nghiên cứu thực trạng bệnh thalassemia tại bệnh viện trẻ em hải phòng

ĐẶT VẤN ĐỀ Thalassemia là tên một hội chứng bệnh về Hemoglobin có tính chất di truyền do thiếu sự tổng hợp một hay nhiều chuỗi polypeptid trong globin của hem. Thalassemia là bệnh di truyền có tần suất cao nhất ở loài người. Ước tính đến năm 2004, thế giới cú trên 300 triệu người mang gen này và phõn bố rất rộng rãi ở bờ Tây Châu Phi, Địa Trung Hải, Trung Đông, Đông Nam Á, Tỷ lệ người mắc bệnh β Thalasemia chiếm 4% dân số thế giới [5]. Ở Việt Nam, Thalassemia phân bố khắp các tỉnh và dân tộc trong cả nước. đặc biệt là các dân tộc ít người ở các tỉnh miền núi. Tỷ lệ mang gen bệnh β Thalasemia 5 - 25%: Mông (25%), Catu (14%), Tày (11%), Pako (8.3%) [10]. β Thalasemia là nguyên nhân hàng đầu, chiếm tới 49% các trường hợp thiếu máu tan máu nặng ở trẻ em Việt Nam [8]. Bên cạnh Thalassemia lưu hành cao, các nước Đông Nam Á và Việt Nam cũn cú tỷ lệ lưu hành bệnh HbE cao. Chính sự đồng thời lưu hành cao này đã tạo ra nhiều thể bệnh nặng ở khu vực Đông Nam Á nói chung và Việt Nam nói riêng. Nghiên cứu gần đây của Nguyễn Văn Sơn và cộng sự (2004) HbH chiếm 4,3%, HbE/β Thalassemia; 25,7% và β Thalassemia chiếm 60% [16], Theo Phạm Thị Thuận (2008) có 56,7% HbE/beta Thalassemia. 29,6% beta Thalassemia thể nặng và 14,7% bệnh HbH đến truyền máu ngoại trú thường xuyên tại viện Nhi trung ương từ tháng 11/2007 – 10 /2008 [17]. Hàng năm, theo thống kê tại bệnh viện trẻ em Hải Phòng có khoảng 100 bệnh nhi bị bệnh về máu đến khám bệnh trong đó khoảng 1/3 cháu bị bệnh về hemoglobin chiếm chủ yếu là bệnh Thalassemia. Bệnh viện Trẻ em Hải Phũng đó cú những nỗ lực nhất định về chẩn đoán sớm và điều trị bệnh 1 Thalassemia nhưng hiệu quả điều trị còn chưa cao, việc điều trị còn gặp nhiều khó khăn tốn kém, bên cạnh đó chúng tôi chưa có một nghiên cứu nào về bệnh. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu thực trạng bệnh Thalassemia tại bệnh viện Trẻ em Hải Phòng”, nhằm mục tiêu : 1. Nghiên cứu thực trạng bệnh Thalasemia tại bệnh viện Trẻ em Hải Phòng. 2. Nhận xét về thực trạng điều trị bệnh Thalasemia tại bệnh viện Trẻ em Hải Phòng. 2 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Lịch sử nghiên cứu bệnh của Thalassemia. Beta Thalassemia được phát hiện tương đối sớm, ngay từ năm 1910 bởi Jame Henrick và năm 1925 bởi Lee và Coolay. Những biểu hiện lâm sàng được coi như những chứng cớ phát hiện đầu tiên của bệnh, hai ụng đó miêu tả 5 trẻ bị thiếu máu, kèm theo cú lỏch to và gan to giống như bệnh mà Von Jaksch mô tả năm 1989. Năm 1927, Cooley phát hiện thêm 2 trường hợp khác, ngoài triệu chứng thiếu máu, lách to, gan to, còn thấy da bị nhiễm sắc tố, xương sọ dầy lên, có biến đổi sức bền hồng cầu. Đó là những trường hợp beta-thalassemia mô tả đầu tiên. sau này được gọi là thiếu máu Cooley [26]. Tiếp những