nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh hemophilia và hiệu quả sử dụng hemofil m trong điều trị hemophilia a

Đại cương về bệnh Hemophilia Tới năm 1895, Schmidt nghiên cứu sinh lý bệnh của hiện tượng chảymáu trong bệnh Hemophili, sau nhiều thí nghiệm nếu máu của bệnh nhânđược bổ sung dịch tiết c

ÐIỀU TRỊ HEMOPHILIA A

Chuyên ngành: Nhi khoa

Mã số: 60.72.16

LUẬN VĂN TỐT NGHIÊP BÁC SỸ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS BÙI VĂN VIÊN

HÀ NỘI – 2012

NGÔ THỊ HƯỜNG

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ÐẶC ÐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG BỆNH HEMOPHILIA VÀ HIỆU QUẢ SỬ DỤNG HEMOFIL M TRONG

ÐIỀU TRỊ HEMOPHILIA A

Chuyên ngành: Nhi khoa

Mã số: 60.72.16

LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS BÙI VĂN VIÊN

HÀ NỘI – 2012

LỜI CẢM ƠN

Nhân dịp bản luận vãn đýợc hoàn thành, với lòng kắnh trọng và biết õnsâu sắc, tôi xin chân thành cảm õn:

Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, trường Đại học Y Hà Nội

đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập vàhoàn thành luận vãn

Tôi xin tỏ lòng biết õn sâu sắc đến các thầy cô Bộ môn Nhi, trýờng Đạihọc Y Hà Nội đã truyền đạt cho tôi những kinh nghiệm quý báu trong suốtquá trình học tập

Với lòng kắnh trọng và biết õn sâu sắc tôi xin gửi lời cảm õn PGS.TS

Bùi Văn Viên, ngýời thầy không chỉ đã trực tiếp hướng dẫn tôi trong quá

trình làm luận văn, mà còn luôn tận tình dạy dỗ, chỉ bảo, tạo mọi điều kiện tốtnhất cho tôi trong suốt thời gian học tập và làm việc

Tôi xin chân thành cảm õn TS Dương Bá Trực, TS Trần Thị Hồng Hà

đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể bác sỹ, điều dưỡng, nhân viên, các bạnhọc viên khoa Huyết học lâm sàng và khoa Xét nghiệm huyết học Bệnh viện NhiTrung ương đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện cho tôi học tập, làm việc

và hoàn thành luận vãn

Tôi xin đýợc gửi lời cảm õn các anh chị, các bạn nội trú đã luôn giúp

đỡ, chia sẻ những kinh nghiệm học tập, động viên tôi trong suốt quá trình họcnội trú và hoàn thành luận vãn

Tôi xin cảm ơn những bệnh nhân Ờ những người không may mắn phảimang trên mình gánh nặng bệnh tật, họ là nguồn động lực giúp tôi luôn tìm

tòi trong thực hành lâm sàng cũng như nghiên cứu khoa học vì phục vụ cholợi ắch của bệnh nhân chắnh là mục đắch cuối cùng của nghiên cứu này.

Cuối cùng với lòng kắnh trọng và biết ơn sâu sắc nhất xin gửi lời cảm

ơn đến gia đình và những ngýời thân yêu đã luôn ở bên tôi trong mọi hoàncảnh, động viên, chia sẻ và giúp đỡ tôi rất nhiều trong cuộc sống, trong quátrình học tập và hoàn thành bản luận vãn Gia đình sẽ mãi là chỗ dựa vữngchắc và nguồn động lực to lớn giúp tôi bước đi trên con đường sự nghiệp củamình

Hà Nội, ngày 8 tháng 11 năm 2012

Ngô Thị Hường

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Toàn bộ

số liệu, kết quả thu được trong luận văn này là trung thực và chưa từng đượccông bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tôi xin chịu trách nhiệm về những số liệu mình đã đưa ra

Hà Nội ngày 8 tháng 11 năm 2012

Người làm luận văn

Ngô Thị Hường

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

APTT Activated partial thromboplastin time

(thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa )

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hemophilia là rối loạn đông máu huyết tương mang tính chất di truyền,gây ra do thiếu hụt yếu tố kháng hemophilia Thiếu yếu tố đông máu VIII gâybệnh Hemophilia A, thiếu yếu tố IX (yếu tố Christmas) gây bệnh Hemophilia

B, thiếu yếu tố XI gây bệnh Hemophilia C (bệnh Rosenthal) Trong đóHemophilia A và B là bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể (NST) giớitính X, hay gặp nhất trong các rối loạn yếu tố đông máu di truyền.Hemophilia C là bệnh di truyền gen lặn trên NST thường và hiếm gặp

Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau giữa các nước trên thế giới Theo tổ chức Y

tế thế giới (WHO) năm 1991, tỷ lệ mắc bệnh khoảng 15 – 20/100.000 trẻ traimới sinh[14],[ 21] Còn tại Việt Nam theo nghiên cứu năm 1996 tỷ lệ mắcbệnh khoảng 25 – 60/1.000.000 người [4] Qua nghiên cứu nhiều nước, dựkiến tới 2020 toàn thế giới có khoảng 550.000 người bị Hemophilia, ở ViệtNam có khoảng 5000-6000 bệnh nhân [5] Trong đó Hemophilia A chiếm 80-85%, Hemophilia B chiếm 15-20%, Hemophilia C chiếm tỉ lệ rất ít, phổ biếnchủ yếu ở người Do Thái với tỉ lệ mắc đồng hợp tử khoảng 1-3‰ người DoThái [7]

