Nghiên cứu đặc điểm thiếu máu và hiệu quả điều trị thiếu máu bằng erythropoietin bêta kết hợp bổ sung sắt truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ

[31] ĐẶT VẤN ĐỀ Thiếu máu trong suy thận mạn là một biến chứng thường xuyên và nghiêm trọng, , [34] , [54] , [98] , chủ yếu do tổn thương chức năng nội tiết của thận làm giảm sản xuất Erythropoietin kích thích tủy xương sinh hồng cầu [14] , [48] . Thiếu máu làm giảm vận chuyển Oxy đến mô, gây tổn thương đa cơ quan, gánh nặng bù trừ của tim, nặng thêm suy thận, tăng tỉ lệ biến chứng và tử vong. Điều trị thiếu máu trong suy thận mạn là một trong những mục tiêu quan trọng nhất ở bất kỳ giai đoạn nào của suy thận, nhất là trong điều trị lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ. Từ khi Erythropoietin người tái tổ hợp (recombinant Human Erythropoietin gọi tắc là rHuEPO) được sử dụng đầu tiên ở Châu Âu vào cuối những năm 80 của thế kỷ trước để điều trị thiếu máu trong suy thận mạn [11] , cùng với sự tiến bộ vượt bậc về trang thiết bị, thuốc tạo máu và kỹ thuật thận nhân tạo chu kỳ, đã cải thiện đáng kể tình trạng thiếu máu, giảm chỉ định và biến chứng truyền máu. Tuy vậy, hiệu quả điều trị thiếu máu ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ thì còn tùy thuộc vào tình trạng bệnh lý suy thận mạn, nhiểm trùng, nguồn nước, liều chạy thận, tình trạng dinh dưỡng,.. đặc biệt là tình trạng thiếu sắt trong quá trình điều trị tạo máu ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ thận [59] . Việc sử dụng rHuEPO, nguy cơ thiếu sắt đã trở thành vấn đề thực tế và phổ biến [98] . Chỉ một nửa các bệnh nhân chạy thận tại Hoa Kỳ có thể đạt đến hematocrit 30%, nguyên nhân quan trọng nhất là do thiếu sắt, tỉ lệ thiếu sắt được ước tính khoảng 43- 90% bệnh nhân điều trị rHuEPO . Rõ ràng, thiếu máu là một vấn đề lâm sàng thách thức nhất ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ. Mục tiêu điều trị thiếu máu trên bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ hiện nay là làm sao duy trì cung cấp đầy đủ sắt cho tác dụng hiệu quả của thuốc tạo máu và quyết định liều rHuEPO, mức hematocrit, hemoglobin tối ưu cho bệnh nhân, [52] , [99] . Chi phí cho điều trị và chăm sóc bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ rất tốn kém. Thống kê ở Mỹ (2005), bảo hiểm y tế đã chi trả 7,9 tỉ Đô la cho lọc máu, bao gồm 2 tỉ Đô la cho thuốc tạo máu rHuEPO [96] [52] . Tại Việt Nam, điều trị thiếu máu bằng rHuEPO vẫn là gánh nặng cho Bảo hiểm y tế và bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ. Bổ sung sắt đầy đủ và hợp lý sẽ giảm liều rHuEPO và giảm chi phí cho điều trị. Bổ sung sắt bằng đường uống có lợi ích là đơn giản, chi phí thấp, an toàn, nhưng hiệu quả của nó ở những bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ thì rất hạn chế do tác dụng phụ lên tiêu hóa [50] như khó tiêu, táo bón, đầy hơi, tiêu lỏng và khó tuân thủ do phải bù sắt lượng lớn ( theo NKF- K/DOKI # 200mg nguyên tố sắt/ngày ). Hiệu quả của bù sắt đường tĩnh mạch (sắt dextran, sucrose và gluconate) ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ đã được nghiên cứu rộng rãi và một nền tảng y văn đáng kể đã chứng minh cho mức độ đáp ứng tăng hemoglobin cao hơn hoặc giảm liều yêu cầu EPO, hoặc cả hai. [30] , [36] , [44] , [51] , [50] , [58] , [60] , [76] , [79] . Ở Việt Nam, sự quan tâm đến việc bù sắt trong điều trị thiếu máu bằng rHuEPO ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ còn chưa đúng mức, các công trình nghiên cứu để đánh giá về hiệu quả điều trị bù sắt ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ còn rất ít. Vì vậy, nghiên cứu việc điều trị bổ sung sắt truyền tĩnh mạch trong quá trình điều trị thiếu máu bằng rHuEPO ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ đã trở thành mục tiêu quan trọng, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị thiếu máu, giảm chi phí điều trị, cải thiện chất lượng cuộc sống, kéo dài tuổi thọ của bệnh nhân, giảm tỉ lệ tử vong. Từ những lý do trên chúng tôi tiến hành đề tài: Nghiên cứu đặc điểm thiếu máu và hiệu quả điều trị thiếu máu bằng Erythropoietin bêta kết hợp bổ sung sắt truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ. Nhằm các mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ. 2. Đánh giá hiệu quả điều trị thiếu máu bằng Erythropoietin beta kết hợp bổ sung sắt truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

LÂM THÀNH VỮNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM THIẾU MÁU VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ ERYTHROPOIETIN ß KẾT HỢP SẮT TRUYỀN TĨNH MẠCH Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN LỌC MÁU BẰNG THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

HUẾ - 2013

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

LÂM THÀNH VỮNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM THIẾU MÁU VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ ERYTHROPOIETIN ß KẾT HỢP SẮT TRUYỀN TĨNH MẠCH Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN LỌC MÁU BẰNG THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

Chuyên ngành: NỘI KHOA

Mã số CK: 62.72.20.40

Người hướng dẫn khoa học:

TS HOÀNG VIẾT THẮNG

HUẾ - 2013

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng ai công bố trong bất kỳ công trình nào

Tác giả luận án

Lâm Thành Vững

: : : : : : : : :

Bệnh nhân Bệnh thận mạn Bệnh thận mạn giai đoạn cuối Đái tháo đường

Điều trị bảo tồn Điều trị thay thế Erythropoietin Bêta Erythropoietin người tái tổ hợp Hemoglobin

Hồng cầu Hematocrit Kích thích tố tạo hồng cầu Mức lọc cầu thận

Hội thận quốc gia Hoa kỳ - Sáng kiến cải thiện chất lượng hậu quả bệnh thận

Phì đại thất trái Suy thận mạn Thuốc kích thích sinh hồng cầu

Tổ chức y tế thế giới Tăng huyết áp

Thẩm phân phúc mạc Thận nhân tạo

Thận nhân tạo chu kỳ Trọng lượng phân tử

Trang

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1

1.1 Suy thận mạn 1

1.1.1 Dịch tễ học 1

1.1.2 Nguyên nhân của suy thận mạn 1

1.1.3 Biểu hiện lâm sàng của suy thận mạn 2

1.1.4 Chẩn đoán bệnh thận mạn 3

1 2 Các biện pháp điều trị trong suy thận mạn 4

1.2.1 Khái quát chung trong điều trị suy thận mạn 4

1.2.2 Điều trị bảo tồn suy thận mạn 4

1.2.3 Điều trị thay thế thận suy 5

1.2.4 Điều trị thay thế thận suy bằng thận nhân tạo 6

1.3 Thiếu máu trong suy thận mạn 9

1.3.1 Định nghĩa thiếu máu 10

1.3.2 Phân mức độ thiếu máu dựa vào nồng độ Hb máu 10

1.3.3 Phân loại thiếu máu theo các chỉ số hồng cầu 10

1.3.4 Nguyên nhân chính gây thiếu máu ở bn STM lọc máu bằng TNTCK 11

1.3.5 Hậu quả của thiếu máu ở bn STM lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ 12

1.3.6 Lâm sàng của thiếu máu trong suy thận mạn 13

1.3.7 Lợi ích của điều trị thiếu máu trong suy thận mạn 14

1.3.8 Erythropoietin 14

1.3.9 Điều trị thiếu máu trong suy thận mạn 16

1.3.10 Cung cấp sắt trong điều trị rHuEPO ở bn thận nhân tạo chu kỳ 20

1.4 Những nghiên cứu về hiệu quả điều trị bù sắt trên bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ 22

1.4.1 Ở nước ngoài 22

1.4.2 Ở trong nước 24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.3 Phương pháp nghiên cứu 25

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.3.2 Cỡ mẫu: 27

2.3.3 Các biện pháp điều trị trên mẩu 27

2.3.4 Thu thập biến số 29

2.4.2 Phương pháp xử lý số liệu 33

2.5 Đạo đức nghiên cứu 34

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 35

3.2 Đặc điểm thiếu máu trong nhóm nghiên cứu 42

3.3 Một số triệu chứng lâm sàng thường gặp 45

3.4 Hiệu quả điều trị bổ sung sắt truyền tĩnh mạch 48

3.5 Tương quan giữa liều betaEPO, sắt truyền tĩnh mạch, nồng độ hemoglobin

và ferritin huyết thanh 56

Chương 4: BÀN LUẬN 62

4.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 62

4.1.1 Phân bố theo tuổi 62

4.1.2 Phân bố theo giới 62

4.1.3 Trình độ học vấn 63

4.1.4 Nghề nghiệp 63

4.1.5 Phân bố theo nơi cư trú 63

4.1.6 Điều kiện kinh tế 63

4.1.7 Nguyên nhân 63

4.1.8 Thời gian đã được lọc máu 64

4.1.9 Bệnh kèm theo 64

4.2 Đặc điểm thiếu máu của nhóm nghiên cứu 64

4.2.1 Triệu chứng lâm sàng thiếu máu 64

4.2.2 Cải thiện triệu chứng lâm sàng thiếu máu sau truyền tĩnh mạch sắt 66

4.2.3 Đặc điểm cận lâm sàng thiếu máu 67

4.2.4 Một số triệu chứng lâm sàng và rối loạn khác đi kèm 69

4.3 Hiệu quả điều trị thiếu máu với sắt truyền tĩnh mạch kết hợp betaEPO 71

4.3.1 Giai đoạn điều trị betaEPO và không bổ sung sắt truyền tĩnh mạch 71

4.3.2 Giai đoạn betaEPO kết hợp bổ sung sắt truyền tĩnh mạch 01 tháng 71

4.3.3 Giai đoạn duy trì và điều chỉnh liều sắt truyền tĩnh mạch và betaEPO 73

4.4 Tương quan giữa liều sắt truyền tĩnh mạch, betaEPO, Hemoglobin và ferritin huyết thanh 76

KẾT LUẬN 78

KIẾN NGHỊ 80

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Biểu hiện lâm sàng của suy thận mạn[34],[71],[99] 2

