xây dựng quy trình theo dõi trị liệu dựa trên nồng độ của một số thuốc có giới hạn trị liệu hẹp ở người việt

Khả năng ứng dụng: - Việc áp dụng bước đầu qui trình theo dõi nồng độ của các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp tại một số bệnh viện Chợ Rẫy, Nhân dân Gia định cho thấy khả năng ứng dụng c

SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TP HỒ CHÍ MINH

Cơ quan quản lý: Sở khoa học và công nghệ TPHCM

Cơ quan chủ trì: Trung tâm khoa học công nghệ Dược Sài gòn

Đại học Y Dược Chủ nhiệm đề tài: PGS TS Mai Phương Mai & TS Phan Thị Danh

TP Hồ Chí Minh, 07/2009

BÁO CÁO NGHIỆM THU

Cơ quan quản lý: Sở khoa học và công nghệ TPHCM

Cơ quan chủ trì: Trung tâm khoa học công nghệ Dược Sài gòn

ĐỀ TÀI:

“XÂY DỰNG QUI TRÌNH THEO DÕI TRỊ LIỆU DỰA TRÊN NỒNG ĐỘ CỦA MỘT SỐ THUỐC

CÓ GIỚI HẠN TRỊ LIỆU HẸP Ở NGƯỜI VIỆT NAM”

Chủ nhiệm đề tài: PGS TS Mai Phương Mai & TS Phan Thị Danh

Cơ quan phối hợp chính: BV Chợ Rẫy, BV Trưng Vương

BV Nhân dân Gia Định

Cộng tác viên phối hợp chính:

PGS.TS Bùi Tùng Hiệp BV Trưng Vương

ThS Nguyễn Thanh Nhàn BV Nhân Dân Gia Định

TS Nguyễn Tuấn Dũng ĐH Y Dược, Khoa Dược

TS Võ Phùng Nguyên ĐH Y Dược Khoa Dược ThS Đặng Nguyễn Đoan Trang ĐH Y Dược-BV Nhi Đồng 1 ThS Nguyễn Hương Thảo ĐH Y Dược-BV Chợ Rẫy ThS Trần Thủy Tiên ĐH Y Dược, Khoa Dược

Thời gian thực hiện: Từ tháng 12/2006 - 03/2009

MỤC LỤC Tóm tắt kết quả nghiên cứu

Nội dung chi tiết báo cáo

2 Tổng quan tài liệu 2

3 Phương pháp nghiên cứu 19

4.2 Theo dõi nồng độ trị liệu của các Aminoglycosid 22

5 Kết luận chung về kết quả khảo sát ở giai đoạn I 39

6.1 Kết quả áp dụng qui trình TDM của Aminoglycosid 42

6.2 Kết quả áp dụng qui trình TDM của Vancomycin 56

6.3 Kết quả áp dụng qui trình TDM của Theophylin 61

6.4 Kết quả áp dụng qui trình TDM của Digoxin 67

7 Kết luận và đề nghị 75

8 Các công trình đã công bố liên quan đến đề tài 77

Tài liệu tham khảo

Phụ lục

Cmax Nồng độ tối đa

Cmin Nồng độ tối thiểu

TDM : Therapeutic Drug Monitoring Theo dõi trị liệu

(bằng giám kiểm nồng độ thuốc) Time Css Thời gian đạt nồng độ ổn định

TÓM TẮT KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

1 Kết quả và những điểm mới của đề tài:

- Lần đầu tiên việc nghiên cứu khảo sát về nồng độ thuốc ở các bệnh nhân đang điều trị với các thuốc kháng sinh (aminoglycosid, vancomycin), hen suyễn (theophylin) và thuốc tim mạch (digoxin) được thực hiện tại một số bệnh viện thuộc

Tp Hồ Chí Minh Đây là các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp, độc tính cao và sự theo dõi nồng độ trong trị liệu là vấn đề thường qui ở nhiều nước trên thế giới

- Từ các kết quả khảo sát được, chúng tôi đề nghị các quy trình thực hiện theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM) Các quy trình này được dựa trên các tài liệu y học cập nhật và đang được áp dụng tại nhiều nơi trên thế giới

- Sự áp dụng bước đầu các qui trình TDM cho các thuốc nghiên cứu đã được thực hiện tại các bệnh viện có đủ điều kiện về trang thiết bị (BV Chợ Rẫy, BV Trưng Vương và BV Nhân dân Gia Định) và kết quả nghiên cứu sẽ giúp hoàn thiện quy trình đề nghị cho phù hợp với điều kiện thực tế

2 Khả năng ứng dụng:

- Việc áp dụng bước đầu qui trình theo dõi nồng độ của các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp tại một số bệnh viện (Chợ Rẫy, Nhân dân Gia định) cho thấy khả năng ứng dụng cao, có thể góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và tính an toàn trong việc sử dụng các thuốc nghiên cứu trong đề tài

- Kết quả nghiên cứu của đề tài có thể áp dụng mở rộng cho các bệnh viện khác, dù chưa được trang bị đủ thiết bị đo nồng độ Đó là vì sự hiệu chỉnh liều ban đầu cho từng cá thể là bước đầu tiên của các quy trình có thể áp dụng ở mọi cơ sở điều trị để tăng tính an toàn, ngăn ngừa tai biến do độc tính của thuốc sử dụng

3 Tự đánh giá việc thực hiện:

- Việc thực hiện đề tài được sự ủng hộ, nhất trí của ban lãnh đạo và Hội đồng nghiên cứu khoa học, các khoa lâm sàng tại những bệnh viện cùng tham gia nghiên cứu Đó

là thuận lợi rất lớn cho việc tiến hành đề tài

- Tuy nhiên, do nhân sự trực tiếp tiến hành nghiên cứu rất giới hạn, sự theo dõi chặt chẽ quy trình chỉ ở mức tương đối Thành công của nghiên cứu chính là bước đầu giới thiệu và chứng minh được sự cần thiềt của các quy trình theo dõi giám kiểm nồng độ thuốc có giới hạn trị liệu hẹp với một số cơ sở điều trị trong thành phố

4 Các đề xuất và đề nghị

- Các bệnh viện đã áp dụng bước đầu quy trình TDM thuộc đề tài nghiên cứu sẽ tiếp

tục quan tâm và thúc đẩy, tạo điều kiện cho các nghiên cứu cấp cơ sở thực hiện việc hoàn chỉnh, thực tế hóa quy trình hơn nữa và đưa quy trình trở thành thường quy trong trị liệu

- Đề nghị có sự quan tâm tăng cường đội ngũ Dược lâm sàng để hỗ trợ tích cực cho việc thực hiện quy trình TDM các thuốc

Nhóm thực hiện đề tài

1 ĐẶT VẤN ĐỀ - MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI

Sử dụng thuốc hiệu quả và an toàn là vấn đề luôn được chú trọng trong quá trình điều trị Ngoài việc sử dụng đúng thuốc, người bệnh cần được chỉ định liều dùng thích hợp sao cho nồng độ thuốc đủ để cho tác dụng mong muốn, đồng thời hạn chế tối đa độc tính hay tác dụng phụ Để thuận lợi cho việc sử dụng thuốc, người ta thường dùng liều chuẩn trong trị liệu, tuy nhiên dược động học của một thuốc phụ thuộc nhiều yếu tố (tình trạng sinh lý, bệnh lý,…) nên nồng độ thuốc tại nơi tác động với cùng một liều điều trị có khi rất khác nhau giữa các cá thể Điều này sẽ trở nên

nghiêm trọng trong trường hợp các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp Hầu hết những

trường hợp sử dụng liều không phù hợp của các thuốc này dẫn đến tác dụng phụ - độc tính của thuốc và bệnh nhân phải được chữa trị kịp thời cũng như kéo dài thời gian nằm viện

