong phẫu thuật cấy ghép [26]
Lây qua đường giọt bắn: trước đây người ta không cho rằng A baumanniii có
thể lây qua đường giọt bắn hoặc không khí, nhưng hiện nay nhiều tác giả nghiên cứu về vi khuẩn này đã cho rằng vi khuẩn này có thể lây qua con đường này, điều này giúp lý giải cho khả năng lan tràn của vi khuẩn này trong môi trường bệnh viện Cũng đã có những nghiên cứu khác cho thấy, có một sự liên quan chặt chẽ
giữa viêm phổi trên những BN có thông khí hỗ trợ do A baumannii với các trường hợp nhiễm khuẩn huyết do A baumannii trên cùng một bệnh nhân hoặc trong các
vụ dịch ở các bệnh viện tại nhiều quốc gia trên thế giới [26]
1.4 Nghiên cứu về đặc điểm kháng kháng kháng sinh của A baumannii 1.4.1 Dịch tễ học kháng kháng sinh của A baumannii
trở thành một nỗi lo lắng cho các nhà điều trị khi mà vi khuẩn này trở thành tác nhân của nhiều vụ dịch xảy ra không chỉ ở khoa HSTC, mà có thể ở nhiều khoa lâm sàng khác, trên nhiều loại đối tượng bệnh nhân trong các bệnh viện ở nhiều quốc gia trên thế giới [40], [84], [123] Một nghiên cứu tại Châu Âu, của Siefert
Trang 36và CS., năm 1995 Tại Đức, ở quy mô nhiều BV, cho thấy, có 87 đợt NKH do A
baumannii trên 79 NB, trong đó 91% BN nằm tại khoa HSTC, 99% có đặt catheter
trong lòng mạch, 70% có thở máy và 47% có phẫu thuật [124] Nghiên cứu khác của Sisrack và CS năm 2012, trên 93.215 bệnh phẩm máu cho thấy, có 6,8%
dương tính với Acinetobacter spp và kháng với tất cả các loại KS dao động từ 45
- 70%, riêng với nhóm kháng sinh carbarpenem, mức độ kháng dao động từ 0 -
52,8% [129] NKH do A baumannii có thể gặp ở mọi đối tượng song đối tượng sơ
sinh và người già luôn là đối tượng làm gia tăng nguy cơ mắc [104], [112]
Ở khu vực Châu Á, tình trạng NKH do A baumannii cũng đã được báo cáo
tại một số nước như Ấn độ, Thái Lan, Trung Quốc, Hàn Quốc, Singapore dao động
từ 10 -30% và tình trạng kháng với tất cả kháng sinh gia tăng từ 50% lên tới trên 70%, nhất là nhóm carbapenem có sự gia tăng đáng báo động [27], [49], [83]
Nghiên cứu NHK do A baumannii ở đối tượng trẻ em còn chưa nhiều, một NC của
Mishra và CS năm 1998, tại Ấn Độ, trên trẻ sơ sinh, cho thấy, tỷ lệ NKH ở trẻ sơ sinh 11,1/1000 trẻ sơ sinh, và 55% gặp ở trẻ có cân nặng dưới 2.500 gram [104]
Đáng quan tâm hơn là tình trạng tử vong của nhiễm khuẩn huyết do A
baumannii cao hơn là do những tác nhân gây bệnh khác, dao động từ 29 – 63%
Nghiên cứu của Robenshtok và CS năm 2006, khi so sánh các ca nhiễm khuẩn
huyết do A baumannii và Klebsiella pneumonia, cho thấy, nhiễm khuẩn huyết nặng
và tử vong ở A baumannii cao hơn ở ngày thứ 30 là 61% so với 38,8% ở
Klebshiella pneumonia (với RR=3,61, KTC 95%: 1,55 – 8,39, p=0,001) [122]
Ở Việt Nam, cũng như nhiều NC trên thế giới, tỷ lệ NKH do A baumannii
cũng thay đổi tùy theo bệnh viện, khoa điều trị và đối tượng bệnh nhân Nghiên cứu của Đoàn Mai Phương và CS năm 2010 thực hiện tại khoa HSTC bệnh viện Bạch Mai tỷ lệ mắc là 18,6, trong đó mức độ kháng KS là khá cao: kháng 100 với ceftazidine, ciprofloxacin, aminoglycozid [12] NC của Trần Xuân Chương và CS.,
Trang 37năm 2011, ở Bệnh viện Trung ương Huế, cấy máu dương tính A baumannii chiếm
19 và kháng với imipenem là 45% [4] NC của Võ Cộng Đồng và CS năm 2006,
Bệnh viện Nhi Đồng 2, cho thấy, nhiễm khuẩn huyết do Acinetobacter sp đứng
hàng thứ 2 với tỷ lệ 11,6% [15]
Ở Việt Nam, có không nhiều NC đầy đủ của các nhà lâm sàng và vi sinh về
Acinetobacter spp., nhất là các nghiên cứu về nhiễm khuẩn huyết do A baumannii ở
góc độ lâm sàng, dịch tễ học và sự đề kháng kháng sinh, để có thể phác thảo bức