Bảng 1.2 Chia giai đoạn bệnh thận mạn và mức độ can thiệp điều trị[70],[53] 4

Bảng 1 3 Các biện pháp điều trị bảo tồn[17] 5

Bảng 1 4 Các loại rHuEPO và liều lượng 17

Bảng 1 5 Các yếu tố tác động đến điều trị thiếu máu bằng rHuEPO[87],[49] 20

Bảng 3 1: Tỉ lệ phân bố tuổi theo giới 36

Bảng 3 2: Kinh tế gia đình và nguồn thu nhập chính 38

Bảng 3 3: Nguyên nhân suy thận mạn phân bố theo giới tính 39

Bảng 3 4: Trung bình cân nặng và chỉ số khối cơ thể (BMI) 40

Bảng 3 5: Nơi chạy thận đầu tiên và thời gian chạy thận trung bình 40

Bảng 3 6: Bệnh đi kèm và giới tính 41

Bảng 3 7 : Triệu chứng lâm sàng thiếu máu 42

Bảng 3 8: Trị số trung bình của huyết học theo giới 42

Bảng 3 9: Trị số huyết học trung bình theo nhóm tuổi 43

Bảng 3 10: Mức độ thiếu máu 43

Bảng 3 11: Phân loại thiếu máu theo chỉ số hồng cầu (MCV, MCH) 44

Bảng 3 12: Đặc điểm cận lâm sàng thiếu máu 44

Bảng 3 13: Ghi nhận một số triệu chứng lâm sàng thường gặp theo thời gian khảo sát 45

Bảng 3 14: Thay đổi huyết áp trong thời gian chạy thận 45

Bảng 3 15: Kt/V, PRU và CRP huyết thanh 46

Bảng 3 16: Glucose máu lúc đói và HbA1C 47

Bảng 3 17: Cải thiện triệu chứng lâm sàng thiếu máu 48

Bảng 3 18: Trung bình các chỉ số huyết học trong giai đoạn ngưng bù sắt 48

Bảng 3 19: Trung bình các chỉ số huyết học giai đoạn truyền sắt tĩnh mạch 49

Bảng 3 20: Thống kê trung bình hồng cầu lưới 49

Bảng 3 21: Đáp ứng tạo máu 50

Bảng 3 22: Thống kê so sánh tỉ lệ mức độ thiếu máu theo thời gian 51

Bảng 3.23 Tỉ lệ loại thiếu máu theo chỉ số MCHC 52

Bảng 3 24: Tỉ lệ loại thiếu máu theo chỉ số MCV 53

Bảng 3 27: Tương quan giữa hemoglobin đo được và betaEPO sữ dụng tiếp

theo 56

Bảng 3.28 Tương quan giữa nồng độ ferritin huyết thanh đo được 57

Bảng 3 29: Liều sắt truyền tỉnh mạch và ferritin huyết thanh sau bổ sung sắt 57

Bảng 3 30: Tương quan giữa liều betaEPO sữ dụng và Hb đạt được sau đó 58

Bảng 3 31: Lượng sắt truyền tĩnh mạch và nồng độ Hb trong giai đoạn bù sắt 59 Bảng 3 32: Tác dụng phụ do điều trị 60

Bảng 3 33: Xét nghiệm kiểm soát mẩu 61

Bảng 4.1 So sánh biểu hiện lâm sàng của thiếu máu với các tác giã khác 65

Bảng 4.2 So sánh Hb trước và sau điều trị với các nghiên cứu trong nước 66

Bảng 4 3: So sánh mức độ thiếu máu với các nghiên cứu trong nước 67

Bảng 4 4: So sánh chỉ số hồng cầu với các các nghiên cứu trong nước 68

Bảng 4.5 So sánh sắt huyết thanh và ferritin huyết thanh với một số nghiên cứu 69

Bảng 4 6: Ghi nhận tóm tắc các chỉ số theo dõi hiệu quả điều trị 72

Bảng 4.7 Đáp ứng tăng hemoglobin sau 1 tháng điều trị có và không có sắt tĩnh mạch 73

Bảng 4.8 So sánh giá trị trung bình các chỉ số cần theo dõi ở giai đoạn T2T4 và T0 74

Bảng 4.9 So sánh tăng Hb (g/dl) trung bình với một số nghiên cứu ở nước ngoài 76

Trang

Biểu đồ 3 1: Tỉ lệ phân bố theo giới 35

Biểu đồ 3 2: Phân bố theo nhóm tuổi 35

Biểu đồ 3 3: Phân bố bệnh nhân theo trình độ học vấn 36

Biểu đồ 3 4:Phân bố nghề nghiệp 37

Biểu đồ 3 5: Phân bố nơi thường trú 37

Biểu đồ 3 6: Nguồn thu nhập chính 38

Biểu đồ 3 7: Nguyên nhân suy thận mạn trong nhóm nghiên cứu 39

Biểu đồ 3 8: Chỉ số khối cơ thể trong nhóm nghiên cứu 40

Biểu đồ 3 9: Thời gian chạy thận 41

Biểu đồ 3.10: Thay đổi huyết áp trong thời gian chạy thận 46

Biểu đồ 3.11: Điều trị kết hợp 47

Biểu đồ 3.12: Biểu đồ tương quan giữa HbTc và liều thuốc tạo máu TcT0 56

Biểu đồ 3.13: Tương quan giữa nồng độ ferritin huyết thanh T0 và liều sắt truyền tỉnh mạch giai đoạn từ T0 đến T1 57

Biểu đồ 3 14: Liều sắt truyền tỉnh mạch T1T2 và ferritin huyết thanh T2 58

Biểu đồ 3 15: Tương quan giữa liều beta EPO T0T4 và Hb trung bình T0T4 59 Biểu đồ 3 16: Sắt tĩnh mạch T0T4 và Trung bình Hb trong giai đoạn bù sắt 60

Sơ đồ 1: Điều chỉnh liều EPO [56], [100] 18

Sơ đồ 2: Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 26

Hình 1: Bn truyền sắt tĩnh mạch khi đang chạy thận nhân tạo chu kỳ 27

Hình 2 : Màng lọc F7HPS, betaEPO(NeoRecormon), sucrose sắt(Venofer) 28

Hình 3 : Máy huyết đồ CELL-DYN 3200 31

Hình 4 : Máy xét nghiệm sinh hóa ARCHITECT i1000 SR của hãng Arbort 32

[31], [34], [54], [98], chủ yếu do tổn thương chức năng nội tiết của thận làm giảm sản xuất Erythropoietin kích thích tủy xương sinh hồng cầu [14],[48] Thiếu máu làm giảm vận chuyển Oxy đến mô, gây tổn thương đa cơ quan, gánh nặng bù trừ của tim, nặng thêm suy thận, tăng tỉ lệ biến chứng và tử vong

Điều trị thiếu máu trong suy thận mạn là một trong những mục tiêu quan trọng nhất ở bất kỳ giai đoạn nào của suy thận, nhất là trong điều trị lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ Từ khi Erythropoietin người tái tổ hợp (recombinant Human Erythropoietin gọi tắc là rHuEPO) được sử dụng đầu tiên ở Châu Âu vào cuối những năm 80 của thế kỷ trước để điều trị thiếu máu trong suy thận mạn [11], cùng với sự tiến

bộ vượt bậc về trang thiết bị, thuốc tạo máu và kỹ thuật thận nhân tạo chu kỳ, đã cải thiện đáng kể tình trạng thiếu máu, giảm chỉ định và biến chứng truyền máu Tuy vậy, hiệu quả điều trị thiếu máu ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ thì còn tùy thuộc vào tình trạng bệnh lý suy thận mạn, nhiểm trùng, nguồn nước, liều chạy thận, tình trạng dinh dưỡng, đặc biệt là tình trạng thiếu sắt trong quá trình điều trị tạo máu ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ thận[59] Việc sử dụng rHuEPO, nguy cơ thiếu sắt đã trở thành vấn đề thực tế và phổ biến [98] Chỉ một nửa các bệnh nhân chạy thận tại Hoa Kỳ có thể đạt đến hematocrit 30%, nguyên nhân quan trọng nhất là do thiếu sắt, tỉ lệ thiếu sắt được ước tính khoảng 43- 90% bệnh nhân điều trị rHuEPO [52]

Rõ ràng, thiếu máu là một vấn đề lâm sàng thách thức nhất ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ Mục tiêu điều trị thiếu máu trên bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ hiện nay là làm sao duy trì cung cấp đầy đủ sắt cho tác dụng hiệu quả của thuốc tạo máu và quyết định liều rHuEPO, mức hematocrit, hemoglobin tối

ưu cho bệnh nhân,[52],[99]

Chi phí cho điều trị và chăm sóc bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ rất tốn kém Thống kê ở Mỹ (2005), bảo hiểm y tế đã chi trả 7,9 tỉ Đô la cho lọc máu, bao gồm 2 tỉ Đô la cho thuốc tạo máu rHuEPO [96] Tại Việt Nam, điều trị thiếu máu bằng

Bổ sung sắt đầy đủ và hợp lý sẽ giảm liều rHuEPO và giảm chi phí cho điều trị

Bổ sung sắt bằng đường uống có lợi ích là đơn giản, chi phí thấp, an toàn, nhưng hiệu quả của nó ở những bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ thì rất hạn chế

do tác dụng phụ lên tiêu hóa [50] như khó tiêu, táo bón, đầy hơi, tiêu lỏng và khó tuân thủ do phải bù sắt lượng lớn ( theo NKF- K/DOKI # 200mg nguyên tố sắt/ngày [54]) Hiệu quả của bù sắt đường tĩnh mạch (sắt dextran, sucrose và gluconate) ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ đã được nghiên cứu rộng rãi và một nền tảng

y văn đáng kể đã chứng minh cho mức độ đáp ứng tăng hemoglobin cao hơn hoặc giảm liều yêu cầu EPO, hoặc cả hai.[30],[36], [44], [51], [50], [58], [60], [76], [79], [84], [99], [100]

Ở Việt Nam, sự quan tâm đến việc bù sắt trong điều trị thiếu máu bằng rHuEPO ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ còn chưa đúng mức, các công trình nghiên cứu để đánh giá về hiệu quả điều trị bù sắt ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ còn rất ít Vì vậy, nghiên cứu việc điều trị bổ sung sắt truyền tĩnh mạch trong quá trình điều trị thiếu máu bằng rHuEPO ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ đã trở thành mục tiêu quan trọng, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị thiếu máu, giảm chi phí điều trị, cải thiện chất lượng cuộc sống, kéo dài tuổi thọ của bệnh nhân, giảm tỉ lệ tử vong

Từ những lý do trên chúng tôi tiến hành đề tài: Nghiên cứu đặc điểm thiếu máu

và hiệu quả điều trị thiếu máu bằng Erythropoietin bêta kết hợp bổ sung sắt truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ Nhằm các mục tiêu sau:

1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ

2 Đánh giá hiệu quả điều trị thiếu máu bằng Erythropoietin beta kết hợp bổ sung sắt truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 SUY THẬN MẠN

1.1.1 Dịch tễ học

Thống kê tại Mỹ, năm 2010, tỉ lệ bệnh thận mạn trong dân số từ 20 tuổi trở lên chiếm 6,3%, có 116.946 bn bắt đầu vào bệnh thận giai đoạn cuối, nâng tổng số bệnh thận giai đoạn cuối là 594.374 (bao gồm 415.013 bn lọc máu và 179.361 bn ghép thận)[40] Tại châu Âu, cứ 10 người lớn thì có 1 người bị bệnh thận mạn Tỉ lệ BTM đang gia tăng do dân số già đi, dịch bệnh đái tháo đường type 2 trên toàn cầu [46]