Tại Việt Nam, đã có một vài nghiên cứu đơn lẻ ban đầu về theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị như cyclosporine (Phan Thị Danh, 2002), digoxin (Bùi Tùng Hiệp, 2004), gentamicin (Nguyễn Hương Thảo, 2005) Các nghiên cứu trên bước đầu đã cho một số kết quả thực tiễn nhưng chưa đưa ra được mô hình hoạt động và các qui trình hướng dẫn thực hiện việc theo dõi nồng độ thuốc để có thể áp dụng cho hệ thống các bệnh viện và các cơ sở điều trị Do đó, việc xây dựng qui trình theo dõi trị liệu tại bệnh viện bằng cách định lượng nồng độ các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp trong máu của bệnh nhân giúp nâng cao hiệu quả trị liệu, đồng thời theo dõi độc tính dựa trên nồng độ thuốc là vấn đề cần thiết, phù hợp với xu hướng phát triển đi lên trong lãnh vực y dược và nhằm đạt tới mục tiêu cuối cùng là vì lợi ích của người

bệnh

Trong tình hình thực tế Việt Nam, với Dược lâm sàng chỉ đang ở giai đoạn ban đầu, mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi khi thực hiện đề tài này là:

- Góp phần nâng cao chất lượng điều trị, đảm bảo việc sử dụng thuốc cho bệnh nhân

an toàn, hiệu quả và hợp lý, đáp ứng yêu cầu của chính sách quốc gia về thuốc

- Xây dựng qui trình định lượng nồng độ các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp trong máu bệnh nhân, từ đó hiệu chỉnh liều lượng thích hợp cho từng cá thể bệnh nhân, đồng thời theo dõi độc tính dựa trên nồng độ thuốc đo được

Với mục tiêu nghiên cứu nêu trên, đề tài đã được thực hiện với các nội dung cụ thể như sau:

• Theo dõi nồng độ của các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp thuộc nhóm Aminoglycosid (gentamicin, amikacin và tobramycin), vancomycin, theophyllin và digoxin thường được sử dụng tại bệnh viện

• Dựa trên các kết quả xét nghiệm, đề nghị hiệu chỉnh liều lượng phù hợp cho từng cá thể bệnh nhân đồng thời với việc theo dõi hiệu quả lâm sàng,

• Đề xuất qui trình theo dõi trong trị liệu của các thuốc nghiên cứu với điều kiện thực tiễn Việt Nam

• Bước đầu áp dụng các qui trình TDM đề nghị để rút ra những kinh nghiệm thực tiễn nhằm tiến đến việc mở rộng việc ứng dụng quy trình tại các cơ sở điều trị khác

2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1 TỔNG QUAN VỀ TDM

2.1.1 Sự ra đời và phát triển của TDM [3, 11, 15]

Việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug Monitoring - TDM) đã có

sự phát triển rõ rệt trong vòng hơn 50 năm qua và hiện nay là hoạt động chính của các phòng thí nghiệm lâm sàng trên thế giới Trước những năm 1950, liều sử dụng thường được điều chỉnh theo kinh nghiệm, dựa vào những đáp ứng trên lâm sàng, từ

đó tăng hay giảm liều cho phù hợp Tuy nhiên, việc đánh giá này không thể thực hiện được khi biểu hiện về mặt dược lí không rõ ràng, khó xác định, hoặc độc tính của thuốc chỉ biểu hiện khi đã ở giai đoạn nặng hay không hồi phục Cuối những năm 1940, Marshall lần đầu tiên tiến hành theo dõi hoạt tính của một thuốc dựa vào nồng độ trong huyết tương Từ đó người ta nhận thấy việc xác định nồng độ thuốc trong huyết tương có thể là thông số tốt hơn giúp đánh giá đáp ứng của việc điều trị trong những trường hợp như vừa nêu trên

Như vậy, kể từ những năm 1970 - 1980, việc thực hiện theo dõi nồng độ thuốc bắt đầu được tiến hành ở nhiều phòng thí nghiệm lâm sàng do sự kết hợp những nguyên nhân sau:

- Sự phát triển của ngành dược lâm sàng cùng với những kiến thức ngày càng sâu sắc hơn về dược động học và dược lực học

- Sự ra đời của nhiều thuốc mới với hiệu quả điều trị tốt nhưng có khoảng trị liệu hẹp

- Sự phát triển của các kĩ thuật phân tích định lượng nhanh, nhạy và đặc hiệu

- Việc ứng dụng công nghệ thông tin vào việc xử lý số liệu để thiết kế liều

2.1.2 Cơ sở thực hiện TDM [15]

Các nhà lâm sàng nhận thấy với cùng một liều chỉ định, các bệnh nhân có thể cho các đáp ứng khác nhau, một số cho hiệu quả điều trị, một số không đáp ứng hoặc thể hiện các tác dụng phụ có hại

Từ đó, các nhà lâm sàng đưa ra 3 giả định làm nền tảng cho việc sử dụng các phép

đo nồng độ thuốc huyết thanh trong TDM:

- Việc cá thể hóa liều dùng dựa trên nồng độ thuốc trong huyết thanh có thể giúp điều chỉnh sự biến thiên dược động học của thuốc ở từng bệnh nhân

- Nồng độ thuốc huyết thanh là một chỉ dấu tốt hơn liều dùng về đáp ứng của bệnh nhân

- Có mối liên hệ rõ ràng giữa nồng độ thuốc huyết thanh và đáp ứng dược l ý

Trong phối hợp đơn giản nhất, liều dùng - nồng độ thuốc - đáp ứng của thuốc liên quan với nhau theo hình 2.1:

Hình 2.1 Sơ đồ biểu diễn mối liên hệ giữa liều dùng,

nồng độ thuốc trong máu và đáp ứng dược lý Trong phối hợp này, (A) và (B) được xem như 2 pha dược động học và dược lực học của mối liên hệ liều dùng - đáp ứng Pha dược động bao gồm các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ và thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân Pha dược lực, mặc dù cũng dễ bị tác động của nhiều yếu tố và thay đổi theo từng bệnh nhân, nhưng được cho là ít biến động hơn pha dược động

2.1.3 Khái niệm về khoảng trị liệu [15]

- Khoảng trị liệu là một khái niệm mang tính xác suất hơn là một khái niệm tuyệt đối

Vì vậy, “khoảng trị liệu” thường được tham khảo để miêu tả thực tế một khoảng nồng độ thuốc- trong khoảng này khả năng có được đáp ứng lâm sàng mong muốn Liều dùng (A) Nồng độ thuốc trong máu (B) Đáp ứng dược lý

tương đối cao và khả năng gặp phải những độc tính không mong muốn tương đối thấp

- Đối với các thuốc có khoảng trị liệu hẹp, những biến thiên dược động học trong mỗi bệnh nhân và giữa các bệnh nhân có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến việc điều trị dựa trên liều chuẩn, lúc đó khái niệm về khoảng trị liệu và chiến lược nồng độ thuốc mục tiêu mới có ý nghĩa

- Các nghiên cứu mô tả quan hệ nồng độ thuốc trong huyết thanh/đáp ứng dược lý thường được thực hiện với cỡ mẫu tương đối nhỏ và thường gặp phải những yếu kém khi thiết kế nghiên cứu, làm hạn chế những kết luận khái quát Đây là một lý do rất quan trọng về bản chất xác suất của khoảng trị liệu khiến người ta thường gặp khó khăn khi đưa ra những tuyên bố có giá trị pháp lý về các khoảng trị liệu

- Thậm chí khi các nghiên cứu được thiết kế hợp lý, chúng cũng có thể được thực hiện trên các nhóm dân số bệnh nhân khác với nhóm dân số mà nhà lâm sàng dự định sử dụng