Triệu chứng lâm sàng chính của bệnh là chảy máu hay bầm tím ở các vịtrí khác nhau: da, cơ, khớp, niêm mạc, vết thương hở, nội tạng, thường liênquan tới va chạm Bệnh không được theo dõi và điều trị kịp thời sẽ gây ra dichứng teo cơ, cứng khớp

Trên thế giới đã có nhiều đề tài nghiên cứu về bệnh hemophilia trênnhiều khía cạnh, ở nước ta cũng đã có nghiên cứu của Nguyễn Minh Hiệp vềđặc điểm lâm sàng và phân loại Hemophilia ở trẻ em từ 1997 đến 1999 Sauhơn một thập kỉ, nhờ có sự phát triển của kinh tế, nền y học có điều kiện tìm

hiểu sâu sắc hơn về bệnh Hemophilia nên việc kiểm soát và điều trị bệnh đã

có nhiều tiến bộ Điển hình là bên cạnh những chế phẩm điều trị như plasmatươi, plasma tươi đông lạnh (FFP), tủa lạnh yếu tố VIII, từ năm 2009 tại Bệnhviện Nhi Trung ương đã tiếp nhận chế phẩm yếu tố VIII cô đặc (Hemofil M)với nhiều ưu điểm vượt trội về độ tinh khiết và vô trùng, được đánh giá cóhiệu quả cao trong điều trị Đây là một bệnh không thể chữa khỏi hoàn toàn

và hàng năm vẫn có số lượng lớn bệnh nhân phải nhập viện vì các đợt xuấthuyết từ nhẹ đến nặng, có khi nguy hiểm đến tính mạng Liệu các đặc điểmcủa căn bệnh như triệu chứng lâm sàng, dịch tễ học có thay đổi không? Trongkhi hiện nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá lại tình hình bệnh, đặc biệtchưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị của chế phẩm mới

(Hemofil M) trên bệnh nhân Hemophilia A tại nước ta.

Vì vậy, nhằm trả lời cho câu hỏi trên và góp phần cập nhật hiểu biết vềcăn bệnh, nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tỉ lệ biến chứng ở bệnh nhân

Hemophilia chúng tôi thực hiện đề tài: “ Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ

học lâm sàng bệnh Hemophilia và hiệu quả sử dụng Hemofil M trong điều trị Hemophilia A” với 2 mục tiêu:

1 Mô tả một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và biến chứng của bệnh Hemophilia.

2 Nhận xét sự thay đổi nồng độ yếu tố VIII trong huyết tương sau điều trị với Hemofil M ở bệnh nhân Hemophilia A.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về bệnh Hemophilia

Tới năm 1895, Schmidt nghiên cứu sinh lý bệnh của hiện tượng chảymáu trong bệnh Hemophili, sau nhiều thí nghiệm nếu máu của bệnh nhânđược bổ sung dịch tiết của tổ chức thì máu sẽ đông nhanh hơn, ông cho rằngmáu bệnh nhân đã có đủ các muối khoáng và thiếu một chất làm đông nào đó.Vào năm 1911 Addis nhận thấy sự hình thành thrombin ở trong máubệnh nhân Hemophilia chậm hơn so với người bình thường và sự thiếu hụtnày có thể được điều chỉnh bởi một lượng plasma bình thường

Từ những năm 1930 – 1940 kỹ thuật tinh chế sản phẩm được cải thiện.Trong quá trình này Brinkhous chỉ ra bệnh nhân Hemophilia bị thiếu chấtchuyển prothrombin thành thrombin, là yếu tố chống hemophilia có trongplasma người bình thường

Tới 1959, Wright đề nghị đánh số các yếu tố đông máu và đặt tên là yếu

tố VIII

Vào năm 1952 Anggler và cộng sự mô tả một bệnh nhân thiếu hụt “phứchợp thromboplastin huyết tương”, một yếu tố khác yếu tố VIII, sau này đượcđặt tên là yếu tố IX Một tháng sau Bigg và cộng sự cũng mô tả một bệnhnhân tương tự và từ đó bệnh được theo tên bệnh nhân là Christmas hay bệnhHemophilia B

Năm 1979, tại Anh, Rodeck và Mibashan lần đầu tiên tiến hành chẩnđoán bệnh Hemophilia trước sinh cho bào thai bà mẹ mang gen bệnh

1953 Rosenthal và cộng sự nhận thấy có sự tồn tại một bệnh Hemophiliamới sau khi quan sát một gia đình gồm hai chị em gái và bác bị bệnh Ôngcũng nhận ra quy luật di truyền lặn với mức độ biểu hiện bệnh khác nhau.Những nghiên cứu sau này mới chỉ ra gen quy định yếu tố XI nằm trên nhiễmsắc thể thường

1.1.2 Cơ chế di truyền của bệnh Hemophilia:

Hemophilia A, B là bệnh di truyền lặn liên kết giới tính, do đột biến gennằm trên NST X làm giảm tổng hợp hai yếu tố này

Yếu tố VIII là một glycoprotein có trọng lượng phân tử 250.000 đến30.000 dalton, nồng độ bình thường là 50-200%, được tổng hợp ở gan, mộtlượng rất nhỏ được tổng hợp ở thận, rau thai, tuỵ, cơ, hạch Thời gian bán hủy

là 8 đến 12 giờ [19],[27] Gen quyết định hình thành yếu tố VIII nằm ở phầnđầu nhánh dài của NST X (Xq28), trọng lượng phân tử khoảng 186kb, có 26exon chiếm 9 kb, và 25 intron Nguồn gốc gây ra bệnh cũng như quy địnhmức độ bệnh được tìm thấy là các đột biến điểm hoặc đột biến đoạn Ngàynay bằng phương pháp sinh học phân tử người ta tìm được hơn 1000 đột biến

gen quyết định yếu tố VIII dẫn tới bệnh Hemophilia A[26] Trong đó đột biếnđảo đoạn và chuyển đoạn intron 22 (inv 22) là nguyên nhân của xấp xỉ 40-50% số bệnh nhân Hemophilia A mức độ nặng, và 50% bệnh nhân này cókháng thể kháng VIII [27] Khoảng 30% bệnh nhân không có tiền sử gia đình

là do sự hình thành đột biến mới Đột biến này thường xảy ra ở giao tử củangười con trai bình thường và truyền gen bệnh cho con gái, gây biểu hiệnbệnh ở cháu trai