phát hiện lâm sàng đầu tiên của Cooley, rất nhiều nghiên cứu về lâm sàng đươc công bố, nhất là nghiên cứu ở Italia của Rietti (1925), Greppi (1928), Michcheli (1935). Wintrobe và cộng tác viên (1940)…Năm 1936 Whipple và Bradford đã đề nghị từ “thalassemia” để gọi bệnh mà Cooley mô tả. Năm 1944 Valentine và Neel phân tích về di truyền gia đình đã đề nghị từ “major” và “minor” cho hai thể “nặng” và “nhẹ” của thalassemia. Vecchio (1948) đã chứng minh có tăng hemoglobin F trong bệnh thalassemia. Năm 1955 Stugerol và cộng tác viên đã mô tả thể thalassemia trung gian giữa thể nặng và nhẹ trên lâm sàng. Cho tới nay các tác giả đều thống nhất có 3 thể lâm sàng của beta-thalassemia, đó là thể nặng (major), thể nhẹ (minor), và thể trung gian (intermedia) [47]. Trong khi bệnh beta-thalassemia được phát hiện tương đối sớm, thì bệnh α Thalassemia được phát hiện chậm hơn nhiều. Năm 1954 Minich và cộng sự đó cú bước nghiên cứu đầu tiên về α Thalassemia. Đó là một bệnh 3 thiếu máu ở người Thái Lan với một đặc điểm là có nhiều thể vùi trong hồng cầu. Ngoài đặc điểm trên Minich còn phát hiện bệnh nhân này có hồng cầu biến dạng kiểu thalassemia, nhiều hồng cầu hình bia và một số hồng cầu mảnh. Năm 1955 Rigar cùng Gouttas đã tìm được HbH trong thành phần Hb của bệnh nhi trên. Tuy nhiên lúc đó các tác giả còn gọi bệnh HbH như một bệnh Hb riêng biệt. Qua nhiều công trình nghiên cứu về bệnh. Rigar và cộng sự (1955), Gouttas (1956), Ramot (1959), Huehns (1960)… đặc biệt Dance và cộng sự đã phát hiện ra cơ chế tạo thành HbH gồm 4 chuỗi β. 4 chuỗi β này do những chuỗi β thừa dư (trong khi các chuỗi α bị giảm) các chuỗi β thừa dư này kết hợp với nhau, tạo thành phần Globin của HbH. Đầu những năm 1960, ngoài một số quan sát lâm sàng các tác giả còn bắt đầu nghiên cứu cấu tạo gen di truyền đã đưa ra 2 mô hình gen di truyền của α Thalassemia, điều đó đã giải thích được các biểu hiện phong phú của các thể α Thalassemia nói chung và HbH là một thể bệnh của nó. Tại Việt Nam, bên cạnh những nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, huyết học về Thalassemia, đã có rất nhiều nghiên cứu về ứng dụng kỹ thuật di truyền phân tử phát hiện đột biến gen Thalassemia, việc áp dụng kĩ thuật ARM - PCR trong chẩn đoán β Thalassemia trước và sau sinh đã được tiến hành phổ biến. Khi ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử trong chẩn đoán trước và sau sinh bệnh alpha Thalassemia tại bệnh viện Nhi Trung Ương, Lý Thị Thanh Hà và cộng sự (2010) cho thấy trong 7 đột biến thường gặp, SEA gặp với tần suất cao nhất 59% [6]. 