- Mặc dù bệnh nhân có thể biểu hiện đáp ứng về hiệu quả và an toàn ở nồng độ thuốc trong huyết thanh nằm ngoài khoảng điều trị bình thường, nhưng cần thiết phải chú ý rằng điều này có thể cho thấy có một khoảng trị liệu riêng biệt cho bệnh nhân và nên chú ý khi điều chỉnh chế độ liều trong suốt quá trình theo dõi

2.1.4 Các lý do đo nồng độ thuốc trong huyết thanh [15]

Đo nồng độ thuốc trong huyết thanh là hoạt động nghiên cứu nhằm cung cấp những

dữ liệu cơ sở của thuốc (áp dụng khi nghiên cứu thuốc mới) Đối với TDM, những trường hợp phổ biến mà việc đo nồng độ thuốc trong huyết thanh của bệnh nhân là cần thiết gồm có:

- Để cung cấp thêm thông tin hữu ích cho việc xác định tình trạng bệnh nhân Nồng

độ thuốc được kết hợp với những dữ liệu lâm sàng khác để giúp người thầy thuốc xác định mức độ đáp ứng của bệnh nhân: Những tác động có hại có phải là hậu quả của nồng độ thuốc quá cao? Nồng độ thuốc có phù hợp với với khoảng nồng độ mục tiêu không? Đáp ứng kém ở bệnh nhân có phải do nồng độ dưới khoảng trị liệu không?

- Tạo cơ sở cho việc cá thể hóa liều dùng của bệnh nhân Chúng ta biết có một số yếu tố làm thay đổi dược động học của bệnh nhân và làm cho việc xác định liều ban

đầu trở nên khó khăn hơn như: tuổi tác, chế độ ăn, hút thuốc, sự suy giảm chức năng thận, gan, tim và chức năng tuyến giáp

- Để xác định sự thay đổi về dược động học của thuốc có thể xảy ra trong suốt quá trình điều trị (do tình cờ hoặc do thay đổi tình trạng sinh lý, thay đổi chế độ ăn hay

do bệnh nhân được chỉ định thêm thuốc làm thay đổi dược động học cơ bản của thuốc đang theo dõi)

- Đánh giá sự tuân thủ thuốc của bệnh nhân

2.1 5 Một số yếu tố làm giới hạn việc thực hiện TDM [15]

- TDM rất tốn kém về các khoản thiết bị, vật tư, con người để thực hiện xét nghiệm

và diễn dịch kết quả cũng như cho việc đầu tư vào nghiên cứu để thu nhận được dữ liệu cần thiết về nồng độ/đáp ứng

- Một số thuốc có khoảng trị liệu rộng thì việc dùng một tiêu chuẩn đánh giá trung gian như nồng độ thuốc trong huyết thanh là không cần thiết

- Bệnh nhân có thể rơi vào nhóm dân số mà các nghiên cứu trước chưa đề cập đến

- Một số thuốc có các tiêu chuẩn đánh giá trung gian về đáp ứng hiệu quả hơn (như: huyết áp, thời gian đông máu,…)

2.1.6 Các trường hợp cần theo dõi trị liệu [15]

Theo dõi trị liệu thường được tiến hành trong các trường hợp sau:

- Có tương quan giữa nồng độ thuốc trong dịch sinh học với tác dụng trị liệu

- Trên lâm sàng không xác định được mối liên quan giữa liều dùng và đáp ứng điều trị

- Có nhiều dao động trong chuyển hóa giữa các cá thể khác nhau

- Tình trạng bệnh nhân không ổn định và không đáp ứng với chế độ điều trị

- Không theo dõi được hiệu quả trị liệu qua các thông số thay thế khác

- Thuốc có khoảng trị liệu hẹp

- Thuốc có độc tính cao và độc tính liên quan đến nồng độ thuốc trong máu

- Thuốc chuyển hóa thành chất không hoạt tính trong cơ thể

- Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận khi dùng cho bệnh nhân suy thận

- Thuốc chuyển hóa mạnh ở gan và thải trừ chủ yếu qua đường mật trong trường hợp suy gan

- Có tương tác của hai hay nhiều thuốc trong điều trị phối hợp

- Nghi ngờ việc tuân thủ sử dụng thuốc của bệnh nhân

- Có phương tiện định lượng thích hợp, chính xác, nhanh chóng và ít tốn kém

2.1 7 Các trường hợp không nên áp dụng theo dõi trị liệu [15]

- Định lượng nồng độ quá thường xuyên: không thu thập được thêm thông tin mà chỉ làm tăng chi phí

- Không áp dụng cho bệnh nhân đáp ứng tốt với trị liệu

- Không áp dụng cho trường hợp không có liên quan giữa nồng độ thuốc và đáp ứng trị liệu

- Không áp dụng cho các thuốc có biểu hiện dược lý ngắn hạn

2.1.8 Thời điểm đo nồng độ thuốc trong huyết thanh [15]

- Khi cần cá thể hóa liều dùng, nồng độ thuốc trong huyết thanh đôi khi được đo sớm sau khi bắt đầu phác đồ, để xác định các thông số dược động chuyên biệt của bệnh nhân, từ đó điều chỉnh chế độ liều thích hợp cho bệnh nhân

- Nhưng khi mục đích là kiểm tra mối liên hệ giữa nồng độ thuốc trong huyết thanh với khoảng nồng độ mong muốn, việc lấy mẫu để đo thường được đợi đến khi đạt được trạng thái ổn định của nồng độ thuốc trong máu (thường là sau 4-5 T1/2)

2.1.9 Các thuốc thường được làm TDM [13]

Bảng 2.1 Một số thuốc cần theo dõi trị liệu

Thuốc tim mạch Digoxin, quinidine, aminodarone, procainamide,

N-acetyl-procainamide, flecainamide, mexilitine, propafenone, propranolol,…

Kháng sinh Aminoglycosid (gentamicin, tobramycin, amikacin,

kanamycin), vancomycin, chloramphenicol,…

Thuốc chống động kinh Phenobarbital, phenytoin, valproic acid, carbamazepin,

ethosuximide, gabapentin, lamotrigine, primidon, clonazepam, felbamate, bromide,…

Thuốc giãn phế quản Theophylline, caffeine,…

Thuốc ức chế miễn dịch Cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, mycophenolic acid,…

Thuốc chống ung thư Methotrexate

Thuốc tâm thần Lithium, desipramine, imipramine, trimipramine, amitriptyline,

nortriptyline, doxepin, fluoxetin, …

2.1.10 Hiệu quả lâm sàng và hiệu quả kinh tế của TDM [15]

- Giá trị của TDM thể hiện qua các hiệu quả trực tiếp trên bệnh nhân (như: làm giảm độc tính, giảm mức độ nặng hoặc sự rút ngắn thời gian điều trị) hoặc gián tiếp (như:

tỷ lệ nồng độ thuốc trong huyết thanh nằm trong khoảng điều trị tăng lên, việc sử dụng thuốc thích hợp và diễn dịch tốt hơn về nồng độ thuốc trong huyết thanh của nhà lâm sàng)

- Các phân tích meta đã cho thấy rằng TDM làm giảm số bệnh nhân bị ngộ độc thuốc

và đảm bảo số bệnh nhân có nồng độ thuốc trong huyết thanh nằm trong khoảng điều trị cao hơn khi so với những bệnh nhân cũng được chỉ định cùng một loại thuốc nhưng không được hưởng lợi ích của TDM [13], [17]

- Ngoài ra, các nghiên cứu khác cũng đã chỉ ra rằng lợi ích kinh tế hay lợi ích trị liệu của TDM hoặc cả hai lợi ích trên đã cải thiện chất lượng chăm sóc sức khỏe cũng như đem lại lợi ích cho xã hội [5], [15]