Yếu tố IX là yếu tố phụ thuộc vitamin K, nồng độ khoảng 50-200%,được tổng hợp tại gan và đại thực bào Thời gian bán hủy của yếu tố IX là 18-

24 h Gen quy định yếu tố IX nằm tại phần giữa nhánh dài của NST X, X

q27-28, gồm khoảng 34000 cặp base, có 8 exon mã hóa một polypeptid gồm 48aminoacid Do tính chất ít phức tạp nên gen quy định yếu tố IX được nghiêncứu chi tiết hơn gen quyết định yếu tố VIII Có hơn 1000 đột biến điểm vàmất đoạn, trong đó có 1/3 đột biến mới phát sinh và người mang gen sẽ truyềngen gây bệnh cho thế hệ sau, đời con cháu sẽ có biểu hiện bệnh mà không cótiền sử gia đình[8]

Đây là một bệnh di truyền liên kết với giới tính: Ở nam chỉ có một NST

X nên nếu NST X mang gen bệnh thì lượng yếu tố VIII, IX tạo ra không đủ

và người đó bị bệnh hemophili [1],[15] Đối với nữ giới nhờ có hai NST Xnên nếu một NST X mang gen bệnh thì gen bình thường trên NST còn lại vẫntổng hợp yếu tố VIII và IX bình thường Người phụ nữ không bị bệnh nhưngmang một gen bị bệnh sẽ truyền cho con trai và người con trai sẽ bị bệnh, nếutruyền cho con gái thì người con gái sẽ trở thành người mang gen bệnh

Nữ giới bị bệnh khi bố bị hemophilia và mẹ là người mang gen bệnh,hoặc bệnh nhân Turner (XO) mang gen đột biến, tuy nhiên trường hợp này rấthiếm, mà bệnh nhân thường có biểu hiện nặng nề, đa số tử vong sớm

Một số tác giả thấy rằng một tỷ lệ bệnh nhân Hemophilia A, B không cótiền sử gia đình, những trường hợp này có thể do đột biến mới hoặc trong quátrình di truyền gen bệnh lý sẽ mất dần khi người bệnh không sinh đẻ , hoặcNST X mang gen đột biến không được truyền cho thế hệ sau mà chỉ truyềnNST X bình thường Tỉ lệ này từ 25 % - 52 % tùy tác giả [31].

Hemophilia C là bệnh di truyền gen lặn trên NST thường Gen quy địnhyếu tố XI nằm ở NST 4 q34-35 gồm 15 exons và 14 introns Có 3 đột biếntrên gen làm cho quá tŕnh tổng hợp yếu tố XI giảm xuống Nồng độ bìnhthường là 5 mcg/ml Bệnh biểu hiện ở người mang gen đồng hợp tử vì vậy tỉ

lệ này hiếm gặp

1.1.3 Những thành tựu trong điều trị Hemophilia:

Phương pháp điều trị bệnh là cung cấp máu hay những chất bệnh nhân bị

thiếu Năm 1840, Lane ghi nhận sự thành công khi truyền máu toàn phần cho

một bệnh nhân Hemophilia Đến năm 1923, Feisly đã tiến bộ hơn với việc sửdụng huyết tương để điều trị bệnh nhân Hemophilia Từ đó plasma được sửdụng rộng rãi Tuy nhiên khi truyền plasma tươi cũng như FFP thường gặpmột số bất lợi, để đạt được mức yếu tố VIII hoặc IX mong muốn cần lượngplasma rất lớn, dễ gây quá tải thể tích cho bệnh nhân Bên cạnh đó mức yếu tốVIII tối đa đạt được khi truyền plasma chỉ khoảng 20%, không đủ mức yêucầu trong một số trường hợp nặng như phẫu thuật, xuất huyết não,…

Tới năm 1959, Pool và cộng sự chế được tủa lạnh yếu tố VIII để điều trịbệnh hemophili A Lượng yếu tố VIII được cô đặc hơn, khoảng 80 UI/ 10ml,khi truyền có thể nâng mức yếu tố VIII bệnh nhân về mức bình thường Songlượng trong mỗi túi chỉ là ước tính, chế phẩm cần bảo quản trong môi trường

lạnh nên việc sử dụng sản phẩm cũng hạn chế, chỉ thực hiện được ở gần nơilưu trữ

Ngoài ra cả plasma tươi, FFP, và tủa lạnh yếu tố VIII đều là những sảnphẩm không qua quá trình bất hoạt virus, chỉ thực hiện sàng lọc ở người chovới ba loại virus chính là HIV, HBV, HCV Vì những virut này đều có thờigian ủ bệnh nên người nhận vẫn có nguy cơ cao mắc các virus lan truyền theođương máu Bên cạnh đó các protein còn lại trong chế phẩm thường gây mẫncảm, tan máu