tranh chung về sự phân bố A baumannii, mức độ kháng kháng sinh (bao gồm MIC),
đặc biệt là sự đề kháng với nhóm carbapenem, một kháng sinh dùng cho điều trị đặc
hiệu các trường hợp nhiễm khuẩn do A.baumannii Vì vậy, việc nghiên cứu sâu về
lâm sàng và vi sinh học vi khuẩn này sẽ góp phần giúp cho các nhà y khoa, bao gồm các nhà lâm sàng, dịch tễ học, vi sinh học, KSNK và quản lý có một chiến lược tiếp cận điều trị và phòng ngừa hiệu quả, giúp cứu sống nhiều bệnh nhân , ngăn chặn sự phát tán gen kháng KS và giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân ở mọi cấp độ bệnh viện, vùng và quốc gia
1.4.2 Cơ chế đề kháng kháng sinh của A baumannii
Cũng như các vi khuẩn gây bệnh khác, A baumannii có khả năng kháng với
nhiều loại kháng sinh khác nhau, trong đó nó có thể đề kháng với chính KS dùng để điều trị đặc hiệu cho vi khuẩn này Sự đề kháng KS của vi khuẩn này cũng khác nhau
theo loài, địa phương A baumannii với đặc tính là loài có khả năng tích lũy nhiều
gen kháng kháng sinh dẫn đến sự phát triển của các chủng đa kháng Có bốn cơ chế
thường gặp gây hiện tượng đa kháng thuốc ở A baumannii được nói đến nhiều nhất
là: (i) Thay đổi vị trí đích tác động (thay đổi đích PBP) (ii) Đột biến mất kênh porin không cho kháng sinh qua màng vào bên trong vi khuẩn, (iii) Bất hoạt kháng sinh qua các bơm đẩy kháng sinh ra ngoài và (iv) tiết enzyme để phá hủy kháng sinh [86], [133], [135]
Ngày nay, với những tiến bộ trong nghiên cứu vi sinh học, người ta đã phát
hiện, sự kháng thuốc của A baumannii trên lâm sàng thông qua việc vi khuẩn này
Trang 38sản xuất ra các men ß-lactamase có khả năng kháng với các nhóm KS họ ß-lactam, kiểu kháng thuốc này được mã hóa trên các plasmid và nhiễm sắc thể [106],[114]
Chính điều này, đã giúp A baumannii có thể di truyền yếu tố kháng thuốc trong cùng
và khác loài như sau:
Vi khuẩn có thể cùng một lúc kháng lại nhiều loại KS, do vi khuẩn mang
nhiều gen kháng thuốc nằm trên plasmid và từ một chủng A baumannii mang gen kháng thuốc này có thể truyền cho một chủng A.baumanii (cùng loài) hoặc một vi
khuẩn khác (khác loài) khả năng kháng nhiều loại thuốc kháng sinh của nó [86]
Hình 1.2: Cơ chế đề kháng ß- lactamase của Acinetobacter sp
Nguồn Nabil Karah 2011, Identification, molecular epidemiology,and antibiotic resistance characterization of Acinetobacter spp.clinical isolates University Hospital Of North orway [106]
Kháng thuốc do Plasmid mang gen kháng KS có thể truyền dọc qua nhiều thế hệ sau phân bào và có thể truyền ngang cho các vi khuẩn tiếp xúc, trong đó truyền ngang là chủ yếu [86], [106]
Truyền Plasmid mang gen kháng KS còn có thể xảy ra cùng hay khác loài: với khả năng sống và tồn tại lâu dài trong nhiều điều kiện không thuận lợi của môi trường và khả năng tiếp nhận cũng như tích lũy gen kháng thuốc cũng như khả năng truyền gen kháng thuốc cho cùng hoặc khác loài và đã làm cho vi khuẩn này trở
Trang 39thành một tác nhân thành công trong việc gây ra những trận dịch trong và ngoài bệnh viện [106]
Ngoài ra còn có một số cơ chế khác trong kháng KS của A baumannii là khả năng gây đột biến gen Đột biến gen trên A baumannii có thể làm thay đổi đích tiếp
nhận kháng sinh của vi khuẩn, giúp làm giảm ái lực của vi khuẩn đối với các KS và hậu quả làm phải tăng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của kháng sinh khi điều trị
A.baumannii Một ví dụ khác của một đột biến điểm sẽ là một đột biến ở các gen