Tỉ lệ STM cần lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ(TNTCK) trên thế giới tăng trung bình 7% mỗi năm, từ 426.000 bn năm 1990, đến 3 triệu người năm 2012, hiện

có hơn 2,3 triệu người trãi qua ĐTTT thận [46],[39]

Nghiên cứu của Võ Phụng và cộng sự ở xã Phong Sơn Tỉnh Thừa Thiên Huế, tỉ lệ mắc STM trong dân khoảng 0,92%, trong đó STMgđc là 0,08% [13]

1.1.2 Nguyên nhân của suy thận mạn [14], [21]

- Bệnh viêm cầu thận mạn: Thường hay gặp nhất, chiếm tỉ lệ 40%, có thể là nguyên phát hay thứ phát sau các bệnh toàn thận như lupus ban đỏ hệ thống, ĐTĐ, ban xuất huyết dạng thấp

- Bệnh viêm thận bể thận mạn: Chiếm tỉ lệ khoảng 30% Viêm thận bể thận mạn trên BN có sỏi thận tiết niệu là nguyên nhân thường gặp ở Việt Nam

- Bệnh viêm thận kẽ: Thường do sử dụng các thuốc giảm đau lâu dài như

Phénylbutazone, tăng acid uric máu, tăng calci máu

- Bệnh mạch thận: Xơ mạch thận lành tính hoặc ác tính, huyết khối vi mạch thận, viêm quanh động mạch dạng nút, tắc tĩnh mạch thận

- Bệnh thận bẩm sinh do di truyền hoặc không di truyền: Thận đa nang, loạn sản thận, hội chứng Alport, bệnh thận chuyển hóa (Cystinose, Oxalose)

- Bệnh hệ thống, chuyển hoá: ĐTĐ, các bệnh lý tạo keo như Lupus

Hiện nay, bệnh chuyển hoá như đái tháo đường và bệnh mạch máu thận là nguyên nhân chính gây STM ở các nước phát triển Ở các nước đang phát triển, viêm cầu thận

do vi trùng, sỏi thận tiết niệu vẫn còn chiếm tỉ lệ cao [14], gần đây các bệnh chuyển hóa

và mạch máu thận ngày càng tăng cao

1.1.3 Biểu hiện lâm sàng của suy thận mạn

Biểu hiện lâm sàng của STM rất đa dạng, biểu biện nhiều cơ quan

Buồn nôn –nôn

Tiêu chảy hoặc táo bón

Chân không yên

Hiện tượng Raynaud

Tiểu đêm, tiểu nhiều

Thiếu máu ( da niêm nhợt) Phù ngoại biên

Da tăng sắc tố hay sần Các vết sẹo ở bụng

Tổn thương đáy mắt ( do ĐTĐ, THA ), đóng vôi giác mạc

Viêm màng ngoài tim Chậm phát triển

Rối loạn chuyển hoá PĐTT/ ECG hoặc SAT Protein niệu

Tiểu máu Hình ảnh bất thường thận/SA

Bảng 1.1 Biểu hiện lâm sàng của suy thận mạn [34] , [70] , [97]

Khi STMgđc, lâm sàng đặc trưng là hội chứng tăng urê máu [14], [104]

- Phù: Viêm cầu thận mạn thường có phù nhiều, viêm thận bể thận mạn thường chỉ phù giai đoạn cuối

- Thiếu máu: Suy thận càng nặng thiếu máu càng tăng

- THA : 80% STM có THA

- Suy tim: Xuất hiện ở giai đoạn cuối của STM

- Viêm màng ngoài tim

- Tiêu hóa: Chán ăn, buồn nôn, nôn Nặng hơn là xuất huyết tiêu hóa

- Xuất huyết: Xuất huyết dưới da, chân răng, mũi

- Cơ khớp xương: Đau xương, nhất là vùng lưng, gối, khớp háng và chân, có hiện tượng tăng hủy xương

- Thần kinh: Mất ngủ, ngủ gà, giảm trí nhớ, hôn mê do urê máu cao

1.1.4 Chẩn đoán bệnh thận mạn

1.1.4.1 Chẩn đoán xác định

Theo NKF- K/DOQI 2003[53], bệnh thận mạn tính khi:

o Có tổn thương thận: Bất thường giải phẩu bệnh lý hoặc tổn thương thận

( bất thường máu, nước tiểu và hình ảnh học ) ≥ 3 tháng ± giảm MLCT

o MLCT < 60 ml/phút/1,73 m2 da ≥ 3 tháng ± tổn thương thận

o Chẩn đoán BTM đòi hỏi đánh giá đầy đủ tình trạng bệnh: Chẩn đoán xác định, bệnh phối hợp, mức độ trầm trọng của bệnh, biến chứng của bệnh, nguy cơ mất

chức năng thận và bệnh tim mạch, từ đó có kế hoạch điều trị thích hợp

1.1.4.2 Chẩn đoán giai đoạn

Có nhiều cách phân giai đoạn BTM

Theo NKF- K/DOQI, chia năm giai đoạn và mức độ can thiệp điều trị

Giai

MLCT ml/ph/

1,73m2

Can thiệp điều trị

bình thường hay tăng

- Điều trị bệnh kết hợp

- Làm chậm tiến triển BTM

- Giảm nguy cơ tim mạch

2 Tổn thương thận với MLCT

bình thường hay giảm nhẹ

Bảng 1.2 Chia giai đoạn bệnh thận mạn và mức độ can thiệp điều trị [53] , [69]

1 2 CÁC LIỆU PHÁP ĐIỀU TRỊ TRONG SUY THẬN MẠN

1.2.1 Khái quát chung trong điều trị suy thận mạn

Trong giai đoạn sớm của STM (giai đoạn 1-3): Biện pháp điều trị chủ yếu là ĐTBT bao gồm chế độ dinh dưỡng, thuốc, điều trị nguyên nhân, với mục đích làm chậm diễn tiến đến giai đoạn cuối

Trong giai đoạn nặng của STM (giai đoạn 4): Triệu chứng thường rầm rộ và nhiều biến chứng, ngoài biện pháp ĐTBT tích cực cần có bước chuẩn bị sẳn sàng cho

1.2.2 Điều trị bảo tồn suy thận mạn

Mục đích của ĐTBT là đảm bảo giữ được chức năng thận còn lại của bn ổn định kéo dài, giảm các biến chứng có thể dẫn đến tử vong, đặc biệt là biến chứng tim mạch, nhờ giữ hằng định nội môi mặc dù có giảm chức năng thận

Để đạt được mục đích ĐTBT, phải nhắm đến các mục tiêu sau:

- Điều trị sớm và hiệu quả tình trạng thiếu máu bằng rHuEPO và bù sắt đủ

- Giảm thiểu sự tích lũy của urê và những độc tố thuộc urê

- Kiểm soát tốt THA

- Ngăn ngừa xơ vữa và ảnh hưởng của nó trên tim mạch

- Giữ căn bằng nước, điện giải, canxi, phốt pho

- Tránh sự thiếu dinh dưỡng và giữ gìn chất lượng sống của người bệnh

ĐTBT bao gồm những biện pháp tiết thực và thuốc, những biện pháp này cần phải thực hiện ở giai đoạn sớm để giúp bn tránh những biến chứng [14]

- Canxi, bổ sung vitamin

- Các thuốc hạ huyết áp, lợi Tiểu

Dự phòng những tai biến gây

giảm chức năng thận do thuốc

- Điều chỉnh liều lượng thuốc thích hợp

- Thận trọng sản phẩm Iode cản quang

Bảng 1 3 Các biện pháp điều trị bảo tồn [17]

1.2.3 Điều trị thay thế thận suy

Từ khi ra đời các phương pháp lọc máu ngoài thận và nhất là ghép thận, tiên lượng của bn STMgđc đã có nhiều khả quan hơn Bệnh nhân có thể sống, sinh hoạt gần như người bình thường với TNT, thẩm phân phúc mạc hoặc ghép thận [15]

- Các biện pháp điều trị thay thế thận suy hiện nay [21]

+ Thận nhân tạo ( lọc thận)

+ Thẩm phân phúc mạc ( lọc màng bụng)

+ Ghép thận

- Tiêu chuẩn quyết định ĐTTT thận suy

+ Theo NKF- KDOKI: ĐTTT thận suy khi MLCT giảm còn 15ml/phút/1,73 m2

da ( Ở BN ĐTĐ) và 10ml/phút/1,73m2 da ( BN không bị ĐTĐ)

+ Đánh giá MLCT dựa vào hệ số thanh lọc creatinin ước tính theo công thức Cockcroft và Gault [15]

- Những chỉ đinh cần thiết phải ĐTTT thận

+ Viêm màng ngoài tim

+ Bệnh não hoặc viêm đa dây thần kinh do tăng urê máu

+ Ứ trệ muối nước hoặc THA không chế ngự được

+ Phù phổi

+ Urê máu > 50 mmol/l

1.2.4 Điều trị thay thế thận suy bằng thận nhân tạo

Năm 1925, Geory Hass lần đầu tiên tiến hành thận nhân tạo trên người Năm

1943, Williem Jhan chế tạo ra quả lọc thận đầu tiên và tiến hành TNT cho bn suy thận cấp Từ đó đến nay, khoa học ngày càng tiến bộ, nhiều lĩnh vực trong TNT như trang thiết bị, dụng cụ lọc, kỷ thuật lọc phát triển mạnh và ngày càng hoàn thiện đem lại hiệu quả tốt và an toàn cho bn lọc máu bằng thận nhân tạo [17]

1.2.4.1 Những nguyên lý chính của thận nhân tạo

- Nguyên lý của bộ lọc: Là bộ máy giúp trao đổi chất giữa máu của bn và dịch thẩm phân [15], được xem như là “ Thận nhân tạo”, gồm một màng bán thấm ngăn một bên là tuần hoàn máu của người bệnh, một bên là lưu thông dịch thẩm phân ngược chiều, sự chênh lệch nồng độ và áp lực giữa 2 khoang quyết định hiệu quả lọc

- Nguyên lý lọc máu: Sự trao đổi giữa dịch và máu bởi cơ chế vật lý, hóa học qua màng bán thẩm gọi là thẩm phân

- Màng bán thẩm (Cellophane, Cuprophane): Có những lỗ rất nhỏ ( < 6000 dalton ) phân tách 2 môi trường máu và dịch thẩm phân

+ Urê, creatinin, a.uric: TLPT nhỏ, có thể qua màng bán thẩm

+ Hồng cầu, protid không thể từ máu sang dịch thẩm phân

+ Vi khuẩn từ dịch thẩm phân không vào máu được

+ Albumin ( 70.000 dalton) không qua được màng lọc

- Vận chuyển muối, nước và các chất hòa tan qua màng lọc: qua 2 cơ chế khuyếch tán và siêu lọc