Tới cuối thập niên 1960, người ta tạo được yếu tố VIII, IX cô đặc chứa0,6–6 UI yếu tố VIII/mg Pr [18] Vào năm 1981-1982 Rotblat và Trabol đãxác định được trọng lượng phân tử của yếu tố VIII, từ đó quá trình tổng hợpcác chế phẩm chứa yếu tố VIII phát triển [12, 29] Gần đây sản phẩm tinhkhiết cao sản xuất từ huyết tương tươi người được sử dụng rộng rãi và yếu tốVIII tái tổ hợp lần đầu tiên được White và cộng sự công bố năm 1988 Cácsản phẩm này tạo ra bởi kỹ thuật kháng thể đơn dòng, có nhiều ưu điểm vớinồng độ yếu tố VIII và độ tinh khiết cao, có quá trình bất hoạt virut có vỏlipid làm giảm nguy cơ nhiễm các virus lan truyền theo đường máu Thuốcđược đóng dưới dạng đông khô, dễ bảo quản, dễ sử dụng Tới đầu thập niên

1990 yếu tố VIII , IX tái tổ hợp tiếp tục được ra đời với các thế hệ khác nhau,nâng cao được hiệu quả sử dụng và giảm được các tác dụng phụ không mongmuốn

Ngoài ra còn có một số sản phẩm được sử dụng để hỗ trợ điều trị trongmột số trường hợp như các chất ức chế tiêu fibrin (tranexamic acid),demopressin, chất hoạt động theo con đường vòng (FEIBA- factor VIIIinhibitor bypassing activity), phức hợp prothrombin cô đặc, VIIa tái tổ hợp,fbrin glue

Ngày nay với sự hiểu biết sâu sắc về cấu trúc phân tử cũng như cơ chếbệnh Hemophilia, liệu pháp gen và ghép gan đang được được tiến hànhnghiên cứu hứa hẹn lối đi mới cho bệnh nhân Hemophilia.

1.2 Vai trò của yếu tố VIII và IX trong quá trình đông máu

Theo M.A.Laffan vµ A.E Bradshaw, Practical haemtology 8th edition; 1994)

 Vai trò của yếu tố VIII, IX trong quá trình đông máu [1]:

Con đường đông máu nội sinh được khởi phát khi bản thân mạch máu bịtổn thương hoặc khi máu tiếp xúc với nơi tổn thương hoặc tiếp xúc với ốngnghiệm Yếu tố VIII, IX cùng tham gia vào con đường đông máu này với mụcđích cuối cùng là hoạt hóa được yếu tố X để từ đó tiếp tục chuỗi phản ứng tạo

ra mạng lưới fibrin cần thiết trong quá trình đông cầm máu

Yếu tố IX sau khi được hoạt hóa bới yếu tố XI (Xa) cùng yếu tố VIIIa(VIII được hoạt hóa bởi thrombin), phospholipid tiểu cầu với sự có mặt ioncanci tạo phức hợp hoạt hóa yếu tố X (tenase) Sự có mặt của tố VIIIa nhưmột đồng yếu tố làm tăng tỷ lệ yếu tố X được hoạt hóa (Xa) bởi yếu tố IXa

Sự thiếu hụt của một trong 2 yếu tố trên đều dẫn tới giảm lượng yếu tố

Xa từ đó giảm tổng hợp thrombin, fibrin Vì vậy biểu hiện lâm sàng của sựthiếu hụt 2 yếu tố trên tương tự nhau Ngoài ra cục máu đông được hình thành

ở bệnh nhân Hemophilia không bền chặt, độ bám dính bề mặt kém và nhạycảm cao với fibrinolysin Chính những điều này dẫn tới chảy máu khó cầm vàkhó lành vết thương ở bệnh nhân Hemophilia Một số tài liệu cho rằng bệnhHemophilia A nặng hơn bệnh Hemophilia B song đứng trước một trường hợp

cụ thể về lâm sàng khó phân biệt được hai bệnh này và cần chẩn đoán xácđịnh bằng cận lâm sàng

1.3 Dịch tễ học lâm sàng bệnh Hemophilia

1.3.1 Dịch tễ học bệnh Hemophilia:

Bệnh Hemophili A, B gặp ở mọi nơi trên thế giới, không phân biệtchủng tộc hay màu da Hemophilia A chiếm khoảng 80-85%, Hemophili Bchiếm tỉ lệ ít hơn 15-20% Bệnh gặp chủ yếu ở trẻ trai, rất hiếm ở trẻ gái,những trẻ gái mắc bệnh thường rất nặng

1.3.2 Biểu hiện lâm sàng bệnh Hemophilia:

Chảy máu: là biểu hiện chính và đặc trưng của bệnh

Chảy máu thường xuất hiện khi trẻ bắt đầu vận động, thường gặp dướimột tuổi, lúc trẻ bò, đi, gây bầm máu ở da, tụ máu ở cơ, 73% xuất hiện chảymáu dưới một tuổi [7,13]

Khởi phát thường sau chấn thương, va chạm, do vết thương rách da hoặccan thiệp, đôi khi có thể chảy máu tự phát mà không rõ nguyên nhân [30]

Vị trí chảy máu thường ở da, chảy máu cơ, khớp, chảy máu niêm mạc:miệng, lợi răng, mũi, dạ dày, trường hợp nặng chảy máu nội tạng: chảy máunội sọ, sau họng, sau phúc mạc Trong đó khớp là vị trí hay gặp nhất, chảymáu có thể ở bất cứ khớp nào nhưng các khớp hay gặp theo thứ tự là: Gối >Khuỷu > Cổ chân > Háng > Vai > Cổ tay [7], tỷ lệ tổn thương khớp gối tới86%[9] Tụ máu trong cơ là tổn thương đáng chú ý, có thể ở ngoài nông, cóthể ở sâu như cơ ở hố chậu, dễ nhầm bệnh ngoại khoa như viêm ruột thừa,viêm phúc mạc