2.1.11 Đánh giá hiệu quả điều trị và hiệu chỉnh liều [15]

Để đánh giá hiệu quả điều trị và hiệu chỉnh liều, người thấy thuốc trên lâm sàng thường dựa vào tác dụng dược lý như:

+ Theo dõi hiệu quả điều trị: giảm các cơn đau thắt ngực, hạ nhiệt, giảm đau, kháng viêm,…

+ Theo dõi sự thay đổi các thông số sinh hóa: như dựa trên ion đồ khi điều trị với thuốc lợi tiểu, dựa trên đường huyết khi điều trị với thuốc hạ đường huyết,…

- Nồng độ thuốc trong huyết tương: thường ít sử dụng hơn phương pháp theo dõi tác dụng dược lý Tuy nhiên, theo dõi nồng độ trong trị liệu đóng một vai trò quan trọng trong nhiều trường hợp mà việc theo dõi tác dụng dược lý không thể thực hiện được

- Việc định lượng nồng độ thuốc trong máu không phải lúc nào cũng cần thiết, ví dụ như trường hợp bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị Hình 2.2 gợi ý khi nào cần, khi nào không cần định lượng nồng độ thuốc trong huyết thanh và hướng điều trị

2.1.12 Thông tin cần thiết để xây dựng quy trình định lượng thuốc trong huyết tương [9], [15]

Để xử lý chính xác kết quả định lượng thuốc trong huyết tương hoặc huyết thanh ta cần phải có các thông tin về bệnh nhân và thuốc sử dụng:

- Thông tin liên quan đến bệnh nhân:

+ Chẩn đoán bệnh

+ Triệu chứng biểu hiện do tác dụng phụ của thuốc

+ Thông tin về tuổi tác, chiều cao, cân nặng, giới tính,…

+ Thông tin thích hợp về xét nghiệm cận lâm sàng

+ Thông tin các quá trình dược động: hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ + Thông tin về môi trường: nhiễm trùng, nghiện rượu, nghiện thuốc lá

+ Thuốc sử dụng chung: thuốc lợi tiểu, kháng sinh, corticoid,…

Liều bình thường

Hiệu quả lâm sàng

Kiểm soát tốt Không kiểm soát tốt

Có dấu hiệu quá liều

Định lượng nồng độ thuốc trong huyết thanh

Vô ích Cần thiết Cần thiết

Tiếp tục điều trị với liều cũ

Giảm liều Tìm nguyên

- Thông tin liên quan đến thuốc:

+ Biệt dược, dạng bào chế, đường sử dụng

+ Liều lượng và khoảng cách sử dụng thuốc

+ Khoảng cách thời gian từ lần sử dụng thuốc sau cùng đến khi lấy mẫu

2.1.13 Các phương pháp định lượng thường dùng theo dõi nồng độ

trị liệu [23], [25]:

Có 2 nhóm phương pháp định lượng thường dùng trong việc theo dõi trị liệu:

Các phương pháp miễn dịch:

+ Phương pháp miễn dịch huỳnh quang phân cực

(FPIA - Fluorescence Polarization Immunoassay)

+ Phương pháp miễn dịch liên kết với enzyme

(ELISA - Enzyme Linked Immunosorbent Assay)

+ Phương pháp vi hạt miễn dịch men

(MEIA - Microparticle Enzyme Immunoassay)

+ Phương pháp miễn dịch đa enzyme

(EMIT - Enzyme Multiplied Immunoassay)

+ Phương pháp miễn dịch phóng xạ

(RIA - Radioimmunoassay)

+ Phương pháp miễn dịch phản ứng với apoenzyme

(ARIS - Apoenzyme Reactivation Immunoassay System)

+ Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao

(HPLC - High Performance Liquid Chromatography)

* Các yếu tố để lựa chọn phương pháp định lượng thích hợp:

- Độ chính xác, độ tin cậy, độ đặc hiệu và độ nhạy của phương pháp

- Có tính thực tế cao: dễ thực hiện, thuận lợi về thời gian phân tích, thể tích mẫu cần thiết, sự chuẩn hóa

- Trang thiết bị sẵn có ở phòng thí nghiệm

- Số lượng thuốc có thể định lượng trên cùng hệ thống

- Tiết kiệm về mặt chi phí: chi phí mua thiết bị, thuốc thử, chi phí kiểm tra chất lượng, chi phí cho nhân công,…

2.2 TỔNG QUAN VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CÁC THUỐC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU TRONG ĐỀ TÀI:

2.2.1 Digoxin [16]

2.2.1.1 Các thông số dược động chính:

Bảng 2.2 Tóm tắt các thông số dược động học của digoxin trên người lớn

Thông số dược động Dân số bình thường Dân số đặc biệt

Sinh khả dụng 70% (viên nén)

85% (cồn ngọt) 95% (viên nang) 80% (tiêm bắp)

Giảm khi dùng chung với các antacid chứa nhôm, sản phẩm chứa kaolin-pectin; tăng khi dùng cùng tetracycline, gentamicyn, macrolide

t max (thời gian

tuổi và suy tim nặng; giảm ở thai kỳ

Đường đào thải

chủ yếu Thận, dạ dày-ruột

Tổng độ thanh thải

của cơ thể 180 ml/phút/m

2

Độ thanh thải qua thận 140 ml/phút/m2

Phần trăm đào thải

trong nước tiểu ở dạng

đối với suy thận

Có Khi chức năng thận giảm, sự chuyển hóa

qua gan và đào thải thuốc qua phân sẽ tăng; các thuốc như indomethacin, cyclosporine, quinidine và spironolactone làm giảm đào thải digoxin qua thận

2.2.1.2 Theo dõi nồng độ Digoxin trong trị liệu:

Thời điểm lấy mẫu

- Trạng thái ổn định đạt được sau 4-5 lần T1/2 Tuy nhiên, thời điểm lấy mẫu thích hợp phải đợi đến trạng thái cân bằng giữa nồng độ digoxin trong huyết thanh và tại

cơ tim, ít nhất là 4 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc 8-12 giờ sau liều uống Theo các hướng dẫn lâm sàng, thời điểm lấy mẫu tốt nhất là ngay trước khi dùng liều kế tiếp

- Mẫu máu để theo dõi nồng độ digoxin trong huyết thanh thông thường nên được lấy từ 7-14 ngày sau khi bắt đầu hoặc thay đổi chế độ liều duy trì Ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, có thể cần 15-20 ngày để đạt đến trạng thái ổn định

- Có thể lấy các mẫu huyết thanh trong vòng 24 giờ sau liều loading ban đầu để quan sát mối liên hệ giữa nồng độ digoxin huyết thanh và đáp ứng dược lý

Nồng độ digoxin huyết thanh:

- Việc định lượng nồng độ digoxin trong huyết thanh có thể giúp ích cho các nhà lâm sàng trong việc xác định một phác đồ digoxin thích hợp và xác định khả năng ngộ độc digoxin ở bệnh nhân Nồng độ digoxin huyết thanh được khuyến cáo là 0,8-2,0 ng/ml

- Khoảng 2/3 bệnh nhân trưởng thành được xem là dùng vừa đủ lượng digoxin (không có bằng chứng ngộ độc) có nồng độ thuốc huyết thanh nằm trong khoảng 0,8-2,0 ng/ml Digoxin cũng có thể đem đến những lợi ích trên lâm sàng ở ngay nồng độ nhỏ hơn 0,8 ng/ml Khoảng 2/3 bệnh nhân trưởng thành có những biểu hiện ngộ độc có nồng độ digoxin huyết thanh lớn hơn 2,0 ng/ml Tuy nhiên, vì có đến 1/3 bệnh nhân biểu hiện ngộ độc ở ngay nồng độ thấp hơn 2,0 ng/ml, nên giá trị nồng độ digoxin < 2,0 ng/ml vẫn không loại trừ được khả năng bệnh nhân có biểu hiện hoặc triệu chứng ngộ độc liên quan đến việc điều trị bằng digoxin