+ Khuyếch tán: Trong quá trình lọc máu, các chất như ure, creatinin, ion K+ trong huyết thanh được loại bỏ khỏi cơ thể nhờ sự khuyếch tán từ ngăn máu sang ngăn dịch lọc và có sự khuyếch tán ngược của HCO3- , ion Ca++từ ngăn dịch vào ngăn máu

Sự khuyếch tán phụ thuộc 3 yếu tố: (1) độ chênh trung bình nồng độ của dịch lọc và của màng, (2) bề mặt hiệu quả của màng lọc, (3) hệ số tính thấm toàn bộ của bộ lọc[21]

+ Siêu lọc: Sự vận chuyển chủ động của nước và chất hòa tan do sự chênh lệch áp suất giữa 2 khoang máu và dịch lọc

Trong thực hành, cơ chế khuyếch tán và siêu lọc thường phối hợp với nhau trong suốt quá trình thẩm phân Ngoài ra còn cơ chế đối lưu và hấp phụ

1.2.4.2 Bộ lọc (Dialyzer)

Là nơi máu bn và dịch lọc tiếp xúc với nhau trong quá trình lọc máu Bộ lọc bao gồm màng lọc và cấu trúc nâng đở Hiện nay được sữ dụng nhiều nhất trên thế giới là bộ lọc mao quản ( bao gồm 10000-15000 sợi rổng đường kính 200 micron làm bằng cuprophan hay acetat cellulose) được bao quanh bằng võ polyurethane cứng, có

2 “cổng”nối với ngăn máu và 2 “cổng” nối ngăn dịch lọc Đặc tính của một màng lọc phụ thuộc:

- Chất liệu màng lọc: Cellulose, “Substituted” Cellulose, Cellulosesynthetics và Synthetics

- KUF( hệ số siêu lọc)(ml/mmHg/giờ): Thể hiện tính thấm của màng đối với nước

1.2.4.3 Đường mạch máu để chạy thận nhân tạo

Năm 1960, Scribner và cộng sự lần đầu tiên tạo nên đường mạch máu sữ dụng thường xuyên để điều trị lọc máu bằng một ống mạch mạch máu Téflon Năm 1966, Cimino và Brescia tạo ra một đường nối giữa động mạch quay và tĩnh mạch lân cận, nhờ quá trình động mạch hóa tĩnh mạch mà lỗ dò động tĩnh mạch bên trong này có tuổi thọ kéo dài và đây là đường mạh máu được sữ dụng nhiều nhất hiện nay[17],

- Đường dò động tĩnh mạch ở cẳng tay: dò giữa động mạch mạch quay và tĩnh mạch đầu ở phần trước trong cẳng tay, thường sử dụng nhất, chiếm 85- 90% Sự sẹo hóa chổ nối và động mạch hóa tĩnh mạch cần nhiều tuần đến nhiều tháng

- Catheter tĩnh mạch trung tâm: Được sử dụng trong trường hợp cấp cứu cần

có một đường mạch máu tạm thời để lọc máu, thường được sữ dụng là tĩnh mạch đùi

và tĩnh mạch cảnh trong Catheter tĩnh mạch dưới đòn hiện nay rất ít được sử dụng do nguy cơ huyết khối và hẹp, catheter tĩnh mạch cảnh trong thường được sử dụng nhất

- Những đường mạch máu ngoại biên khác: Khi dò động tĩnh mạch không thể làm được hoặc dò trước đây đã bị biến chứng Trong trường hợp này cần tạo ra cầu nối giữa động mạch quay với tĩnh mạch đầu ở đoạn khuỷu tay hoặc giữa động mạch quay với tĩnh mạch nền Mãnh ghép có thể là tĩnh mạch hiển của người bệnh hoặc prothèse tổng hợp bằng chất polytétrafluoroéthylene (PTFE)

1.2.4.4 Máy thận nhân tạo

Máy thận nhân tạo hiện đại bao gồm: (1) Hệ thống bơm máu tạo vòng tuần hoàn máu, (2) hệ thống vận chuyển dịch lọc tạo vòng tuần hoàn dịch lọc, (3) các bộ

phận theo dõi an toàn [21] , [42]

- Bơm máu: Ép đẩy máu bắt đầu từ bn qua kim rút máu, chạy theo dây dẫn vào các ống mao quản trong bộ lọc rồi quay trở về bn, có sự kiểm soát bằng bộ kiểm soát

áp lực Heparin được dùng bằng cách nối với vòng tuần hoàn máu sau bơm máu áp lực và trước khi vào bộ lọc

- Hệ thống vận chuyển dịch lọc: Từ hệ thống cung cấp dịch trung tâm ( đã pha loãng sẳn với nước RO) hoặc từ pha trộn giữa nước RO trên máy với dung dịch bicarbonate hay acetate và được sưởi ấm ở nhiệt độ thích hợp từ 34- 39 độ C trước khi vào màng lọc Bộ phận bơm dịch lọc thận ở giữa màng lọc và đường xã dịch để tạo áp lực âm trong khoang dịch của màng lọc giúp thực hiện siêu lọc

- Các bộ phận theo dõi an toàn: Bộ kiểm soát áp lực trong vòng tuần hoàn giúp kiểm soát máu đủ, thiếu, đông màng, gấp dây, huyết khối dây tĩnh mạch hay có sự tách rời dây máu và kim Bộ phận bắt khí trên đường tĩnh mạch ngăn chặn khí từ dây máu vào bệnh nhân

1.2.4.5 Thành phần dịch thẩm phân

Hai loại dịch thẩm phân hiện nay là acetate và bicarbonate[17], thành phần điện giải của dịch lọc gần giống với thành phần huyết tương Tuy nhiên, nồng độ chất đệm HCO3- (bicarbonate) cao ở dịch lọc để sự hấp thu đệm diễn ra suốt quá trình lọc máu

và Kali thấp cho phép loại trừ kali tích tụ giữa 2 chu kỳ lọc máu

1.2.4.6 Xữ lý nước

Nước máy thành phố không đủ điều kiện để chuẩn bị dịch lọc, cần phải loại bỏ một số thành phần mới đủ điều kiện cho lọc thận [21] Hệ thống xữ lý nước cho lọc thận thường qua một số phương pháp xữ lý nước như lọc cặn, lọc than hoạt tính, máy khử nước cứng, khử trùng bằng tia cực tím và có thể qua hệ thống máy khử ion cặn

Kiểm tra nước máy thường xuyên 1-3 tháng là rất cần thiết

1.2.4.7 Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả lọc thận chu kỳ [7] , [21]

+ Tiêu chuẩn lâm sàng

o Tình trạng toàn thân và dinh dưỡng tốt

o Huyết áp bình thường, không có biểu hiện thiếu máu

o Bilan muối, điện giải, acid bazơ bình thường

o Chế ngự tốt canxi máu, phốt pho máu và tăng hoạt cận giáp thứ phát

o Không có biến chứng tăng urê máu

o Hồi phục lại những hoạt động thể lực gắng sức

o Giữ cuộc sống nghề nghiệp, gia đình, cá nhân bình thường

+ Tiêu chuẩn về sinh hóa: theo NKF KDOQI Guideline, update 2007 [55]

o Kt/V khoảng 1,2 -1,4

o PRU: 65-70%

PRU( Tỉ lệ giảm urê)=(urê trước lọc máu- urê sau lọc máu)/urê sau lọc máu Kt/V = ln (urê trước lọc máu/urê sau lọc máu)

1.3 THIẾU MÁU TRONG SUY THẬN MẠN

Thiếu máu là một triệu chứng thường gặp và hiện diện trong suốt các giai đoạn của STM [14], [54] Suy thận càng nặng thiếu máu càng nhiều [28], [38]

Bright ghi nhận năm 1836 và Roth năm 1922 công bố rằng thiếu máu của BTM

là do giảm hoạt động của tủy xương [34] Năm 1933, Parsons và Ekola-Strolberg nhận thấy nồng độ Hemoglonin ở bn STM là một yếu tố có ý nghĩa tiên lượng giống như nồng độ creatinin [80] Sự giảm hemoglobin xảy ra sớm ở những bn nam có MLCT dưới 70ml/phút và bn nữ có MLCT dưới 50ml/phút

Những nghiên cứu gần đây cho thấy thiếu máu biểu hiện rất sớm ở bn STM, đặc biệt là trong bệnh thận do ĐTĐ [34], [43], [74] Thiếu máu liên quan rõ rệt với tỉ lệ bệnh

và tử vong ở bn STM [72] Hầu hết bn STM có một mức độ thiếu máu nhất định khi MLCT giảm ≤ 60ml/phút/1,73m2 da [34], [42], [98]

Phần lớn bn STM đều có thiếu máu đẳng sắc, hồng cầu bình thường và không biến dạng [11], [14], [80], [92]

Xác định tình trạng thiếu máu dựa vào sự suy giảm nồng độ hemoglobin và hematocrit so với người bình thường (quan trọng nhất là hemoglobin)

1.3.1 Định nghĩa thiếu máu

Thiếu máu là tình trạng thiếu hụt khối lượng các tế bào máu đỏ và hemoglobin, làm việc vận chuyển lượng oxy đến các mô và các cơ quan trong cơ thể không đủ Giá trị bình thường cho Hb và Hct phụ thuộc vào giới tính, chủng tộc và các yếu tố khác Theo ISN- KDIGO 2012 và VUNA 2013: Tiêu chẩn chẩn đoán thiếu máu trong

Theo WHO, thiếu máu được xác định khi [23]

o Hb < 13 g/dl ở nam giới trưởng thành

o Bình thường hay là thiếu máu đẳng sắc là 28- 32pg

o MCH < 27pg  thiếu máu nhược sắc

- Nồng độ huyết sắc tố trung bình hồng cầu (MCHC)

o MCHC = Hb(g/dl)/Hct(%)

o MCHC < 320 g/l  là thiếu máu nhược sắc

1.3.4 Nguyên nhân chính gây thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ

Thận bị bệnh không sản xuất đủ số lượng chất Erythropoietin cần thiết để kích thích tủy xương sản xuất hồng cầu và sự phá hủy hồng cầu quá mức do hiện diện của độc tố urê [14], [35], [80] Hiện tượng tan máu trong suy thận mạn được thể hiện bởi thời

gian sống trung bình của hồng cầu ngắn là do urê máu cao, hiện tượng tự miễn hoặc chất độc Ở bn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ, ngoài cơ chế làm mất máu và hủy hồng cầu, còn do tình trạng loãng máu vì ứ nước và muối trong cơ thể, hồng cầu bị hủy không rõ nguyên nhân [12], [35], [80] Đời sống hồng cầu ở bn lọc máu ngắn lại còn

60 – 90 ngày ( bình thường là 120 ngày)[98] là do hủy huyết mạn tính bởi độc tố của urê máu và cường lách

Yếu tố môi trường ảnh hưởng trực tiếp đến đời sống hồng cầu Bệnh nhân lọc máu tiếp xúc hàng ngày với hóa chất từ nguồn nước, Cloramin, đồng, nhôm, kẽm, nitrat và Formaldehyde khi sử dụng lại quả lọc, sử dụng các chất thẩm tách nhược trương, nhiệt độ cao cũng ảnh hưởng đến đời sống hồng cầu Ở bn lọc máu kéo dài có chứng to lách do đời sống hồng cầu ngắn và tăng phá hủy hồng cầu [8]