Có sự tương quan tỉ lệ thuận giữa mức độ chảy máu và sự suy giảm nồng

độ các yếu tố chống Hemophilia trong máu Tùy thể bệnh mà kiểu chảy máukhác nhau Với mức độ bệnh nặng chảy máu thường tự phát, chảy máu khớp

và tổ chức sâu Với mức độ vừa chảy máu sau chấn thương nhẹ và vừa, một

số trường hợp có tụ máu khớp, hiếm khi chảy máu tự phát Còn với mức độnhẹ chỉ chảy máu nặng sau chấn thương vừa và nặng hay sau phẫu thuật [7] Chảy máu thường hay tái đi tái lại, tần số tái phát khoảng 7,2 đợt/năm [22]Thiếu máu: khi có chảy máu nhiều, thiếu máu tỉ lệ thuận với mức độchảy máu Nhưng hầu hết bệnh nhân Hemophilia chỉ thiếu máu nhẹ [19]

1.3.3 Thay đổi huyết học ở bệnh nhân Hemophilia:[2]

- Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (APTT): thường kéodài, gấp hai tới ba lần bình thường trong Hemophilia mức độ nặng

- Xét nghiệm đặc hiệu: định lượng yếu tố VIII và IX trong máu giảmdưới 40% (bình thường là từ 50-200 %)

- Xét nghiệm loại trừ những rối loạn kèm theo:

 Số lượng tiểu cầu bình thường

 Thời gian máu chảy và thời gian thrombin bình thường

 Định lượng kháng nguyên yếu tố von Willebrand bình thường

- Nếu bệnh nhân chảy máu nhiều có thể có thiếu máu với Hb giảm

1.3.4 Phân loại Hemophilia theo mức độ nặng của bệnh [3]:

 Nồng độ FVIII, FIX dưới 1%

 Chảy máu khởi phát tự nhiên

 Vị trí chảy máu thường ở cơ và khớp

1.3.5 Hậu quả do chảy máu và truyền các chế phẩm máu ở bệnh nhân

Hemophilia:

- Cứng khớp và teo cơ: là những biến chứng nặng và hay gặp ở bệnh

nhân Hemophilia có chảy máu tái phát nhiều lần, thường xảy ra sau 20 tuổi,đôi khi sớm hơn Triệu chứng phụ thuộc mức độ chảy máu và điều trị Teo cơ

và cứng khớp khiến bệnh nhân bị hạn chế các hoạt động hàng ngày đôi khimất khả năng lao động, là gánh nặng cho bệnh nhân

Cứng khớp: Khi khớp bị chảy máu nhiều lần, toàn bộ thành phần của

khớp và gần khớp sẽ bị ảnh hưởng: màng hoạt dịch, bao hoạt dịch, sụn, dâychằng, xương, cơ Sự lắng đọng sắt từ máu cặn là yếu tố chính trong cơ chếbệnh sinh Khởi đầu, màng hoạt dịch viêm, dày lên và cuộn lại làm cho khớphạn chế vận động Tiếp đó là sự phá hủy sụn khớp và xương dưới sụn, có thểkèm theo loãng xương và hình thành nang xương Tiến triển tăng dần dẫn tớihẹp khe khớp Hậu quả cuối cùng là dính khớp và phì đại đầu xương Nếukhông được điều trị thích hợp thì những biến đổi này sẽ trở thành vĩnh viễnvới tổn thương là viêm khớp dạng thấp tiến triển hoặc hư khớp Kèm theocứng khớp là co cơ, gân gấp và teo cơ quanh khớp Biểu hiện lâm sàng sẽ làhạn chế vận động các khớp, cứng khớp, bán trật khớp, biến dạng khớp Khớp

có thể đau hoặc không nhưng thường ít sưng vì tăng sinh xơ ở màng hoat dịch

và bao hoạt dịch

Teo cơ thường xảy ra ở quanh những khớp có hạn chế vận động Ngoài

ra, chính việc chảy máu ở các cơ đùi, bắp chân, mông và cẳng tay dễ dẫn tới

co cứng cơ, liệt dây thần kinh, hạn chế vận động và teo cơ [10]

- Giả u: Là những nang máu trong mô mềm hoặc xương do không

được điều trị hợp lý.Tình trạng này hiếm gặp nhưng rất nguy hiểm Nếukhông được điều trị khối giả u có thể to ra chèn ép, phá hủy cơ, dây thần kinh

và mô xương gần kề gây gãy xương Có thể hình thành đường rò qua da

Giả u được phân thành 3 loại:

Loại thứ nhất: là những nang đơn thuần được giới hạn bởi gân vàmạc bọc cơ

Loại thứ hai: tiến triển từ nang đơn thuần trong mô mềm, nang chèn

ép mạch máu nuôi xương và màng xương gần kề, gây tiêu xương hoặc hìnhthành nang xương

Loại thứ ba: là chảy máu dưới màng xương, làm tách màng xươngkhỏi mô xương

Tiến triển có thể to ra, trở thành nhiều nang sau một vài năm Phẫuthuật hoặc chọc hút kèm theo tiêm keo fibrin là những biện pháp điều trị cóhiệu quả hiện nay

- Thiếu máu: thường ít, do chảy máu nặng liên quan phẫu thuật, chấn

thương nặng, và thể nặng [6,20,25]

- Chèn ép các dây thần kinh ngoại vi: là biến chứng do chảy máu trong

cơ, đặc biệt ở các chi:

 Chảy máu cơ thắt lưng chậu sẽ chèn ép dây thần kinh đùi gây mấtcảm giác ở mặt ngoài và mặt trước đùi, gây teo cơ tứ đầu đùi

 Chảy máu ở vùng cơ tam đầu cẳng chân gây co cứng gân Achilles

 Chảy máu ở cẳng tay gây chèn ép dầy thần kinh trụ.\

- Nhiễm trùng:

 Chảy máu ở cơ gây tụ máu lớn, vỡ hoặc rò ra ngoài gây bộinhiễm

 Các vết thương hở lâu cầm máu dễ bị nhiễm trùng

 Các bệnh truyền nhiễm do truyền máu ở bệnh nhânHemophilia:

- Nhiễm virut:

 Human T lymphoid leukemia virut

Theo một số tài liệu tỷ lệ có kháng thể kháng VIII là 20-30%, kháng IX

là 3% Cơ chế hình thành kháng thể chưa rõ ràng, song một số nghiên cứu chorằng có mối liên quan với kiểu đột biến gen, mức độ nặng của bệnh, tuổi bắtđầu điều trị, loại chế phẩm điều trị Cơ chế hoạt động của những kháng thể

này là gắn với các nhánh của yếu tố đông máu làm ảnh hưởng tới sự gắn kếtcủa các yếu tố này với các thành phần đông máu khác.

Kháng thể bản chất là IgG, thường hình thành vài ngày sau tiếp xúc yếu

tố đông máu ngoại sinh, nồng độ tăng cao sau vài tháng, đôi khi tự giảmxuống và mất đi Kháng thể đặc hiệu cho yếu tố VIII, IX khác biệt rõ với cáckháng thể có trong bệnh lupus hay những chất ức chế không đặc hiệu khác

Nên nghi ngờ có chất ức chế khi lâm sàng không đáp ứng với điều trịthông thường Cũng nên kiểm tra định kỳ yếu tố đông máu khoảng 6-12 thángmột lần với những trường hợp có yếu tố nguy cơ và trước phẫu thuật [7]

Xét nghiệm xác định sự có mặt của chất ức chế là mixtest, đo nồng độchất ức chế được làm bằng thử nghiệm Bethesda

Nguyên lý: cho yếu tố VIII vào huyết tương (BN) có KT thì yếu tốVIII sẽ bị trung hoà

- Mixtest: trộn huyết tương (HT) bệnh nhân (BN) với HT của người

bình thường với tỷ lệ 1:1 và ủ trong 2 giờ ở 37° C Đo thời gian aptt củangười bình thường và aptt của mẫu trộn sau 2giờ Nếu aptt ở mẫu máu trộnkéo dài hơn mẫu người bình thường là có kháng thể kháng VIII trong máu

- Xét nghiệm Bethesda

lượng yếu tố VIII bị trung hoà ( Bethesda )

 1 đơn vị Bethesda (BU) là lượng KT có thể trung hoà 50%của 1 đơn vị FVIII thêm vào ủ trong 2h và 37độ

 FVIII cho vào là huyết tương của người bình thường

Cách làm:

Mẫu bệnh: thêm 0,2ml HT BN + 0,2ml HT bình thường (1pool)

Mẫu chứng: thêm 0,2ml HTkhông có FVIII + 0,2ml HT bình thường.Nồng độ FVIII còn lại trong HT của BN (X) được thể hiện bằng:

2 nếu X > 50% => không có KT

3 nếu X ≤ 50% => có KT, cần pha loãng rồi tính hiệu giá KT

1.4 Điều trị bệnh nhân Hemophilia

1.4.1 Điều trị thay thế[6],[3]:

Là điều trị khi có triệu chứng chảy máu. Điều trị càng sớm càng tốt, tốtnhất trong hai giờ đầu từ khi có dấu hiệu chảy máu Nên điều trị sớm ngay cảkhi chưa có dấu hiệu thực thể bởi một bệnh nhân bị chảy máu nhiều lầnthường cảm nhận được khi nào chảy máu xảy ra Điều trị sớm ở giai đoạn nàythường sẽ cầm được máu trước khi tổn thương mô xảy ra

Mục tiêu nâng FVIII /IX tùy mức độ chảy máu Để cầm máu phải nângFVIII lên 35-40%, nâng FIX lên 25-30% Trường hợp chảy máu đe doạ tínhmạng, phẫu thuật phải nâng các yếu tố này lên 80-100%

Cứ 1 đơn vị FVIII/kg cân nặng nâng FVIII lên 2% vì vậy lượng FVIIIcần truyền (UI) tính bằng:

Trong đó, P là cân nặng bệnh nhân (kg)

1 đơn vị FIX/kg nâng FIX huyết tương lên 1% vì vậy lượng FIX cầntruyền (UI) tính bằng:

(Nồng độ FIX cần đạt – nồng độ FIX bệnh nhân) x P

Trong đó, P là cân nặng bệnh nhân (kg)

Điều trị duy trì tùy loại chảy máu và mức độ chảy máu ở từng bệnh nhân

1.4.2 Điều trị dự phòng:

Là chỉ định dùng yếu tố đông máu đều đặn để phòng ngừa chảy máu.Điều trị này xuất phát từ việc nhận thấy bệnh nhân có FVIII >1% hiếm khi bịchảy máu tự nhiên và có chức năng khớp tốt hơn nhiều, tuy nhiên dự phòngvẫn có hiệu quả ngay cả khi yếu tố VIII không đạt mức luôn luôn trên 1% ởmọi thời điểm Chỉ định cho một số trường hợp: những bệnh nhân bị chảymáu tái phát, đặc biệt có sự nhắc lại ở một số khớp đích nên được dự phòngtrong 4-8 tuần hoặc dự phòng trước khi tham gia hoạt động có nguy cơ chấnthương cao