Do đó, nồng độ thuốc trong huyết thanh của digoxin luôn được phân tích cùng với tình trạng bệnh nhân trên lâm sàng và không nên chỉ dựa vào kết quả định lượng để quyết định tăng hoặc giảm liều digoxin cho bệnh nhân

- Sự khác biệt giữa nồng độ thuốc trong huyết thanh và đáp ứng lâm sàng có thể do những khả năng sau:

• Vấn đề về kỹ thuật trong quá trình định lượng

• Thời gian lấy mẫu không hợp lý

• Sử dụng một glycosid trợ tim khác cùng với digoxin

• Các điều kiện làm thay đổi sự nhạy cảm của bệnh nhân với digoxin

• Nồng độ digoxin huyết thanh có thể giảm trong quá trình vận động thể lực mà không có bất cứ thay đổi nào về hiệu quả điều trị đi kèm trên lâm sàng do làm tăng khả năng gắn kết của digoxin vào cơ xương

Các nghiên cứu gần đây đã cũng cố vai trò của digoxin trong điều trị suy tim với phát hiện digoxin không chỉ làm giảm tỷ lệ nhập viện mà còn cải thiện tỷ lệ tử vong

ở bệnh nhân suy tim: Phân tích meta gần đây từ các nghiên cứu lớn (như nghiên cứu DIG-Digitalis Investigation Group) cho thấy với nồng độ digoxin huyết thanh thấp (0,5-0,9 ng/ml), việc sử dụng digoxin sẽ gắn liền với sự giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ nhập viện do mọi nguyên nhân khi so với nhóm bệnh nhân sử dụng placebo Kết luận này cũng được khẳng định ở nhóm bệnh nhân suy tim từ 65 tuổi trở lên [14]

Hệ số thanh thải creatinine 0,65 ml/phút/kg

Bảng 2.4 Thông số dược động học của theophylline trên các đối tượng khác [15]

Bệnh nhân suy tim sung huyết, bệnh tâm phế 0,48 – 1,2 0,36

2.2.2.2 Sự thải trừ theophylline ở các đối tượng đặc biệt: [15], [18]

- Người lớn tuổi: độ thanh thải giảm khoảng 30% ở người trên 60 tuổi khỏe mạnh so

với người trưởng thành khỏe mạnh

- Trẻ em: độ thanh thải theophylline ở trẻ sơ sinh rất thấp, đạt giá trị tối đa khi trẻ

được 1 tuổi và duy trì tương đối hằng định đến 9 tuổi Sau đó độ thanh thải giảm dần

khoảng 50% đến giá trị độ thanh thải của người trưởng thành ở độ tuổi 16

- Không có sự khác biệt có ý nghĩa trên lâm sàng về độ thanh thải của theophylline

giữa nam và nữ Tuy nhiên có những báo cáo cho thấy độ thanh thải theophylline

giảm đáng kể ở phụ nữ mang thai 3 tháng cuối

- Bệnh nhân suy giảm chức năng thận:

+ Ở người lớn và trẻ em trên 3 tháng tuổi: khoảng 10% theophylline bài tiết dạng

không đổi và chất chuyển hóa có hoạt tính của theophylline (caffein, 3MX) không

tích lũy đến nồng độ có ý nghĩa trên lâm sàng ngay cả ở bệnh nhân suy thận giai

đoạn cuối

+ Ở trẻ sơ sinh: khoảng 50% theophylline được đào thải ở dạng không đổi qua nước

tiểu Do đó cần giảm liều và theo dõi nồng độ theophylline cẩn thận ở trẻ sơ sinh có

chức năng thận suy giảm

- Bệnh nhân suy giảm chức năng gan (xơ gan, viêm gan cấp, ứ mật) có độ thanh thải

theophylline giảm đến 50% hoặc hơn

- Bệnh nhân suy tim sung huyết có độ thanh thải theophylline giảm đến 50% hoặc hơn, tùy vào mức độ trầm trọng của bệnh

- So với người không hút thuốc, độ thanh thải theophylline tăng 50% ở người trẻ hút thuốc và xấp xỉ 80% ở người lớn tuổi hút thuốc Hút thuốc thụ động cũng có thể làm tăng độ thanh thải theophylline lên đến 50% và ngưng hút thuốc trong 1 tuần có thể làm giảm 40%

- Cường độ và thời gian sốt tương quan với mức độ giảm của độ thanh thải theophylline Sốt trên 39°C trong ít nhất 24 giờ có sự gia tăng có ý nghĩa lâm sàng của nồng độ theophylline trong huyết thanh

2.2.2.3 Theo dõi nồng độ theophylline trong trị liệu:

Khoảng trị liệu: [7], [12], [19]

Khoảng trị liệu thường quy của theophylline trong điều trị hen và COPD là 10 – 20 µg/mL, tuy nhiên gần đây có xu hướng áp dụng khoảng nồng độ mục tiêu 5 – 15 µg/mL nhằm tránh xảy ra độc tính, nhất là những bệnh nhân điều trị ngoại trú

Khoảng trị liệu của theophylline trong điều trị ngưng thở ở trẻ sơ sinh là 5 – 12 µg/mL

Hiệu chỉnh liều: [2], [10], [15]

Bảng 2.5 Hướng dẫn điều chỉnh liều theophylline Nồng độ đỉnh

< 5 Tăng liều 25%, kiểm tra lại nồng độ sau 3 ngày

5 – 9,9 Tăng liều 25% khi chưa kiểm soát tốt triệu chứng, kiểm tra lại nồng

độ sau 3 ngày và sau mỗi 6 - 12 tháng

15 – 19,9 Xem xét việc giảm 10% liều dù bệnh nhân chịu được liều hiện tại

20 – 24,9 Giảm 25% liều dù bệnh nhân không có biểu hiện của tác dụng phụ.

Kiểm tra nồng độ sau 3 ngày

25 – 30

Bỏ liều kế tiếp, giảm liều tiếp theo 25% dù bệnh nhân không có biểu hiện của tác dụng phụ

Kiểm tra nồng độ sau 3 ngày

Điều trị triệu chứng nếu có biểu hiện ngộ độc

> 30

Điều trị triệu chứng nếu có biểu hiện ngộ độc

Nếu tiếp tục sử dụng, giảm liều tiếp theo ít nhất 50%

Kiểm tra nồng độ sau 3 ngày

2.2.3 Các kháng sinh:

2.2.3.1 CÁC KHÁNG SINH NHÓM AMINOGLYCOSID [12]

(gentamicin, tobramycin, amikacin)

Bảng 2.6 Các thông số dược động chính của các aminoglycoside nghiên cứu

Thông số dược động Gentamicin Tobramycin Amikacin

Tmax sau khi tiêm bắp 30 - 60 phút 30 - 60 phút 30 - 60 phút

Vd (cần được hiệu chỉnh ở người

béo phì và /hoặc người có sự thay

đổi thể tích dịch ngoại bào)

Trường hợp cần theo dõi nồng độ aminoglycoside trong điều trị [5, 10]

- Bệnh nhân không đáp ứng với thuốc sau 48 giờ

- Bệnh nhân có thể phải sử dụng thuốc trên 7 ngày

- Bệnh nhân có thể bị độc tính nếu tiếp tục sử dụng thuốc

- Bệnh nhân bị nhiễm trùng nguy hiểm tính mạng hoặc phải sử dụng liều tối đa

- Bệnh nhân bị phỏng nặng

- Bệnh nhân có chức năng thận bị rối loạn

- Bệnh nhân thẩm phân máu

Đối với các aminoglycoside: cần làm xét nghiệm đo BUN và creatinin huyết thanh

mỗi 2-3 ngày điều trị, kiểm tra chức năng thính giác và tiền đình hàng tuần và theo

dõi tương tác thuốc

Khoảng trị liệu: [10]