Khuynh hướng xuất huyết với mất hồng cầu do chảy máu dù không thấy được có xuất huyết dạ dày, người bệnh có urê máu cao cũng có hiện tượng mất máu trong phân gấp ba lần người bình thường ( khoảng 2-3ml/ngày thay vì bình thường khoảng

1ml/ngày )[14] Chảy máu trong suy thận mạn thường thấy là giãn mao mạch và tổn thương mạch dạ dày, ruột Thời gian chảy máu kéo dài do bất thường chức năng tiểu cầu, bất thường hoạt động gắn kết của glycoprotein IIb–IIIa cùng với thiếu hụt adenoise diphosphat và serotonin ở nơi chứa tiểu cầu [8]

Nhiều yếu tố làm mất máu trong quá trình lọc máu: Do lượng máu còn lại ở quả lọc, dây máu, do tụ máu, rách thành mạch, lấy máu lặp lại nhiều lần và những rò rỉ máu khác Kỹ thuật lọc máu càng tốt thì lượng máu mất đi càng ít, mất máu do lọc máu cũng gây thiếu sắt Người ta tính trung bình mỗi tuần bn mất khoảng 60 ml máu trong 3 lần lọc máu [31]

Thiếu sắt và các yếu tố dinh dưỡng góp phần làm thiếu máu ở bn suy thận mạn

Ở bn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ thường có xu hướng chán ăn, mệt mỏi và bị hạn chế ăn uống Lọc máu dễ mất đi dinh dưỡng, sắt, vitamin và /hoặc folate Điều trị rHuEPO làm tăng nhu cầu sắt gây thiếu hụt sắt và giảm đáp ứng tạo máu [14], [80] Tình trạng giảm albumin trong máu làm giảm đáp ứng tạo máu của EPO [26]

Hội chứng viêm cấp hoặc mạn tính [42], [80], [98]

Do ngộ độc nhôm [42], [80], [98]

Cường tuyến cận giáp thứ phát gây xơ hóa tủy xương [42], [80], [98]

Các chất độc ứ đọng trong cơ thể ức chế tủy xương [42], [80], [98]

Các thuốc gây thiếu máu: Thuốc ức chế men chuyển, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, Azathioprin, [98]

Trong những yếu tố trên, nguyên nhân chính của thiếu máu vẫn là thiếu EPO tuyệt đối hoặc tương đối [34], [42], [80], [98]

1.3.5 Hậu quả của thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ

Thiếu máu ảnh hưởng đến chất lượng sống, tăng tỉ lệ bệnh tật và tử vong của bn suy thận mạn [34], [45], [42]

Theo Donal Silverberg và cộng sự năm 2004 cho thấy thiếu máu có một vài trò rất quan trọng gây ra suy tim xung huyết, khoảng 1/3 trường hợp suy tim sung huyết

có hemoglobin máu dưới 12g/dl Thiếu máu sẽ làm nặng hơn tình trạng suy tim và làm suy giảm chức năng thận với hội chứng tim thận mạn [64] Ngay cả ở những người

bình thường thiếu máu sẽ gây hạ huyết áp và thiếu oxy ngoại vi điều này sẽ kích thích

hệ thống thần kinh thực vật đưa đến làm nhịp tim nhanh, làm tăng thể tích máu và làm

co mạch thận Thiếu máu làm giảm tưới máu thận và kích thích hệ R-A-A ( hệ Renin– Angiotensin– Aldosterone) làm cho tình trạng co thắt mạch thận nặng hơn, kết quả làm giảm thêm tưới máu thận, giảm lọc cầu thận và ứ nước, ứ muối [92] Thiếu máu góp phần làm nặng thêm suy thận thông qua cơ chế thiếu oxy của các tế bào vùng thận

và làm tổn thương thêm ống kẻ thận [87]

Thiếu máu góp phần làm phì đại thất trái và nặng thêm bệnh mạch vành đặc biệt ở

bn lớn tuổi Chính phì đại thất trái là một trong những yếu tố làm tăng tỉ lệ tử vong ở

bn suy thận mạn [93], [77], [81], [82] Vai trò cơ bản của thiếu máu trong nguy cơ tim mạch

đã được nhấn mạnh qua quan sát gần đây ở những bn suy tim và suy thận mức độ vừa,

[42], [103]

Nghiên cứu của CP Kovesdy và cộng sự cho thấy sự tương quan giữa nồng độ hemoglobin với tỉ lệ tử vong do tất cả các nguyên nhân khác nhau của những bn chưa lọc máu trên 17.194 bn và theo dõi trung bình 2.1 năm, tác giả nhận thấy rằng nồng độ hemoglobin thấp liên quan trực tiếp đến các biến chứng nguy hiểm của bệnh và nguy

cơ cao ở bn suy thận mạn giai đoạn cuối, tương quan có ý nghĩa với tỉ lệ tử vong cao ở

bn chưa lọc máu Nồng độ hemoglobin ở bn suy thận mạn có ảnh hưởng đến khả năng kéo dài đời sống Khi nồng độ Hb < 8g/dl có 26% nguy cơ tử vong, cao hơn nhóm có nồng độ Hb = 11–12g/dl Nhìn chung cứ tăng nồng độ hemoglobin 1g/dl thì nguy cơ

tử vong giảm 5% [86]

1.3.6 Lâm sàng của thiếu máu trong suy thận mạn

Các triệu chứng của thiếu máu là do những tác động của giảm vận chuyển oxy đến các

mô và thay đổi đền bù của tim [34], [98]

Các triệu chứng nổi bật nhất của thiếu máu là mệt mỏi và khó thở

Các triệu chứng khác có thể bao gồm khó tập trung, chóng mặt, rối loạn giấc ngủ, không chịu lạnh và nhức đầu

Đáp ứng bù trừ của tim với sự giảm năng lực vận chuyển oxy của máu bằng cách tăng cung lượng tim và phì đại thất trái để cố gắng duy trì cung cấp oxy cho mô Các

triệu chứng phát triển dần và bn có thể hạn chế dần hoạt động đền bù của mình, biểu hiện khó thở và hồi hộp ngày càng tồi tệ [98]

Các vấn đề khác bao gồm: Rối loạn chức năng cầm máu, suy giảm chức năng miễn dịch, suy giảm nhận thức và chức năng tình dục, biểu hiện của bệnh mạch vành đặc biệt ở người lớn tuổi có thể khởi phát cơn đau thắt ngực khi nồng độ hemoglobin máu giảm, các cơn thoáng thiếu máu cục bộ có thể được quan sát thấy [42], [98]

Khám thực thể phát hiện dấu hiệu của thiếu máu là da xanh xao, niêm nhợt (có thể được phát hiện trên lòng bàn tay, móng chân, móng tay, kết mạc mắt và niêm mạc miệng), tiếng thổi tâm thu tống máu do lưu lượng tim tăng lên có thể nghe được trước xương ức Tim to khi khám hoặc biểu hiện trên X-Quang lồng ngực và siêu âm tim, phì đại tim trên ECG

1.3.7 Lợi ích của điều trị thiếu máu trong suy thận mạn

Điều chỉnh thiếu máu trong suy thận mạn là mục tiêu rất quan trọng Điều trị thiếu máu hiệu quả sẽ giảm biến chứng liên quan đến truyền máu, giảm phì đại tâm thất trái và biến chứng tim mạch, cải thiện dung nạp của cơ tim với thiếu máu, cải thiện chức năng cầm máu, chức năng sinh dục và nhận thức của nảo, cải thiện chất lượng cuộc sống, chậm tiến triển suy thận, giảm tỉ lệ tử vong [30], [65],[67], [68]

1.3.8 Erythropoietin

Năm 1977, Erythropoietin (EPO) được phân lập đầu tiên trong nước tiểu của bn

giống như EPO tự nhiên của người gọi là EPO người tái tổ hợp (rHuEPO) [11]

EPO là một glycoprotein hormon có tính acid, được sản xuất chủ yếu ở thận bởi các tế bào trong tổ chức kẻ cạnh ống thận giống như nguyên bào xơ ( Fibroblast - like)

[80] Ở người, gen chịu trách nhiệm tổng hợp EPO nằm ở nhiễm sắc thể số 7 Trong nước tiểu người, EPO xuất hiện dưới dạng hỗn hợp của hai dạng  và  có cùng phần polypeptit chức năng nhưng khác nhau là lượng hydratcarbon toàn phần chứa trong phân tử, dạng  chứa nhiều N-acetyl neuraminic acid trong phần hydratcarbon hơn EPO nội sinh (chiết ra từ nước tiểu của bn bị thiếu máu) và chế phẩm tái tổ hợp rHuEPO đều chứa 165aa [30], [89], TLPT khoảng 30.000- 39.000 dalton Phần tác dụng

của EPO là một mạch đơn polypeptit với 165aa, có TLPT là 18.244 dalton Phần hydratcarbon gồm ba mạch liên kết N và một mạch liên kết O, chiếm khoản 40% TLPT, có tác dụng kéo dài thời gian bán hủy của EPO từ 4 – 12 giờ [11], [30]

Cơ thể không có kho dự trữ EPO cho nên bất kỳ sự thay đổi nồng độ EPO ở máu nào cũng ảnh hưởng tốc độ sản xuất ở tế bào máu [30]

1.3.8.1 Vai trò của thận trong sản xuất EPO

Ở những động vật có vú, trong thời kỳ bào thai gan là nơi sản xuất ra gần như toàn bộ hormon này, nhưng sau đó giảm dần và ở người lớn gan đóng vai trò rất ít trong việc sản xuất EPO Chính vì vậy mà khi suy thận, gan không bù nổi sự sản xuất EPO của thận [80] Ở tuổi trưởng thành, gan chỉ sản xuất được hơn 10% và thận sản xuất 90% hormon này [11]

Thận là cơ quan chủ đạo điều hòa sản xuất EPO theo cơ chế điều hoà ngược đáp ứng với lượng oxy gen cung cấp cho tổ chức Khi áp xuất riêng phần của Oxy trong tổ chức nhu mô thận giảm, thận sẽ tăng sản xuất EPO EPO tác động lên tế bào tiền sinh hồng cầu ở tủy xương, hồng cầu sẽ được sản xuất nhiều lên làm tăng khả năng tải oxy của máu Khi đã đủ oxy thì tổ chức thận lại đáp ứng ngược lại giảm sản xuất EPO