gyrA và parC (thường là đột biến điểm của gen kháng với nhóm kháng sinh fluoquinolon) Nếu có đột biến điểm trong cả hai gen, sẽ cho thấy, có một sự gia tăng nồng độ ức chế tối thiểu cho tất cả các loại fluoroquinolon [136]
1.4.3 Đặc điểm chung gen kháng nhóm carbapenem của A.baumannii
Tính kháng kháng sinh nhóm carbapenem của A baumannii là do vi khuẩn
này có chứa gen mã hóa tính năng của enzyme β-lactamase có khả năng ly giải các kháng sinh nhóm carbapenem như IMP, VIM, SIM và NDM_1 thuộc lớp B
(Metallo-beta-lactamase) Mặc dù vậy, sự kháng kháng sinh của A baumannii chủ
yếu vẫn do các gen có chứa gen mã hóa enzyme thuộc lớp D (viết tắt là CHLDs - carbapenem-hydrolyzing class D beta-lactamases) của vi khuẩn có khả năng thủy phân và ly giải các kháng sinh nhóm β_lactam, điển hình là nhóm carbapenem Báo cáo đầu tiên men β-lactamase thuộc lớp D kháng với kháng sinh nhóm carbapenem
mắc phải của A baumannii có khởi nguồn từ Scottland và được đặt tên OXA_23
Và tiếp sau đó là những gen kháng nhóm β-lactam thuộc lớp D khác được phát hiện như OXA_23, OXA_24/40 OXA_58, OXA_143 và OXA_51 [136], [115]
Nghiên cứu của Wisplinghoff và Seifert năm 2008, cho thấy, gen OXA_51, OXA_23 và OXA_58 được phát hiện ở nhiều quốc gia trên thế giới, trong đó gen
OXA_51, là gen kháng thuốc nội tại tự nhiên và gắn liền với chủng A.baumannii Gen OXA_23 là một gen kháng KS mạnh, không những có khả năng kháng với
nhóm carbapenem mà còn có có khả năng kháng với nhiều loại kháng sinh đặc trị
cho A.baumannii, gen OXA_23 được mã hóa không chỉ trên nhiễm sắc thể mà còn trên cả plasmid, do vậy A baumannii có khả năng lan truyền và phát tán gen kháng
Trang 40thuốc trong cùng hoặc khác loài, gen OXA_23 đã từ lâu được phát hiện ở nhiều quốc gia trên thế giới Nhưng gần đây, gen này đã trở thành một gen được tìm thấy
ở nhiều quốc gia Châu Á như Trung Quốc, Hàn Quốc, Thái Lan, Đài Loan Một gen
khác cũng có những đặc tính kháng kháng sinh như OXA_23 là gen OXA_58, gen
này lại thường tìm thấy ở các nước châu Âu, tại Mỹ, Kuwait, Afganistant và đây cũng là một gen kháng thuốc được mã hóa trên cả nhiễm sắc thể (chromosome) và plasmid Do vậy, cùng với gen OXA_23, nó làm gia tăng khả năng phát tán gen kháng kháng sinh gấp nhiều lần Mặc dù gen OXA_58 thường được tìm thấy ở các nước Châu Âu, Châu Mỹ, nhưng gần đây một vài quốc gia châu Á, cũng đã có báo cáo về sự xuất hiện gen OXA_58 này như Hàn Quốc, Trung quốc và Thái lan [136], [114], [105]
Hiện tượng kháng kháng sinh nhóm carbapenem của A baumannii là do
nhiều cơ chế kháng thuốc khác nhau đã được phát hiện tạo nên như:
- Làm mất kênh porin trên màng tế bào hoặc
- Làm thay đổi điểm tiếp nhận KS trên màng tế bào (PBDs) hoặc
- Tác động của bơm đẩy kháng sinh ngay từ thành tế bào
Trong đó cơ chế bơm đẩy đóng vai trò quan trọng nhất trong sự kháng kháng
sinh nhóm carbapenem của A baumannii hiện nay
Sự đề kháng với nhóm carbapenem ở A baumannii kết hợp với nhóm gen
OXA lần đầu tiên được phát hiện vào năm 2008 tại Cộng Hòa Czech Tại đây đã các nhà khoa học đã phát hiện gen OXA_58 và OXA_24 từ những bệnh nhân được nhập viện và điều trị tại khoa Hồi sức tích cực của bệnh viện [20], [109] Sau đó vài năm, vào năm 2011, cũng tại nơi đây, các nhà khoa học cũng đã phát hiện ra chủng
A baumannii mang gen kháng thuốc NDM và OXA_23, trên những bệnh nhân sau
kỳ nghỉ hè trở về từ Ai cập, và những chủng này có kiểu gen tương đồng với các
chủng A baumannii phân lập được từ Châu Âu (Clone 1) [114], [105]
Ngày nay, nhiều nhà nghiên cứu đã phát hiện 4 nhóm gen chứa gen OXA, trong đó có 3 nhóm gen, thường phân lập được là từ những nhiễm khuẩn mắc phải