Liều dự phòng 25-40UI/kg yếu tố đông máu, ba lần một tuần với bệnhnhân Hemophilia A, hai lần một tuần với bệnh nhân Hemophilia B Tuy nhiênquá trình dự phòng có thể thay đổi tùy khu vực sao cho phù hợp điều kiệnkinh tế và điều kiện của bệnh nhân

1.4.3 Các chế phẩm bổ xung yếu tố VIII/IX:

 FFP (huyết tương tươi đông lạnh)

- Được triết tách từ máu tươi toàn phần trong thời gian < 6 giờ kể từkhi lấy ra khỏi cơ thể người sau đó được giữ ở -30°C

- Chứa các yếu tố đông máu: V, VIII, I,II,IX,X,XII,XIII… Kháng thểnhóm máu, albumin, globulin,… 1ml HT chứa 1 đơn vị hoạt tính các yếu tốđông máu

 Tủa lạnh yếu tố VIII (1 đơn vị tủa):

- Thành phần: 80-120 đơn vị yếu tố VIII, 200mg fibrinogen, 40-70%yếu tố von.Willebrand, 20-30% yếu tố XIII, kháng thể nhóm máu hệ ABO

- Khi truyền không cần làm phản ứng chéo do lượng huyết tương cònlại trong túi tủa không đáng kể [11]

 Yếu tố VIII cô đặc :

Hemofil M

Là chế phẩm sản xuất tại Mỹ có đặc tính tinh khiết và ổn định cao.Dạng bào chế là bột đông khô Được sản xuất từ huyết tương người sau đó côđặc và bất hoạt virus Thuốc đạt đỉnh sau 30 phút, thời gian bán hủy từ 8-12h,trung bình 14,8 ± 3 giờ Nồng độ yếu tố VIII là 240 - 400 UI/lọ

Sự phối hợp của các biện pháp nhiệt, hóa học, lựa chọn đối tượng chobằng PCR, sản phẩm loại bỏ được các virut: HIV, HBV, HCV, HAV, virutParvo B19, đạt được mức tinh khiết cao

Sản phẩm ở dạng bột đông khô nên dễ bảo quản, vận chuyển và sử dụng.Một số điểm hạn chế: giá thành cao, bệnh nhân sử dụng sản phẩm này

có nguy cơ cao hình thành kháng thể khảng VIII

Quy trình sản xuất Hemofil M

, ĞŵŽĮ ůΠDΠDD – Y ƵŝƚƌŞnh sản xuất

Ӄt Wӫ ӫa Oҥҥnh

(0,3% TNBP+1%Triron X-100)

Lọc

+ ҩp phuҕFi c NKi ng thêѴđơn Gz ng Tinh Oӑ ӑc + FKLӃt W i ch virus

bằng sắc ký i i Oҥӵ c P LӉn Gӏch

6ҳFNêWUDRÿFNêWӫ UDRÿÿ әi ion 2 pha / Rҥҥi boѴNKi ng thêѴđơn Gzng

Chuẩn hóa và thêm vào Albumin Yếu tố VIII có độ tinh khiết và ổn định cao

Yếu tố được bào chế theo phương pháp M:

dŝŶŚ ůΠDҸĐƚŚĞŽƚŚĞŽ ŬŚĄŶŐƚŚҳĐŚҸŶůҸĐďҪŶŐƐҩĐƚŚҳĐŚҸŶůҸĐďҪŶŐƐҩĐĐƚŚĞŽŚҸŶůΠDҸĐƚŚĞŽďҪŶŐƐҩĐҪŶŐƐҩĐŶŐƚŚҳĐŚҸŶůҸĐďҪŶŐƐҩĐƐҩĐҩĐĐƚŚĞŽ Ŭlj

FVIII tinh

Š … е

- Cách sử dụng: Truyền tĩnh mạch chậm yếu tố VIII ở tốc độ không quá

3ml/phút ở trẻ lớn và người lớn, không quá 100 UI/phút ở trẻ nhỏ

- Tốt nhất là mỗi lọ chỉ sử dụng trong 1 lần truyền

- Ngoài ra còn có chế phẩm khác như Hemoraas, Biostate, AntiHemophilic, Dryfactor có nồng độ yếu tố VIII từ 240 – 500 UI/lọ

 Yếu tố VIII tái tổ hợp :

- Được sản xuất từ kháng thể đơn giòng

- Sản phẩm không còn khả năng lây truyền bệnh qua đường máu, tuynhiên giá thành cao, khó bảo quản

- Nếu bệnh nhân mang kháng thể VIII lưu hành thì nên sử dụng loại cónguồn gốc từ lợn hơn

- Refactor: nồng độ yếu tố VIII là 1080 UI/lọ

- Advate: nồng độ yếu tố VIII là 1030 UI/lọ

 Yếu tố IX cô đặc : [16]

- Được điều chế bằng chưng cất đoạn huyết tương có chứa yếu tố IXkèm một lượng nhỏ các yếu tố II, VII, X

- Yếu tố IX cô đặc có thể có trong phức hợp prothrombin đậm đặc

- Prothoraas: nồng độ yếu tố IX là 200 UI/lọ

1.4.4 Các sản phẩm hỗ trợ điều trị:

nhẹ với mục đích huy động yếu tố VIII dự trữ, có thể nâng mức yếu tố

VIII lên 4 lần Đối với bệnh nhân Hemophilia mức độ vừa và nặng,lượng yếu tố VIII dự trữ quá thấp nên điều trị không có hiệu quả.