1.3.8.2 Vai trò của EPO và sắt trong qua trình tạo hồng cầu

Mặc dù cả hai EPO và sắt là rất quan trọng để sinh hồng cầu, nhưng chúng tham gia ở các giai đoạn khác nhau của quá trình biệt hóa và trưởng thành của tế bào gốc đa năng để tạo hồng cầu [32] EPO tác động kích thích biệt hóa HC nhằm vào khâu biệt hóa HC từ các giai đoạn tế bào gốc đến tế bào tiền thân HC được gọi là Burst Forming Units- Erythroid (BFU – E) và mạnh nhất là từ đơn vị tạo cụm hồng cầu non có liên quan tới EPO gọi là Colony Forming Units – Erythroid (CFU –E), giai đoạn quan trọng nầy khoảng 10 - 13 ngày Có nghĩa rằng dù tủy xương có đủ khả năng sản sinh

tế bào gốc tạo máu đa năng (Multipotent progenitor) nhưng nếu thiếu EPO thì hồng cầu cũng không thể tiếp tục biệt hóa, tức là không “chín” được thành hồng cầu trưởng thành (maturation) [11], [47], [32], và sự chết theo chương trình xãy ra trong giai đoạn CFU-E và BFU-E Trong giai đoạn này, rất ít sắt tham gia tạo Hb trong tế bào Ngược lại, sắt tham gia tổng hợp Hb rỏ ràng và mạnh trong giai đoạn sau và ngắn hơn (khoảng 3 - 4 ngày) từ giai đoạn nguyên hồng cầu phát triển thành hồng cầu lưới Tại

thời điểm này, sự thiếu sắt có thể làm giảm tổng hợp Hb đầy đủ, dẫn đến giảm tổng hợp hồng cầu, thiếu sắt thật sự và cả chức năng

1.3.8.3 Phân phối sắt trong cơ thể

Ở người lớn khỏe mạnh, chỉ có 1-2 mg sắt mỗi ngày được hấp thu từ đường ruột, nhưng dự trử sắt của cơ thể thì lớn hơn nhiều Myoglobin cơ chứa khoảng 300 mg sắt nguyên tố, 600mg trong các đại thực bào lưới nội mô, 1000mg trong nhu mô gan Phần lớn sắt cơ thể, 1800- 2000mg, được kết hợp với Hb trong hồng cầu lưu thông [32],

[27] Bình thường, sự vận chuyển sắt giữa các ngăn chỉ có thể xảy ra thông qua protein transferrin vận chuyển sắt trong huyết tương Mỗi ngày, khoảng 20-25mg sắt phải được giao cho tủy xương để tổng hợp của Hb trong hồng cầu mới, trong khi 20-25 mg sắt được trả lại cho các đại thực bào thông qua việc loại bỏ các tế bào hồng cầu cũ bằng cách thực bào Tuy nhiên, tổng số sắt gắn với transferrin bất cứ lúc nào chỉ là 3

mg, vì vậy transferrin phải chuyển đổi sắt qua 6-7 lần mỗi ngày

1.3.9 Điều trị thiếu máu trong suy thận mạn

Trước năm 1989, điều trị thiếu máu áp dụng bằng truyền máu và từ đó nguy cơ tích lũy sắt gây chứng nhiễm sắc tố sắt và nhiễm các bệnh virut đặc biệt là viêm gan siêu vi C, truyền máu làm tăng sự mẫn cảm của người ghép thận

Từ khi rHuEPO được sữ dụng ở châu Âu những năm 1989- 1990, qua rất nhiều nghiên cứu ứng dụng trên lâm sàng, đã khẳng định rHuEPO là một sản phẩm kỳ diệu, không những để điều trị thiếu máu mà còn làm cải thiện chất lượng sống cho bn STM

và một số bn khác [11]

1.3.9.1 Chỉ định rHuEPO trong điều trị thiếu máu ở bênh nhân suy thận mạn

- STM chưa lọc thận: Hb < 10 g/dl: quyết định bắt đầu dùng thuốc ESA dựa trên tốc độ giảm Hb, đáp ứng điều trị sắt trước đó, nhu cầu truyền máu, các nguy cơ do dùng thuốc ESA và các triệu chứng thiếu máu

- Đối với bn người lớn mắc BTM giai đoạn 5 hoặc đang lọc máu: bắt đầu sử dụng thuốc ESA khi Hb trong khoảng 90-100g/l, tránh để nồng độ Hb <90g/l Nên điều trị theo từng trường hợp cụ thể vì có một số bệnh nhân cải thiện chất lượng cuộc sống với nồng độ Hb cao hơn và có thể bắt đầu dùng thuốc ESA khi Hb >100g/l

1.3.9.2 Mục tiêu hemoglobin và sắt ở bệnh nhân STM lọc máu bằng TNTCK

European Best Practice GL ( 2004)[62]

- Mục tiêu Hb > 11 g/dL

- Hb > 12g/dl: Không khuyết cáo ở bn ĐTĐ hoặc bệnh tim mạch ( NYHA ≥ 3 )

- Không nên nâng Hb > 14 g/dl

- Ferritin huyết thanh > 100ng/ml, TSAT> 20%, HYPO% < 10, CHret (pg) > 29 NKF-K/DOQI (update 2007) [56]

- Mục tiêu Hb: 11-12 g/dl

- Không nên nâng Hb > 13 g/dl

- Ferritin: 200- 500ng/ml ở bn lọc thận hoặc 100- 500ng/ml ở bn không lọc thận; TSAT > 20%, CHret (pg) > 29

Tóm lại: Nồng độ Hb mục tiêu cần đạt được là 11- 12g/dl, tương ứng với Hct 33- 36%, không nên đưa Hb quá 13g/dl [74], [98] và không khuyến cáo Hb > 12 g/dl ở bn ĐTĐ và bệnh tim mạch ( NYHA ≥ 3) Mục tiêu Hb 12-13g/dl có thể chấp nhận được nếu có lợi ích điều trị rỏ ràng so với nguy cơ và chi phí dùng thuốc [38], [98]

1.3.9.3 Liều lượng và cách dùng rHuEPO

Một số loại rHuEPO hiện có: Epoetin α, Epoetin ß, Darbepoetin α và Mircera

40-60UI/kg, 3 lần/tuần, (IV)

1-3 lần/tuần

Bảng 1 4 Các loại rHuEPO và liều lượng

1.3.9.4 Điều chỉnh liều thuốc tạo máu ở bệnh nhân STM lọc máu bằng TNTCK

- Liều khởi đầu: 30-40 đơn vị/kg (EPO α) hoặc 20- 40 đơn vị/kg(EPO β) x 3 lần/tuần, tiêm dưới da

- Theo dõi đáp ứng: Hb tăng thêm 1– 2g/dl sau 1 tháng là đạt yêu cầu ( Hiện nay khuyến cáo không nên tăng Hb > 1,75 g/dl/tháng)

+ Không đạt: Tăng 25 đơn vị/kg mỗi lần tiêm, trong 4 tuần mới đổi liều khác

+ Khi đạt Hb mục tiêu [11-12g/dl] thì duy trì liều, theo dõi điều chỉnh liều theo đáp ứng Hb

+ Nếu Hb > 13g/dl: Giảm 25 đơn vị/kg/mỗi lần tiêm, sau 4 tuần mới chỉnh liều, nếu giảm liều thì nên bớt 1 kỳ tiêm

Sơ đồ 1: Điều chỉnh liều EPO [56] , [98]

1.3.9.5 Erythropoietin beta

- 1990: Erythropoietin β chính thức sử dụng tại châu Âu (biệt dược NeoRecormon)

- Hiệu quả chứng minh qua 21 thử nghiệm lâm sàng

- Đến 4/2004 đã sử dụng > 1 triệu bn suy thận mạn

- 5/2004: Được khuyến cáo trong hướng dẫn điều trị của EDTA

- Hiệu quả lâm sàng tương đương với EPOα Tuy nhiên, có nhiều điểm khác biệt về hoạt chất chính, thành phần thuốc

- T1/2 là 12- 28 giờ (tiêm dưới da), 4 – 12 giờ (tiêm tĩnh mạch)

- Nồng độ điều trị: 20– 100 mU/mL

Hb < 11,5 g/dl Bắt đầu rHuEPO

Hb 11–13g/dl Hb< 11g/dl

Kiểm tra Hb Mổi 2 tuần

Hb>13 g/dl Hb >14 g/dl

Giảm liều rHuEPO 50–75%

Giảm liều rHuEPO 25%

Không thay đổi liều

Tăng liều

rHuEPO

25%

Giảm liều rHuEPO 50%

Hb tăng >1.75 g/dl Sau 4 tuần

- Tại Việt Nam ( năm 2004): Các tác giả Lê Thu Hà, Trần Hồng Nghị và cộng sự đã nghiên cứu hiệu quả và độ an toàn của Erythropoietin bêta ở 20 bn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ tại Bệnh viện Trung ương Quân Đội 108: Erythropoietin bêta cải thiện các triệu chứng thiếu máu rỏ nét sau 2 tháng điều trị với liều trung bình

60 đơn vị/kg/tuần Không có trường hợp nào dị ứng thuốc Các tác dụng phụ như tăng men gan, mất ngủ, tăng huyết áp đều nhẹ [5]

1.3.9.6 Biến chứng trong sử dụng rHuEPO

- THA

- Huyết khối đường dẫn máu lọc thận nhân tạo

- Phản ứng sau tiêm (rét run, đau xương, giống cúm)

- Co giật

- Dị ứng [11], [5], [47]

- Thiếu máu bất sản nguyên hồng cầu (pure red cell aplasia - PRCA)[88], [102]

1.3.9.7 Các yếu tố ảnh hưởng lên tính ổn định hemoglobin khi sữ dụng rHuEPO

Đáp ứng thuốc tạo máu ở bn thận nhân tạo chu kỳ phụ thuộc vào nhiều yếu tố sinh lý và các yếu tố tác động như tình trạng viêm, liều lọc máu, tình trạng dinh dưỡng, đặc biệt là tình trạng dự trữ sắt của bn đã được xem xét qua nhiều nghiên cứu dịch tể và thử nghiệm lâm sàng Một nghiên cứu hồi cứu từ 209 bn thận nhân tạo chu

kỳ điều trị Epoetin alfa, thu thập hàng tháng các chỉ số hemoglobin, độ bảo hòa transferrin, albumin huyết thanh [26], chỉ số lọc máu đầy đủ (Kt/V), ferritin huyết thanh trước khi lọc thận, theo dõi thời gian 13 đến 69 tháng Nghiên cứu cho thấy đáp ứng

Hb với EPO đạt được tối đa khi ferritin huyết thanh 350- 500 ng/ml, bảo hòa transferrin > 30%, Kt/V > 1,4 và albumin huyết thanh > 3,8 g/dl[59] Rỏ ràng, ferritin huyết thanh, độ bảo hòa transferrin huyết thanh tác động đến sự đáp ứng tạo máu của rHuEPO ở những bn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ

- Chảy máu / tán huyết

- Suy dinh dưỡng

- Thiếu máu bất sản nguyên bào

- Độ tinh khiết của nước

Bảng 1.5. Các yếu tố tác động đến điều trị thiếu máu bằng rHuEPO [85] , [49]

1.3.10 Cung cấp sắt trong điều trị rHuEPO ở bn thận nhân tạo chu kỳ

Trong sự hiện diện của tủy bình thường, sự sinh hồng cầu là phụ thuộc vào EPO, sắt, folate và chế độ ăn uống bổ sung vitamin, chất đạm Nhưng với sự mất máu liên tục (1ml các tế bào máu đỏ có chứa khoảng 1mg sắt) khi lọc máu và lấy mẫu máu, cùng với sự kích thích sản xuất hồng cầu của EPO, dễ dàng dẫn đến thiếu sắt Như vậy, việc bổ sung sắt ở bn thận nhân tạo chu kỳ là mục tiêu quan trọng trong điều trị thiếu máu