+ Nồng độ gentamicin trong máu cần đạt

Nồng độ đáy: 0,5 - 2 µg/mL

Nồng độ đỉnh: 5 - 10 µg/mL

+ Nồng độ tobramycin trong máu cần đạt

Đối với gentamicin và tobramycin:

Nếu nồng độ đáy > 2 µg/mL: theo dõi chặt chẽ chức năng thận và thính lực, đề nghị

hiệu chỉnh liều (kéo dài khoảng cách dùng thuốc)

Nếu nồng độ đỉnh < 5 µg/mL:

- Nếu bệnh nhân vẫn đáp ứng tốt trên lâm sàng: có thể không cần hiệu chỉnh liều

- Nếu bệnh nhân đáp ứng kém hoặc không đáp ứng tăng liều, hiệu chỉnh nồng độ bằng thay đổi khoảng cách dùng thuốc:

Clcr 40-60 ml/ph: cho dùng thuốc mỗi 12 giờ Clcr 20-40 ml/ph: cho dùng thuốc mỗi 24 giờ Clcr 10-20 ml/ph: cho dùng thuốc mỗi 48 giờ Clcr < 10 ml/ph cho dùng thuốc mỗi 72 giờ

2.2.3.2 VANCOMYCIN [8]:

Bảng 2.7 Các thông số dược động chính của vancomycin

Tỉ lệ gắn với protein huyết tương 55%

Tỉ lệ thải trừ qua thận 90%

Theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu:

Theo dõi trị liệu vancomycin cần thiết trong các trường hợp như sau:

• Dùng đồng thời với aminoglycosid hay amphotericin B: chỉ cần đo nồng độ đáy

• Bệnh nhân có (hay có khả năng có) thông số dược động học bất thường

• Bệnh nhân đang dùng phương pháp thẩm phân

• Sử dụng liều cao hơn liều bình thường (người lớn > 20 mg/kg/liều, trẻ em > 60

mg/kg/liều) Đo nồng độ đáy và đỉnh giai đoạn khởi đầu Không cần đo lặp lại

nếu tình trạng dịch cơ thể và chức năng thận ổn định

• Sử dụng thuốc trong thời gian dài (>14 ngày): chỉ theo dõi nồng độ đáy

• Bệnh nhân suy chức năng thận

• Nhiễm trùng nặng đe dọa tính mạng: chỉ đo nồng độ đáy

• Xác định lại bất thường về nồng độ thuốc trước đó

• Trẻ sơ sinh

Khoảng trị liệu: [10]

Nồng độ mong muốn của vancomycin trong máu tùy thuộc vào chủng vi khuẩn gây

bệnh Hầu hết các nhà nghiên cứu đề nghị nồng độ đỉnh 30-40 mg/l (khoảng 5-8 lần

MIC), và nồng độ đáy 5-10 mg/l (khoảng 1-2 lần MIC) cho hầu hết các chủng vi

khuẩn thường gặp [28]

Biện luận kết quả: nếu nồng độ đáy cao hơn nồng độ tối thiểu, khi đó bệnh nhân đã

được nhận đủ thuốc cho trị liệu Nếu tình trạng nhiễm trùng không đáp ứng, bác sĩ

cần kéo dài thời gian hoặc chuyển sang hướng trị liệu mới

3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Gồm các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp:

• Kháng sinh nhóm Aminoglycosid (gentamicin, tobramycin, amikacin) và nhóm Glycopeptid: vancomycin

• Theophyllin

• Digoxin

Việc theo dõi nồng độ thuốc được thực trên các bệnh nhân nội trú tại BV Chợ Rẫy

Tp Hồ chí Minh (giai đoạn 1) và áp dụng qui trình TDM được thực hiện tại BV Chợ Rẫy BV Trưng vương và BV Nhân dân Gia định (giai đoạn 2)

3.2 PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH

Giai đoạn 1:

Đối với mỗi thuốc, chọn ngẫu nhiên 30 bệnh nhân (trưởng thành) nội trú theo các điều kiện:

• Được chỉ định thuốc > 3 ngày

• Đối với aminoglycosid: có thể chọn bệnh nhân được chỉ định tiêm 2 lần hay 1 lần / ngày

• Tuổi tác và giới tính: không phân biệt

• Loại trừ BN phải thẩm phân máu hay phúc mạc

• Mỗi bệnh nhân được thực hiện các xét nghiệm về chức năng gan, thận trước khi bắt đầu trị liệu (hay trong vòng 24h sau khi bắt đầu điều trị)

• Mỗi thuốc được đo C đỉnh và C đáy vào thời điểm đạt mức nồng độ ổn định trong máu

C đáy: mẫu máu được lấy từ 0-30 phút ngay trước khi dùng liều kế tiếp

C đỉnh: mẫu máu được lấy sau khi tiêm IM 60 phút (aminoglycosid) hay sau tiêm

truyền IV 30 phút (vancomycin), sau khi uống 60 phút với theophylin phóng thích nhanh và sau 4 giờ với viên phóng thích chậm

Thời điểm bắt đầu lấy máu để theo dõi trị liệu là 24 giờ đối với các aminoglycosid (liều thứ 3) hay theophylin và > 30 giờ với vancomycin (liều thứ 5), ở ngày thứ 7 với digoxin

• Theophylin và Vancomycin (BV Chợ Rẫy)

• Digoxin (BV Trưng Vương)

Từ kết quả nghiên cứu áp dụng rút ra các kết luận giúp qui trình đề nghị phù hợp với điều kiện thực tế Việt Nam và có thể áp dụng cho các cơ sở điều trị khác

• Cho một lượng xác định thuốc có gắn chất phát huỳnh quang (thuốc có đánh dấu) vào dung dịch có chứa kháng thể đặc hiệu Các phân tử thuốc có đánh dấu sẽ gắn vào kháng thể tạo thành phức hợp gây nên sự phân cực của ánh sáng huỳnh quang

• Khi một lượng thuốc cần đo chứa trong huyết thanh được đưa vào sẽ xảy ra

sự cạnh tranh điểm gắn trên kháng thể với thuốc có đánh dấu Kết quả là giảm phức hợp thuốc có đánh dấu- kháng thể, biểu hiện bằng sự thay đổi độ phân cực của ánh sáng huỳnh quang Sự thay đổi độ phân cực của ánh sáng huỳnh quang tỉ lệ với lượng thuốc chứa trong mẫu huyết thanh cần đo

3.3.2 Nồng độ digoxin trong huyết thanh được định lượng bằng phương pháp

vi hạt miễn dịch men (MEIA) [1], [9], [20]

Vi hạt miễn dịch men (Microparticle Enzyme Immunoassay - MEIA) là một phương pháp miễn dịch sử dụng sự phân tách của các hỗn hợp kháng nguyên - kháng thể trên bề mặt pha rắn của các vi hạt Cơ chế của MEIA như sau:

- Bước 1: các vi hạt phủ kháng thể tương ứng với chất cần phân tích và mẫu huyết thanh được trộn với nhau tạo thành một hỗn hợp phản ứng

- Bước 2: hỗn hợp phản ứng được chuyển vào tế bào nền làm từ sợi thủy tinh

- Bước 3: các phức hợp kháng thể - men alkaline phosphatase gắn vào các vi hạt

- Bước 4: chất nền 4-methyl umbelliferyl phosphate (MUP) được thêm vào tạo thành sản phẩm phát huỳnh quang methylumbelliferone (MU), sự phát quang được đo bằng hệ thống quang học

4 TÓM LƯỢC KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU GIAI ĐOẠN I

4.1 THEO DÕI NỒNG ĐỘ TRỊ LIỆU CỦA AMINOGLYCOSID

™ THEO DÕI NỒNG ĐỘ TRỊ LIỆU CỦA GENTAMICIN

Nghiên cứu trên 30 bệnh nhân chọn lựa ngẫu nhiên đạt tiêu chuẩn nghiên cứu tại

khoa ngọai tiêu hóa Bệnh Viện Chợ Rẫy

* Liều điều trị: 80mg x 2 lần/ngày (giống nhau cho tất cả BN)

(tương ứng với liều 3mg/kg/ngày tính cho bệnh nhân nặng khoảng 50kg.)