1.2 Đặc diểm dịch tễ học Thalassemia Sự phân bố bệnh và tần số có liên quan đến nguồn gốc dân tộc, sự di cư và tập quán kết hôn, Bệnh phát hiện ra ở nhiều nước trên thế giới, chủ yếu ở vùng Địa Trung Hải, Trung Đông, Cận Đông, Viễn Đông, Bắc Phi, Đông 4 Nam Á. Theo ước tính của WHO hàng năm có khoảng 97.800 trẻ mới đẻ bị các thể nặng của Thalassemia. Các nước trong khu vực Đông Nam Á có tỷ lệ mắc bệnh thay đổi từ 3 đến 10% [9]. Theo ước tính cua WHO (1981) Châu Á có khoảng 60,231,000 người mang gen beta Thalassemia, Châu Âu là 4,800,000 người, còn ở Bắc Phi khoảng 2,577,000 người [44]. Biểu đồ 1.1 Phân bố bệnh HbE và β thalassemia ở Đông Nam Á. 5 Bảng 1.1. Uớc tính số người mang gen bệnh trên thế giới của WHO (1981) Khu vực HbS (10 6 ) β-thal (10 6 ) α-thal (10 6 ) HbE (10 6 ) Cộng (10 6 ) Châu Phi Mỹ. Nam Mỹ. Trung Đông Châu Á Bắc Phi Châu Âu 50 10 60.231 2.577 4.800 29.381 84.293 50 10 174 2.6 4.8 Tổng cộng 60 67.608 29.381 84.293 241 β Thalassemia gặp nhiều ở người dân tộc ít người miền Bắc, người Mường 25%, người Thái 16,6%; người Nùng 7,1%. Một nghiên cứu gần đây nhất của Dương Bá Trực và cộng sự (2009) khi khảo sát bệnh Thalassemia ở nhóm người dân tộc Mường huyện Kim Bôi tỉnh Hoà Bình cho thấy bệnh beta Thalassemia rất phổ biến ở dân tộc Mường, Kim Bôi - Hòa Bình với tần suất là 10.67 [20]. Theo Bùi Văn Viên (2000), tần suất người mang gen bệnh β Thalassemia ở dân tộc Mường - Hoà Bình là 20,6% [20]. Song song với tỷ lệ lưu hành cao của beta thalassemia sự lưu hành HbE cũng cao ở Việt Nam, theo Nguyễn Công Khanh: bệnh HbE gặp nhiều ở dân tộc miền Trung và Nam: ấđờ 41%, Khơme 36,8%; Stieng 55,9% [10], Dương Bá Trực và cộng sự (2009) thấy tỷ lệ lưu hành HbE ở nhóm người dân tộc Mường - Hoà Bình là 11,65% [20]. Bùi Văn Viên thấy tỷ lệ lưu hành HbE ở người Mường - Hòa Bình (2001) là 12,3% [21]. Qua khảo sát 124 người dân tộc Gia Jai, Nguyễn Văn Dũng và cộng sự (2001) nhận thấy tỷ lệ lưu hành bệnh hemoglobin là 39% trong đó sự lưu hành HbE là 34% [4]. Vì sự lưu hành đồng thời cao của gen β thalassemia và HbE nờn đó tạo ra nhiều thể lâm sàng nặng. Theo Lâm Thị Mỹ và cộng sự (2002) khi nghiên 6 cứu 84 bệnh nhân Thalassemia tại bệnh viện Nhi đồng I nhóm nghiên cứu đã chỉ ra β Thalassemia/HbE chiếm 42,8%; β Thalassemia 34,5%; HbH 15,4% [15]. Nghiên cứu gần đây nhất của Nguyễn Văn Sơn và cộng sự (2005) HbH chiếm 4,3%; β Thalassemia/HbE: 25,7% và β Thalassemia chiếm 60% [16]. Sự phân bố α Thalasemia cũng phổ biến ở khu vực Đông Nam Á. Tần suất gen bệnh này cao nhất ở vùng Đông Nam Á như Lào, Thái Lan, Miến Điện, dao động từ 10 -30 % dân số [3]. Do điều kiện khó khăn và kỹ thuật nên không có nghiên cứu về tỷ lệ lưu hành người mang gen α Thalassemia ở Việt Nam. Tuy nhiên, theo Dương Bá Trực khi nghiên cứu máu cuống rốn ở trẻ sơ sinh có khoảng 2,3% trẻ mang gen bệnh c sống ở Hà Nội gồm 2 thể bệnh alpha1 và alpha 2 và cũng theo tác giả có 13,75% bệnh nhi HbH trong tổng số bệnh Thalassemia đến khám bệnh, trong đó người Kinh chiếm 84,7% và bệnh nhi thuộc dân tộc ít người chiếm 15,3% [18]. Điều này cho thấy α Thalassemia lưu hành khá phổ biến ở nước ta với nhiều thể bệnh. Biểu đồ 1.2. Phân bố α -thal và β Thalassemia trên thế giới WHO (2001). 