1.3.10.1 Nguyên nhân của thiếu sắt ở những bn thận nhân tạo chu kỳ [42]

- Sự suy giảm dự trữ sắt

- Mất máu mãn tính: Máu lưu giữ bởi các đường dây chạy thận, lấy mẫu máu xét nghiệm, tai nạn liên quan đến chích mạch máu chạy thận, mất máu do phẫu thuật, xuất huyết tiêu hóa ẩn

- Giảm hấp thụ sắt trong chế độ ăn: Chất kết dính Phosphate ức chế hấp thu sắt, thuốc ưc chế histamin H2, thuốc ức chế bơm proton làm giảm sự hấp thụ sắt, ruột kém hấp thụ chất sắt do uremic

- Tăng nhu cầu sắt do sữ dụng tác nhân kích thích sinh hồng cầu (rHuEPO)

- Khiếm khuyết phóng thích sắt từ các mô lưu trữ (lưới nội mô phong tỏa)

1.3.10.2 Chẩn đoán thiếu sắt ở bn chạy thận nhân tạo chu kỳ

Theo NKF- K/DOQI 2006 [54]

- Thiếu sắt: Bão hoà transferrin < 20%, sắt huyết thanh < 50µ/ml

- Thiếu dự trử sắt: ferritin huyết thanh < 100ng/ml

Ferritin huyết thanh và độ bão hòa transferrin vẫn còn được sử dụng rộng rãi để đánh giá tình trạng sắt của bn

1.3.10.3 Mục tiêu điều trị thiếu sắt ở bn chạy thận nhân tạo chu kỳ [54]

- Bảo hòa Transferrin = 20- 50%

- Ferritin : 200 - 500 ng/ml

- Tỉ lệ HC nhược sắt < 2,5%

- Hb trong HC # 35 ρg/tb

1.3.10.4 Điều trị bù sắt trên bn chạy thận nhân tạo chu kỳ [6]

- Bù sắt đường uống: 3 loại sắt đường uống (sulfate, fumarate, gluconate sắt) thường ít kết quả do hấp thu kém và tác dụng phụ lên tiêu hóa như giảm vị giác, khó tiêu, nặng bụng, đầy hơi, đau thượng vị, táo bón, tiêu chảy, Gần đây có loại sắt Protein uống ít tác dụng phụ lên dạ dày hơn, nhưng với liều dùng khuyến cáo # 200mg sắt/ngày ( theo K/DOQI) thường khó dung nạp nếu uống lâu dài ở bn chạy thận nhân tạo chu kỳ

- Bù sắt đường truyền tĩnh mạch: 3 loại hay sữ dụng trên lâm sàng là sắt sucrose , sắt gluconate và sắt dextrans Do sắt dextrans có chứa protein nên dễ gây phản ứng dị ứng, đặc biệt là sốc phản vệ Chế phẩm sắt sucrose tương đối an toàn, rất hiếm khi gây dị ứng và sốc phản vệ, được sữ dụng rộng rải ở Việt Nam

- Sắt sucrose [6] là phức hợp hydroxide sắt đa vòng (III) trong sucrose cho sử dụng tĩnh mạch, có TLPT 34.000 đến 60,000 dalton, ống 5 ml chứa 100mg sắt (20mg/ml), thời gian bán hủy # 6 giờ Sau khi tiêm tĩnh mạch, sắt sucrose được phân

ly bởi hệ thống lưới nội mô thành sắt và đường sucroza, sắt được chuyển từ máu đến một hồ chứa sắt trong gan và tủy xương Ferritin liên kết và cố định sắt và sẳn sàng liên kết với transferrin trong huyết tương và dịch ngoại bào để mang sắt cung cấp cho các mô qua thụ thể transferrin nằm trong màng tế bào, sắt được đưa vào bên trong tế bào tạo Hem, transferrin không có sắt (apotransferrin) sau đó được phóng thích lại huyết tương Sự ổn định của sắt sucrose cho phép trao đổi cạnh tranh của sắt giữa sucrose sắt với protein transferrin và ferritin Các thông số dược động học cho thấy sắt sucrose biến mất rất nhanh chóng từ huyết thanh, nhằm bảo đảm một sự điều chỉnh nhanh chóng thiếu máu thiếu sắt Thành phần sucrose được thải trừ chủ yếu qua nước

tiểu, sắt cũng được loại bỏ qua nước tiểu khoảng 5%, khoảng 68% đến 97% sắt tiêm được hồng cầu thu nhận trong vòng 2- 4 tuần

- Tác dụng phụ:

+ Phản ứng quá mẫn kiểu phản vệ, nhưng rất hiếm xãy ra

+ Hạ huyết áp: liên quan đến tốc độ truyền và tổng liều sắt sucrose

+ Tác dụng phụ khác dù ít nhưng cũng được ghi nhận trên lâm sàng: Buồn nôn, nôn, rối loạn vị giác, phù ngoại biên, chuột rút cơ bắp, tiêu chảy, chóng mặt, nhức đầu, tăng huyết áp, nặng ngực, biến chứng tại nơi tiêm chích

- Chống chỉ định: Bn mẫn cảm với sắt sucrose, có bằng chứng của tình trạng quá tải sắt, thiếu máu không phải do thiếu sắt

- Sắt sucrose có thể tiêm tĩnh mạch chậm hơn 2-5 phút hoặc pha loãng trong NaCl 0,9% ( tối đa 100ml NaCl 0,9%) trong ít nhất là 15 phút đến 1 giờ

- Liều lượng: Trong giai đoạn mục tiêu điều trị, một liều tích lũy tổng cộng là

1000 mg ( hoặc 100mg sắt/tuần x 10 tuần), liều duy trì : 25-50mg/tuần

- Theo dõi qua các thông số huyết học và chỉ số sắt (Hb, Hct, TSAT, ferritin) Không đo sắt huyết thanh ít nhất 48 giờ sau khi dùng thuốc tiêm tĩnh mạch vì bảo hòa transferrin gia tăng nhanh chóng sau khi tiêm tĩnh mạch sucrose sắt

+ Khi huyết thanh ferritin > 500 ng/ml, quyết định bù sắt tĩnh mạch nên cân nhắc đáp ứng EPO, hemoglobin, TSAT và tình trạng lâm sàng của bn [74], [54]

+ Khi ferririn > 800 ng/ml thì ngưng bù sắt

+ Duy trì TSAT giữa 20% và 50%, ngưng sắt tĩnh mạch khi TSAT ≥ 50%

- Thiếu sắt tương đối : khi độ bão hòa transferin thấp < 20 % kết hợp với mức

độ Ferritin huyết thanh > 500ng/ml, cần được điều trị bằng bổ sung sắt kết hợp truyền tỉnh mạch Vitamin C 300mg/lần chạy thận ( # 1g Vitamin C /tuần) có thể làm cho đáp ứng tạo hồng cầu của các EPO hiệu quả hơn.[29], [98]

1.4 NHỮNG NGHIÊN CỨU VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BÙ SẮT TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN LỌC MÁU BẰNG THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ

1.4.1 Ở nước ngoài

MacDougall và cộng sự nghiên cứu điều trị sắt trong 37 bn chạy thận nhân tạo với Hb < 8.5 g/dl điều trị rHuEPO Đối tượng được chọn ngẫu nhiên để điều trị không

có sắt, uống viên sắt hoặc sắt dextran tiêm tĩnh mạch Kết quả cho thấy bn được điều trị bằng sắt đường tĩnh mạch có một sự gia tăng Hb đáng kể trung bình từ 7,3 ± 0,8 đến 11,9 ± 1,2 g/dl Đáp ứng tăng Hb của rHuEPO với bù sắt đường tĩnh mạch lớn hơn đáng kể hơn so với bù sắt đường uống hoặc không điều trị sắt [76],[75]

Fishbane và cộng sự đã nghiên cứu 46 bn thận nhân tạo chu kỳ trong khi điều trị rHuEPO ổn định Bn được chọn ngẫu nhiên 4 tháng điều trị bằng sắt đường uống hoặc 200mg sắt dextran mỗi tuần Kết luận nghiên cứu, bn được điều trị bằng sắt đường tĩnh mạch có Hct trung bình cao hơn (34,4% so với 31,8%) và giảm 46% yêu cầu liều rHuEPO[51]

Markowitz và các cộng sự thực hiện một thử nghiệm đôi mù ngẫu nhiên ở 49

bn chạy thận nhân tạo và không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về hiệu quả giữa sắt đường uống và nhóm giả dược.[78]

Qunibi, W Y và cộng sự (2011)[84] nghiên cứu ngẫu nhiên 255 bn, có độ lọc cầu thận ≤ 45 ml/ph/1,73 m2, Hb ≤ 11 g/dl, TSAT ≤ 25%, ferritin ≤ 300 ng/ml và đang sữ dụng thuốc tạo máu giống nhau, liều ổn định Chia 2 nhóm hoặc là tiêm tĩnh mạch sắt carboxymaltose 1000 mg trong 15 phút (hoặc hai liều 500 mg trong khoảng

2 tuần) hoặc uống sulfat sắt 325 mg chứa 195 mg nguyên tố sắt chia ba lần mỗi ngày trong 56 ngày Kết quả: Tại ngày 42, tỉ lệ tăng Hb ≥ 1g/dl là 60,4% với sắt carboxymaltose và 34,7% với sắt đường uống (P<0,001), tăng hemoglobin là 0,95 ± 1,12 g/dl so với 0,50 ± 1,23g/dl (P= 0,005), tăng ferritin là 432 ± 189ng/ml so với 18

± 45ng/ml (p<0.001) và tăng TSAT là 13,6 ± 11,9% so với 6,1 ± 8,1% (P<0,001) Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị của carboxymaltose sắt là ít hơn đáng kể so với uống viên sắt (2,7% và 26,2%, p<0,0001) Kết luận: Truyền tĩnh mạch 1000 mg sắt carboxy-maltose có thể chỉ định nhanh chóng, hiệu quả và được dung nạp tốt hơn so với sắt đường uống để điều trị thiếu sắt ở bn suy thận mạn chưa lọc thận

Besarab, A và cộng sự (2000), nghiên cứu 42 bn chạy thận nhân tạo được điều trị với rHuEPO được chọn ngẫu nhiên truyền sắt tĩnh mạch với mục tiêu để đạt được bão hoà transferrin từ 20% đến 30 % hoặc 30% đến 50 % Khi kết thúc nghiên cứu, liều rHuEPO yêu cầu đã giảm 40 % ở nhóm bn chọn ngẫu nhiên với mục tiêu transferrin đạt cao hơn[31]