* Đường dùng: Tiêm bắp (IM)

* Thời gian điều trị: dài nhất: 10 ngày, ngắn nhất: 3 ngày

Bệnh nhân được chia thành 2 nhóm dựa trên thời gian sử dụng gentamicin:

Nhóm 1: gồm những bệnh nhân dùng gentamicin, được định lượng nồng độ thuốc

trong huyết thanh ở liều thứ 3

Nhóm 2: gồm những bệnh nhân trong nhóm 1 được chỉ định dùng gentamicin từ 5

ngày trở lên, được định lượng nồng độ thuốc trong huyết thanh ở liều thứ 3 và liều

thứ 9

KẾT QUẢ CỦA NHÓM 1

Kết quả khảo sát về tuổi và Clcr

- Số bệnh nhân có độ tuổi từ 40 - 59 chiếm tỉ lệ cao nhất: 40% và 27% có tuổi ≥ 60

- Số bệnh nhân có độ thanh thải ≥ 60 ml/phút là 19 (chiếm tỉ lệ 73 %)

- Số BN có Clcr <60 ml/phút là 7 (chiếm tỉ lệ 26,9%) Có 1 bệnh nhân có độ thanh

thải < 50 ml/phút là bệnh nhân có tuổi > 60

24

1 0

5 10 15 20 25

Số BN (người)

Có 1 bệnh nhân có nồng độ đáy cao hơn bình thường > 2 µg/ml chiếm tỉ lệ 3,3 %

Số bệnh nhân có nồng độ đáy < 0,5 µg/ml là 5, chiếm tỉ lệ 16,67 %

Bệnh nhân có nồng độ đáy cao hơn bình thường, có nguy cơ gây tích tụ làm tăng độc tính trên thận

Số bệnh nhân có đỉnh thấp hơn giới hạn trị liệu (< 5 µg/ml) là 26 bệnh nhân, chiếm tỉ

lệ khá cao 86,7 % Gentamicin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ, nên nồng độ đỉnh thấp hơn giới hạn trị liệu có thể làm giảm hiệu lực diệt khuẩn Tuy nhiên điều này còn tùy thuộc mức độ nhiễm trùng (*)

Số bệnh nhân có nồng độ đỉnh nằm trong giới hạn trị liệu có tỉ lệ rất thấp là 4 bệnh nhân, chiếm tỉ lệ 13,3 %

(*) Nhiễm trùng nặng: 6-8 µg/ml

Nhiễm trùng nguy hiểm đến tính mạng: 8-10 µg/ml

Phối hợp trong điều trị nhiễm trùng Gram dương: 3-5 µg/ml

KẾT QUẢ CỦA NHÓM 2

Nhóm 2 gồm 25 bệnh nhân trong tổng số 30 bệnh nhân của nhóm 1 có chỉ định dùng Gentamicin từ 5 ngày trở lên, được tiến hành định lượng nồng độ gentamicin trong huyết thanh lần thứ 2 sau 3 ngày kể từ lần đo đầu tiên có xét nghiệm lại chức năng thận: BUN, Creatinin

Kết quả khảo sát về tuổi và Clcr :

Nhận xét:

Số bệnh nhân có độ tuổi nằm trong khoảng 40 - 59 chiếm tỉ lệ cao nhất là 44%

Trên 60 tuổi chiếm tỉ lệ khá cao là 28%

Tỉ lệ bệnh nhân có độ thanh thải < 50 ml/phút tăng từ 5,9% lên 17,7% sau 5 ngày dùng thuốc

5 10 15 20 25

Số BN (người)

Số bệnh nhân có nồng độ đáy cao hơn giới hạn trị liệu là 1 bệnh nhân (tỉ lệ 4%) Nồng độ đáy của BN này lên đến 3,05 µg/ml sau 5 ngày sử dụng gentamicin, cho thấy có hiện tượng tích tụ thuốc trong cơ thể

™ Nồng độ đỉnh (GHBT: 5 - 10 µg/ml)

4 6

2 4 6 8 10 12 14 16

Không có bệnh nhân có nồng độ đỉnh cao hơn giới hạn trị liệu bình thường

* Đối với nhiễm trùng nguy hiểm đến tính mạng (viêm phổi, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng huyết) nồng độ đỉnh thường yêu cầu cao hơn bình thường 8-10 µg/ml Trong 5 trường hợp các bệnh nhân có mức NT này hầu hết nồng độ đỉnh thấp chưa đạt yêu cầu này (80%) ở cả 2 lần đo và ở mức < 5 µg/ml Tuy nhiên, nếu gentamicin được dùng phối hợp với kháng sinh khác để trị nhiễm trùng Gram (+) thì có thể chấp nhận nồng độ đỉnh ở mức này

™ THEO DÕI NỒNG ĐỘ TRỊ LIỆU CỦA TOBRAMYCIN

Sự phân nhóm bệnh nhân, thời gian lấy mẫu tương tự đối với trường hợp gentamicin

Kết quả ở nhóm 1 (dùng thuốc đến liều 3)

Các bệnh nhân được chia thành 2 nhóm nhỏ dựa vào các thuốc sử dụng chung

- Nhóm 1a: (Chỉ định tobramycin chung với những thuốc có thể ảnh hưởng đến

chức năng thận (kháng sinh nhóm cephalosporin, lợi tiểu, NSAIDs, ): 24

bệnh nhân (80%)

- Nhóm 1b: (Không chỉ định tobramycin chung với những thuốc có thể ảnh

hưởng đến chức năng thận): 6 bệnh nhân (20%)

™ Nồng độ đáy (GHBT: 0,5 - 2 µg/ml)

Nồng độ đáy được tổng kết và đánh giá trên các đối tượng sau:

- Trên toàn thể bệnh nhân

- Trên các nhóm bệnh nhân dùng/không dùng các thuốc ảnh hưởng đến

chức năng thận: giúp đánh giá độc tính của tobramycin khi phối hợp với

các thuốc ảnh hưởng đến chức năng thận

Bảng 4.9 Phân bố nồng độ đáy trên toàn thể nhóm 1

Nhận xét: có đến 33,3% trên tổng số BN có nồng độ đáy vượt quá giới hạn và chỉ

khoảng 50% nồng độ đáy nằm trong giới hạn

Xét theo nhóm có dùng phối hợp thuốc:

- Kết quả cho thấy trong 24 bệnh nhân sử dụng tobramycin chung với thuốc có thể

ảnh hưởng đến chức năng thận, có 10 bệnh nhân (41,7%) có nồng độ đáy > 2 µg/ml

Trong số này, có 2 bệnh nhân có độ thanh thải creatinin trước điều trị rất thấp (< 20

ml/phút)