7 1.3. Những nghiờn cứu về di truyền phân tử trong bệnh Thalassemia Năm 1949 Pauling và cộng tác viên đưa ra quan niệm bệnh “phõn tử” đối với bệnh thiếu máu hồng cầu liềm, mở đầu cho sự phát triển về bệnh học phân tử [23]. Trong những năm 60, việc nghiên cứu tính chất, cấu trúc sự sinh tổng hợp hemoglobin, cùng với các kĩ thuật nghiên cứu protein phát triển mạnh mẽ. ER Burka và P. A. Mark (1963) đã chứng minh có sự giảm tổng hợp HbA trong hồng cầu lưới bệnh nhân thalassemia. Hiện tượng giảm tổng hợp mạch β trong hồng cầu lưới của những bệnh nhân này được Heywood, Weatherrall và cộng sự phát hiện ra vào năm 1965. Gilbert và cộng sự (1970) phát hiện thấy giảm tổng hợp chuỗi β ở hệ thống tế bào tự do. Housman và cộng sự, Kacian cùng cộng tác viờn cựng nghiên cứu thấy có giảm mRNA của chuỗi β globin trong β thalassemia. Từ đó cho đến nay các tác giả đều thống nhất sở dĩ chuỗi β globin giảm trong bệnh β thalassemia là do giảm mRNA đối với chuỗi β globin. Mỗi loại chuỗi globin, alpha, beta, delta, gamma đều được kiểm soát bằng một gen cấu trúc. Kết quả nghiên cứu hồng cầu lưới cho thấy sự tổng hợp chuỗi α và β globin theo một tỷ lệ cân xứng 1: 1, Heywood cùng cộng sự, Weathrall cùng cộng sự (1965), Gilbert và cộng sự (1970) đều thấy giảm chuỗi β trong β thalassemia. Ở thể β thalassemia đồng hợp tử, HbA1 không có hoặc giảm trên điện di và sắc kí là do hậu quả của việc giảm tổng hợp chuỗi β globin này. Do chuỗi β globin tổng hợp kộm nờn thừa nhiều chuỗi α, ảnh hưởng mạnh đến đời sống hồng cầu, gây thiếu máu tan máu trên lâm sàng. Trong nghiên cứu của Kan và Nathan (1968) cho thấy sự giảm tổng hợp chuỗi β globin 8 β thalassemia bị thiếu hụt ngay từ tuổi sơ sinh. Đây là cơ sở cho việc nghiên cứu, chẩn đoán sớm bệnh β thalassemia ngay từ thời kì bào thai trước đây. Sự thiếu hụt này chủ yếu do đột biến điểm, rất ít khi do đứt đoạn gen β globin, làm cho gen điều hòa không hoạt động, do sai sót trong cắt đoạn và vận chuyển RNA thông tin ra khỏi nhân, hoặc do RNA thông tin không được giải mã, kết quả cuối cùng là giảm tổng hợp chuỗi β globin. Nghiên cứu gần đây nhất của Lý Thị Thanh Hà và cộng sự (2008) [5] khi áp dụng kĩ thuật ARM - PCR trong chẩn đoán trước và sau sinh tại bệnh viện Nhi trung ương cho thấy kết quả trong bảng sau: Bảng 1.2. Tên đột biến trên gen Hb Tên đột biến CD17 CD41/42 -28M IVS1-1 IVS1-5 CD71/7 2 IVS2054 HBE L.T.Hà và cs 41,6 34,7 2,8 1,4 2,8 5,6 0 12,5 Saovaros và cs 20,5 35,3 7,3 6 0 7,3 7,3 31 Cho đến nay có khoảng hơn 200 đột biến đã được tìm thấy trên gen Hb. Vùng gen gây đột biến beta thalassemia nằm trờn cỏnh ngắn nhiễm sắc thể 11, dài 1600bp, gồm 3 exon và 2 intron [39], được chia làm 5 loại: + Các đột biến sao chép trên vùng khởi động làm giảm tổng hợp chuỗi β globin (β + -thal). + Những đột biến làm thay đổi RNA sau khi sao chép làm giảm tổng hợp chuỗi β globin (β + -thal). + Những đột biến trong quá trình gia cố RNA làm cho quá trình ghép exon bị rối loạn làm giảm tổng hợp chuỗi β globin hay không tổng hợp được chuỗi β globin (β + -thal hay β o -thal). 