Charytan, C và cộng sự (2001)[37] Nghiên cứu 77 bn lọc máu có bằng chứng thiếu máu, thiếu sắt và hemoglobin dưới mức mục tiêu mặc dù đang điều trị rHuEPO Truyền tĩnh mạch sucrose sắt trong 10 liều, 100 mg IV hơn 5 phút mà không

có một liều thử nghiệm trước Đánh giá hiệu quả tạo máu và bổ sung sắt bằng sự thay đổi sau đó của Hb, TSAT và ferritin huyết thanh Đánh giá an toàn bằng cách ghi lại huyết áp và các tác dụng phụ sau khi tiêm sắt sucrose đồng thời so sánh kết quả với những bn trong cùng một khoảng thời gian quan sát Kết quả cho thấy một sự gia tăng đáng kể mức độ Hb sau ba liều sucrose sắt và kéo dài ít nhất 5 tuần sau liều thứ 10, mức TSAT và ferritin cũng tăng đáng kể và vẫn còn cao, không có tác dụng phụ nghiêm trọng và không thay đổi huyết áp liên quan sucrose sắt Nghiên cứu cho thấy sắt sucrose an toàn và hiệu quả trong điều trị thiếu sắt ở bn lọc máu

30 bn nhóm B được bổ sung sắt uống Cả 2 nhóm được điều trị bằng EPREX với cùng phác đồ Phương pháp nghiên cứu: mô tả so sánh cắt ngang có theo dõi dọc trong vòng 2 tháng Kết quả: nồng độ Hb ở nhóm A tăng nhiều hơn nhóm B 34%; p < 0,001; số bn có Hb > 100g/l ở nhóm A cao hơn nhóm B 2,7 lần; p < 0,001 Kết luận: điều trị thiếu máu ở bn suy thận mạn bằng Erythropoietin có bổ sung sắt qua đường tĩnh mạch có hiệu quả tốt

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Tất cả bệnh nhân STMgđc đang được lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ và điều trị tạo máu với Erythropoietin bêta liều ổn định tại đơn vị Thận nhân tạo Bệnh viện đa khoa Trà vinh

- Thận nhân tạo chu kỳ: 4 giờ/lần x 3 lần/tuần

- Dịch lọc: Bicarbonate

- Đường mạch máu: FAV cẳng tay đã được làm ≥ 1 tháng

- Không điều trị sắt uống hoặc truyền tĩnh mạch trong vòng 6 tuần gần đây

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Mắc bệnh viêm gan siêu vi B hoặc C

- Test coombs (TT- GT) dương tính

- Đang bị xuất huyết tiêu hóa hoặc Hồng cầu trong phân (+)

- Bị bệnh ung thư, bệnh về máu, bệnh tâm thần

- Tiền sử trong vòng 3 tháng trước có bệnh: Nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, suy tim nặng (độ IV), đau thắt ngực không ổn định, tắc tĩnh mạch sâu

- Không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian: Từ tháng 07/2012 đến 01/2013

- Địa điểm: Đơn vị thận nhân tạo BVĐK Trà vinh

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu ngang kết hợp với thử nghiệm lâm sàng so sánh trước sau

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Sơ đồ 2: Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

 Tổng số bn TNTCK và đang điều trị betaEPO duy trì theo Hb

đo

Tiêu chuẩn lựa chọn 44 bn

(Thời điểmTc: Thời điểm ngưng bù sắt)

 Xét nghiệm huyết đồ, ferritin huyết thanh

 Ngưng bù sắt 1 tháng và duy trì liều betaEPO tùy theo Hb đo, đáp ứng tạo máu trước đó và tình trạng lâm sàng

Tiêu chuẩn loại trừ

BetaEPO + Sucrose sắt truyền tĩnh mạch

 Khảo sát đặc điểm cơ địa ( Tuổi, giới, cân nặng, )

 Khảo sát triệu chứng lâm sàng của thiếu máu, STMgđc, bệnh kết hợp

 Đánh giá thiếu máu ( huyết đồ), tình trạng sắt ( Fe/ht; ferritin), HC lưới

 Đáp ứng tạo máu: tăng Hb trung bình/tháng và tỉ lệ tăng Hb ≥

1g/dl/tháng; tỉ lệ đạt Hb ≥11 g/dl,

 Đánh giá lại liều thuốc tạo máu trong 1 tháng ( từ Tc đến T0)

 Xét nghiệm kiểm soát mẩu trước khi điều trị

(Nguồn nước, test Coombs, tìm Hồng cầu trong phân)

(Thời điểm T0: Khởi đầu bù sắt truyền tĩnh mạch)

Đáp ứng điều trị sau 1 tháng (T1), 2 tháng (T2) và 4 tháng (T4)

 Kiểm tra huyết đồ ( mổi tháng); Ferritin/ht và sắt/ht (sau 1,2,4 tháng), HC lưới (sau 4 tháng)

 Đánh giá hiệu quả điều trị sau 1 tháng(T1), 2 tháng (T2) và 4 tháng (T4)

so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0) về : Cải thiện một số TCLS thiếu máu, đáp ứng tạo máu theo thời gian (So sánh Hb trung bình; tăng Hb trung bình, tỉ lệ tăng Hb ≥ 1g/dl/tháng; tỉ lệ đạt Hb≥11 g/dl và duy trì Hb mục tiêu; chỉ số HC lưới; lượng thuốc tạo máu sữ dụng/tuần, )

 Các tác dụng phụ do thuốc điều trị ( Beta Erythropoietin và Venofer)

2.3.2 Cỡ mẫu: 44 bệnh nhân

2.3.3 Các biện pháp điều trị trên mẩu

2.3.3.1 Thận nhân tạo chu kỳ

- Máy TNT: Máy Dialog của hãng B Braun, Đức

- Màng lọc: Low- Polysulfone (F7LPS) của hãng Fresenius

- Dịch lọc: Dung dịch Bicarbonat

- Nước sử dụng: Nước máy thành phố đã qua xử lý hệ thống RO

- Đường mạch máu chạy thận: Dò động tĩnh mạch ở cẳng tay ( Fistula AV)

- Thời gian chạy TNT mỗi bn là 3 lần/tuần x 4 giờ/lần chạy thận

Hình 1: Bệnh nhân truyền sắt tĩnh mạch khi đang chạy thận nhân tạo chu kỳ

2.3.3.2 Thuốc tạo máu Beta Erythropoietin

- Sử dụng Beta Erythropoietin cho tất cả bn chạy thận nhân tạo chu kỳ tại khoa, liều lượng theo sơ đồ sữ dụng Beta Erythropoietin ( sơ đồ1)

- Thuốc đóng gói dưới dạng ống tiêm: 2000 UI/0,5ml ( BD: Neorecormon)

- Đường tiêm: Tiêm dưới da

- Liều thường liều dùng là 20-40 đơn vị/kg x 3 lần/tuần tiêm dưới da (khoảng

2000 đơn vị x 3 lần/tuần) Tuy nhiên, liều tạo máu khởi đầu trong nghiên cứu là

liều đang điều trị duy trì cho mổi bệnh nhân tùy theo đáp ứng tạo máu của tháng trước, tình trạng lâm sàng, đặc điểm cơ địa ( ĐTĐ, suy tim, ) và nhu cầu lao động ở mổi bênh nhân ( tuổi, nghề nghiệp, )

- Đánh giá Hb qua huyết đồ và chỉnh liều theo sơ đồ điều trị Beta Erythropoietin

- Khi đạt và duy trì mức Hb mục tiêu sau 1- 2 tháng có thể chuyển qua giảm liều

duy trì 50 đơn vị/kg/tuần hoặc 2.000 - 4.000 đơn vị/tuần

2.3.3.3 Bổ sung sắt sucrose truyền tĩnh mạch [6]

Hình 2 : Màng lọc F7HPS, betaEPO(NeoRecormon), sucrose sắt(Venofer)

- Hàm lượng: Ống sắt sucrose (BD: Venofer) 100mg/5ml cho truyền tỉnh mạch

- Bổ sung sắt sucrose truyền tỉnh mạch song song với điều trị thiếu máu bằng Beta Erythropoietin

- Liều lượng:

o Ferritin huyết thanh < 200ng/ml: 100mg sắt/tuần

o Ferritin huyết thanh = 200-500 ng/ml: 50mg sắt/tuần

o Ferritin huyết thanh = 500- 800ng/ml: 25mg sắt /tuần

o Ferritin huyết thanh > 800ng/ml: ngưng bù sắt

- Sau 1 tháng cho xét nghiệm lại ferritin huyết thanh, dựa vào nồng độ ferritin huyết thanh đo được để quyết định liều sắt tháng tiếp theo

- Cách dùng: Sucrose sắt 100mg/5ml(Ống) pha NaCl 0,9% đủ 20 ml bơm TTM trong phiên chạy thận trong 30- 60 phút

- Theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của quá mẫn trong và sau khi chỉ định sắt sucrose ít nhất 30 phút

- Ngưng bù sắt 1tuần trước khi xét nghiệm tình trạng sắt cuối tháng thứ 4

2.3.3.4 Các điều trị hỗ trợ

- Bn không được truyền máu trong quá trình điều trị BetaEythropoietin và sắt truyền tĩnh mạch

- Bổ sung vitamin B1, B6, B12 (uống), vitamin C (tiêm TM, 1g/tuần)

- Bù Albumin ( truyền tĩnh mạch) khi albumin máu giảm < 30g/l

- Điều trị hổ trợ khi có chỉ định: Thuốc hạ huyết áp, lợi tiểu, giảm a.uric máu, giãn vành, trợ tim nếu suy tim, kháng sinh khi có nhiễm trùng,

2.3.4 Thu thập biến số

2.3.4.1 Các biến số cơ địa bn

- Tuổi: < 20, 20-39, 40-59,; ≥60

- Giới tính : Nam, nữ

- Nghề nghiệp: Nghề nông, buôn bán, nghề ngư, CNVC, khác

- Trình độ học vấn: Mù chữ, tiểu học, trung học cơ sở, trung học phổ thông, cao đẳng, đại học trở lên

- Tôn giáo: Không tôn giáo, Phật giáo, thiên chúa giáo, tôn giáo khác

- Dân tộc: Kinh, khmer, Hoa, Khác

- BMI: đo chiều cao, cân nặng để tính chỉ số BMI

+ Thừa cân: BMI= 23.1 - 25.0 + Béo phì độ I-III: BMI > 25.0

- Kinh tế gia đình: Chuẩn nghèo mới áp dụng cho giai đoạn 2011-2015 theo Chỉ thị số 1752/CT-TTg ngày 21-9-2010 của Thủ tướng Chính

- Nghèo: < 400000đ/ng/th (nông thôn), < 500000đ/ng/th (thành thị)

- Dinh dưỡng: Mức hiểu biết và tuân thủ điều trị

o Hiểu biết chế độ ăn, uống, dinh dưỡng hàng ngày.(có/không)

o Tuân thủ chỉ định và hướng dẫn của thầy thuốc.( có/không)

- Thời gian đã được lọc máu ( tháng )

- Nguyên nhân suy thận mạn ( Lâm sàng, CLS, tiền sử )

- Bệnh phối hợp: Đái tháo đường, thiếu máu cơ tim, suy tim, viêm phổi,

2.3.4.2 Ghi nhận triệu chứng lâm sàng thiếu máu (T0, T2, T4)