- Trên cả 6 bệnh nhân không phối hợp tobramycin với các thuốc ảnh hưởng đến chức

năng thận, nồng độ đáy đo được đều nằm trong ngưỡng trị liệu qui định

Cũng cần lưu ý là trong cả 2 nhóm này có khoảng 50 BN có tuổi > 60 và có Clcr <

Nhận xét: Số BN có nồng độ đỉnh trong khoảng 5 - 10 µg/ml chiếm 56,7 % và có 2

BN có nồng độ đỉnh vượt hơn khoảng trị liệu mong muốn Có đến 36,7% BN có

Tỉ lệ BN có độ thanh thải thấp < 60 ml/phút khá cao ( # 60%) và không khác biệt

giữa trước và sau 5 ngày dùngthuốc

Nhận xét: Tỉ lệ BN có nồng độ đỉnh thấp hơn ngưỡng trị liệu giảm ở liều 9 Tuy

nhiên, xuất hiện 1 bệnh nhân có nồng độ đỉnh cao hơn nồng độ giới hạn

™ THEO DÕI NỒNG ĐỘ TRỊ LIỆU CỦA AMIKACIN

Sự phân nhóm bệnh nhân, thời gian lấy mẫu tương tự đối với trường hợp gentamicin

KẾT QUẢ CỦA NHÓM I

Kết quả khảo sát về tuổi và Clcr

- Hầu hết bệnh nhân ở độ tuổi trẻ (từ < 20 - 40) chiếm tỉ lệ 80%, bệnh nhân ở độ

tuổi 40 - 60 chiếm tỉ lệ thấp hơn (20%)

- Trước khi sử dụng thuốc: có 5 bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 60ml/ phút

(16,7%) Hầu hết các bệnh nhân còn lại có độ thanh thải creatinin > 70 ml/ phút

Nhận xét: Toàn bộ 30 BN đều có nồng độ đáy nằm trong giới hạn khuyến cáo

Không có BN nào có nồng độ đáy lớn hơn hoặc bằng 6 µg/ ml

hạn khuyến cáo (chiếm tỉ lệ 63,3%) và 5 bệnh nhân có nồng độ đỉnh vượt quá giá trị

khuyến cáo, có trường hợp đến 47,53 µg/ml (chiếm tỉ lệ 16,7%)

KẾT QUẢ CỦA NHÓM II

Nhóm II gồm có 20 bệnh nhân trong tổng số 30 bệnh nhân của nhóm I tiếp tục dùng

amikacin tới liều thứ 9, được xét nghiệm lại các giá trị BUN, creatinine để kiểm tra

chức năng thận và được đo lại nồng độ đáy và nồng độ đỉnh trước và sau liều thứ 9

Kết quả khảo sát về tuổi và độ thanh thải creatinin Clcr

- Số bệnh nhân có tuổi trong khoảng 20-30 chiếm tỉ lệ cao nhất (45,0%) Chỉ có 2/20

BN có độ tuổi 50-60 Sau khi sử dụng liều thứ 9 có 25% BN có CLcr < 70ml/ph Tỉ

lệ này không cao hơn so với trước khi dùng thuốc nhưng số ca có Clcr < 50ml/ph lại

Nhận xét: Kết quả nồng độ đáy ở liều thứ 3 và liều thứ 9 của các bệnh nhân nhóm II

cho thấy các bệnh nhân đều nằm trong giới hạn cho phép ở liều thứ 3, đến liều thứ 9

có 2 bệnh nhân có nồng độ đáy > 6 µg/ml nhưng đều nhỏ hơn < 10 µg/ml

>30 5 16.7 4 20

Nhận xét:

Ở liều thứ 3, có 5/30 bệnh nhân( 16,7) có nồng độ đỉnh amikacin vượt quá giới hạn

cho phép, ở liều thứ 9 số bệnh nhân có nồng độ đỉnh amikacin vượt quá giới hạn cho

phép là 4/20 (20%) bệnh nhân

4.2 THEO DÕI NỒNG ĐỘ TRỊ LIỆU CỦA VANCOMYCIN

Trong cả 30 trường hợp, đều có dùng phối hợp với kháng sinh khác như: imipenem,

levofloxacin, colistin, ciprofloxacin, piperacillin + tazobactam (Tazocin), gentamicin

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Căn cứ vào thời gian điều trị, các bệnh nhân trong nghiên cứu được chia thành 2

nhóm:

Nhóm 1: 30 bệnh nhân được lấy mẫu đo C đỉnh và C đáy ở liều thứ 5

Nhóm 2: 24 bệnh nhân (từ nhóm 1) sử dụng thuốc hơn 5 ngày được lấy mẫu

đo C đỉnh và C đáy ở liều thứ 11

KẾT QUẢ CỦA NHÓM 1

Kết quả khảo sát về tuổi và độ thanh thải creatinin Clcr

- Chỉ có 1/30 BN trong nghiên cứu có tuổi >60 và trên 50% BN ở độ tuổi trẻ, từ

20-40 tuổi

- Không có bệnh nhân nào có Clcr < 50ml/ phút, chỉ có 3 bệnh nhân Clcr < 70ml/phút (chiếm 10%) còn lại số bệnh nhân có Clcr >70ml/phút chiếm đa số (90%)

Kết quả về nồng độ của vancomycin

Số bệnh nhân có nồng độ đáy < 5 µg/ml chiếm tỷ lệ cao: 21 BN chiếm (70%) với trị

số thấp nhất là 1,18µg/ml, các BN còn lại đều có nồng độ đáy < 15µg/ml Không có

bệnh nhân nào có nồng độ đáy lớn hơn 15µg/ml

2 4 6 8 10 12

Có 5 bệnh nhân có nồng độ đỉnh > 40µg/ml chiếm 16,67% với trị số cao nhất là

85,13µg/ml (nồng độ đỉnh > 80 µg/ml có thể gây độc tính với tai) Đa số các BN có

nồng độ trong giới hạn trị liệu (20-40 µg/ml)

KẾT QUẢ CỦA NHÓM 2

Nhóm 2 gồm có 24 bệnh nhân trong tổng số 30 bệnh nhân của nhóm 1 tiếp tục dùng

vancomycin tới liều thứ 11, được xét nghiệm lại các giá trị BUN, creatinine để kiểm

tra chức năng thận và được đo lại nồng độ đáy và nồng độ đỉnh trước và sau liều thứ

11 (3 ngày sau lần đo thứ 1)

Kết quả khảo sát về tuổi

Nhận xét: đa số BN ở độ tuổi từ 20-50, chỉ có 2 bệnh nhân có số tuổi > 50

Nhận xét:

Một bệnh nhân có nồng độ đáy lần 2 > 15µg/ml (22,34 µg/ml), bệnh nhân này có

Clcr 2 lần đo < 70ml/phút Sau đó, trên lâm sàng BN này tử vong do diễn tiến bệnh

bệnh nhân này nằm trong số 4 bệnh nhân có trị số đo lần 1 > 40µg/ml

Trong nhóm 2 (liều 11), có 1 bệnh nhân nồng độ đáy > 15µg/ml (22,34 µg/ml)

chiếm 4,16% Bệnh nhân này có nồng độ đỉnh lần 1 và 2 đều vượt quá giới hạn và

Clcr < 70ml/phút Không có bệnh nhân nào có nồng độ đỉnh > 50 µg/ml

4.3 THEO DÕI NỒNG ĐỘ TRỊ LIỆU CỦA THEOPHYLIN

Nghiên cứu được thực hiện tại BV Chợ Rẫy Chọn ngẫu nhiên 30 bệnh nhân có chỉ

định dùng theophylin đường uống (Theostat) từ 3 ngày trở lên

- 30 bệnh nhân đưa vào nghiên cứu được chẩn đoán COPD (60%), viêm phổi

(13,33%), hen phế quản (3,33%) hay bệnh khác (23,33%)

- Nồng độ đáy được đo 0 - 30 phút trước khi uống liều thứ 7, đối với BN chưa dùng

thuốc

- Nồng độ đỉnh: 4 - 6 giờ sau khi uống

- Định lượng bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang phân cực (FPIA) trong

vòng 48 giờ