9 + Những đột biến Nonsense, Framshift không tổng hợp được chuỗi β globin (β o -thal). + Những đột biến tạo ra chuỗi β-globin không bền vững. Bệnh β Thalasemia được chẩn đoán xác định dựa vào đặc điểm lâm sàng và các xét nghiệm huyết học. Tuy nhiên, các xét nghiệm di truyền phân tử xác định các đột biến trên gen Hb là điều kiện thiết yếu để thực hiện chẩn đoán trước sinh bệnh β thalassemia hiện nay [19]. Biểu đồ 1.3. Vùng đột biến gen Hb. 10 [...]... KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Trong thời gian nghiên cứu từ 01/07/2009 đến 31/07/2010, chúng tôi ghi nhận được 31 bệnh nhân thalassemia tới điều trị nội trú tại khoa Huyết học lâm sàng bệnh viện Nhi Hải Phòng 3.1 Thực trạng bệnh Thalassemia ở bệnh viện trẻ em Hải Phòng 3.1.1 Mức độ thường gặp của bệnh Bảng 3.1 Mức độ thường gặp của Thalassemia và một số bệnh lýthường gặp khác tại bệnh viện Trẻ em Hải Phòng Bệnh. .. do gen beta Thalassemia ẩn - β -thalassemia thể nhẹ hay thể dị hợp tử (Thalassemia minor): Là thể dị hợp tử, còn gọi là bệnh Rietti –Greppi –Micheli 21 + Dị hợp tử βo -thalassemia + Dị hợp tử β+ -thalassemia β -thalassemia thể nặng hay bệnh Cooley hay β -thalassemia đồng hợp tử (Thalassemia major): + Đồng hợp tử βo -thalassemia + Đồng hợp tử β+ -thalassemia - δβ -thalassemia dị hợp tử (Thalassemia intermedia... đến 31/08/2010 tháng 29 Các bệnh nhân được thu thập thông tin theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất 2.2.2 Nội dung nghiên cứu * Thực trạng bệnh thalassemia ở bệnh viện trẻ em Hải Phòng • Mức độ thường gặp của bệnh • Tuổi • Giới • Các thể bệnh • Phân bố bệnh theo địa bàn cư trú • Tiền sử gia đình • Chẩn đoán lúc vào viện • Phả hệ * Thực trạng điều trị • Tuổi khởi phát bệnh và tuổi bắt đầu được truyền... kid của hãng Roche, thực hiện tại khoa sinh hóa bệnh viện trẻ em Hải Phòng * X.quang tim phổi, xương dài và tuổi xương do cỏc bỏc sỹ chuyên khoa Chẩn đoán hình ảnh bệnh viện Trẻ em Hải Phòng đọc kết quả Các xét nghiệm được thực hiện tại khoa xét nghiệm huyết học, sinh hóa, ngân hàng máu bệnh viện Nhi Hải Phòng 2.4 Phương pháp tính toán số liệu: Tất cả các số liệu thu được từ nghiên cứu được xử lý trên... 0,88 Tim bẩm sinh 179 0,81 Thalassemia 102 0,46 Nhiễm khuẩn tiết niệu 46 0,21 Hội chứng thận hư 33 0,15 Suy thận 3 0,01 Nhận xét: Thalassemia chiếm 0,46% tổng số bệnh nhân nhập viện, đứng hàng thứ 5 trong các bệnh thường gặp ở trẻ em 36 Bảng 3.2 Mức độ thường gặp của Thalassemia và một số bệnh lý máu và cơ quan tạo mỏu khỏc tại bệnh viện Trẻ em Hải Phòng Bệnh N % Thalassemia 102 36,6 Schoneil Henoch... alpha -thalassemia, beta -thalassemia, delta-betathalassemia [42] * α -thalassemia: Gồm các thể: - α thalassemia thể ẩn hay dị hợp tử α -thalassemia 2: mất 1 trong 4 gen alpha, không có biểu hiện lâm sàng và huyết học - α thalassemia thể nhẹ hay dị hợp tử α -thalassemia 1: mất 2 trong 4 gen alpha, biểu hiện lâm sàng và huyết học nhẹ hoặc rất nhẹ - Bệnh HbH hay còn gọi thể dị hợp tử kép α -thalassemia 1/ thalassemia. .. PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu gồm tất cả các bệnh nhân Thalassemia thể nặng và thể trung gian điều trị tại khoa Huyết học lâm sàng bệnh viện Trẻ em Hải Phòng trong thời gian từ 01/07/2009 đến 31/08/2010 2.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán Thalassemia * Lâm sàng: Có đầy đủ các triệu chứng thiếu máu tan máu mạn tính * Xét nghiệm: Thay đổi thành phần Hb đặc thù theo từng thể bệnh: ... trung bình (30-120’ sau truyền máu) g/dl * Đánh giá thực trạng thải sắt: Căn cứ vào thực trạng thải sắt của bệnh viện Trẻ em Hải Phòng, trong nghiên cứu này, chúng tôi chia điều trị thải sắt thành những phân độ sau + Thải sắt đỳng phỏc đồ: Khi bệnh nhân được thải sắt đúng theo tiêu chuẩn TIF:Chỉ định thải sắt là bắt buộc với bệnh nhi đã trải qua 10 – 20 lần truyền máu hoặc khi nồng độ ferritin máu lớn hơn... hợp tử (Thalassemia intermedia ): + (δβ)+ -thalassemia dị hợp tử + (δβ)o -thalassemia dị hợp tử - δβ -thalassemia đồng hợp tử: + (δβ)+ -thalassemia đồng hợp tử + (δβ)o -thalassemia đồng hợp tử Tồn tại Hb bào thai 1.5.2 Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm Thalassemia 1.5.2.1 Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm Thalassemia thể nặng và trung gian Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân thể nặng và trung gian là thiếu... kép α -thalassemia 1/ thalassemia 2: mất 3 trong 4 gen alpha biểu hiện lâm sàng và huyết học như một thalassemia trung gian - Bệnh Hb Bart′s, thể phù bào thai, hay còn gọi thể đồng hợp tử αthalasemia1/α -thalassemia 1: mất cả 4 gen alpha, biểu hiện bệnh này rất nặng, thường gây tử vong ngay từ thời kỳ thai nhi hoặc sau đẻ * Beta -thalassemia: - β -thalassemia thể ẩn (Thalasemia minima): còn gọi là thể . tiến hành nghiên cứu đề tài Nghiên cứu thực trạng bệnh Thalassemia tại bệnh viện Trẻ em Hải Phòng , nhằm mục tiêu : 1. Nghiên cứu thực trạng bệnh Thalasemia tại bệnh viện Trẻ em Hải Phòng. 2 Phòng. 2. Nhận xét về thực trạng điều trị bệnh Thalasemia tại bệnh viện Trẻ em Hải Phòng. 2 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Lịch sử nghiên cứu bệnh của Thalassemia. Beta Thalassemia được phát hiện tương. sự (2002) khi nghiên 6 cứu 84 bệnh nhân Thalassemia tại bệnh viện Nhi đồng I nhóm nghiên cứu đã chỉ ra β Thalassemia/ HbE chiếm 42,8%; β Thalassemia 34,5%; HbH 15,4% [15]. Nghiên cứu gần đây