 Chất kháng tiêu fibrin (Tranexamic acid): Tác dụng kháng tiêufibrin làm ổn định cục máu đông Thường dùng ở bệnh nhân chảymáu niêm mạc miệng do nước bọt có nhiều men tiêu fibrin

 Phức hợp yếu tố đông máu – kháng chất ức chế:

Là những chất hay phức hợp được chỉ định khi có chảy máu nặng đápứng kém với yếu tố VIII hoặc những trường hợp có kháng thể kháng VIII làmgiảm tác dụng của yếu tố VIII

Các thuốc hiện nay

Phức hợp kháng chất ức chế yếu tố VIII theo con đường vòng (FEIBA factor VIII inhibitor bypass active): gồm prothrombin, Xa; VIIa tái tổ hợp;Phức hợp Prothrombin cô đặc (PCC-prothrombin complex concentrates ):gồm VIIa, IXa, Xa

-1.5 Các nghiên cứu về Hemophilia tại Việt Nam

Năm 1999, Nguyễn Minh Hiệp nghiên cứu đề tài “Đặc điểm lâm sàng vàphân loại bệnh Hemophilia ở trẻ em tại viện nhi khoa” Đề tài mô tả đặc điểmlâm sàng, cận lâm sàng, phân loại bệnh và một vài biến chứng hay gặp, songchưa chưa tìm hiểu sâu về biến chứng hình thành kháng thể kháng yếu tố VIII,

IX cũng như chưa so sánh hiệu quả điều trị giữa các biện pháp điều trị [4]

Vào năm 2001, Vũ Thị Minh Châu nghiên cứu về triệu chứng lâm sàng,

cận lâm sàng của bệnh Hemophilia A trên người lớn Nguyễn Thị Hương

Quế có đề cập tới những tác dụng không mong muốn ở bệnh nhân

Hemophilia người lớn, được truyền các chế phẩm máu từ 2004 đến năm 2008,tuy nhiên chưa đề cập tới hiệu quả của các phương pháp điều trị này[8].

Có một số đề tài nghiên cứu các lĩnh vực khác của Hemophilia như tổnthương khớp, đánh giá hiểu biết của người nhà bệnh nhân về bệnhHemophilia,… song chưa có đề tài nào nghiên cứu sâu về điều trị bệnhHemophilia nói chung và ở bệnh nhân Hemophilia A nói riêng [5],[10]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

Đối tượng nghiên cứu là tất cả trẻ được chẩn đoán mắc Hemophilianằm điều trị tại khoa Huyết học, Bệnh viện Nhi Trung ương từ 01/01/2007đến 15/08/2012

Áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của Hoffman M và Roberts H.R (1995)[17] và Guideline for the management of Hemophilia (2005) [32]

- Hoàn cảnh: Chảy máu khó cầm sau chấn thương, va chạm,đôi khi chảy tự nhiên

- Vị trí: Chảy máu trong khớp, cơ hoặc một số vị trí khác

- Tính chất: Thường chảy máu tái phát

- Tiền sử: có tiền sử chảy máu kéo dài hoặc trong gia đình cóngười thân bị chảy máu khó cầm

 Cận lâm sàng:

- Aptt kéo dài

- Định lượng yếu tố VIII, IX giảm dưới 40%

- Thời gian máu chảy bình thường

- Số lượng tiểu cầu và độ tập trung tiểu cầu bình thường

- PT bình thường

- Yếu tố von Willebrand bình thường

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh von Willebrand

- Bệnh hệ thống hay bệnh Lymphom: có chất chống đông tự miễnchống yếu tố VIII

- Bệnh giảm các yếu tố đông máu khác của con đường nội sinh

- Bệnh giảm các yếu tố đông máu khác của con đường ngoại sinh

- Giảm fibrinogen

- Xuất huyết giảm tiểu cầu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu mô tả có can thiệp không nhóm chứng.

- Hồi cứu từ tháng 01/01/2007 tới tháng 31/12/2011.

- Tiến cứu từ 01/01/2012 tới 15/08/2012

2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu:

Phương pháp chọn mẫu thuận tiện, lấy tất cả các bệnh nhân chẩn đoánHemophilia tại khoa Huyết học Bệnh viện Nhi Trung ương từ 01/01/2007 tới15/08/2012

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu và đánh giá:

- Mỗi bệnh nhân sau khi vào viện được hỏi bệnh, thăm khám, làm xétnghiệm và thu thập các chỉ tiêu nghiên cứu theo một mẫu thống nhất

- Số liệu được thu thập từ bệnh án ghi cụ thể các dữ liệu của BN

2.3.Nội dung nghiên cứu.

2.3.1 Phục vụ mục tiêu một: Một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của bệnh

 Theo mức độ nặng của bệnh: nhẹ, vừa, nặng

- Triệu chứng chảy máu:

 Số lần nhập viện vì chảy máu trong từng năm

 Vị trí các lần chảy máu: cơ, khớp, xuất huyết niêm mạc(mũi,miệng), bầm tím da, xuất huyết nội tạng (dạ dày, tiết niệu), đặc biệt(ổ bụng, mạc treo, sàn miệng, hốc mắt, nội sọ, sau họng)

- Biến chứng của điều trị:

 Mang virut: viêm gan B, C, HIV, CMV, EBV

 Có kháng thể kháng VIII, IX

 Lượng kháng thể kháng VIII, IX

- Khai thác tiền sử gia đình.

Cách đánh giá:

- Tuổi chẩn đoán bệnh:

 Trẻ chưa đến ngày tròn 1 tuổi tính theo tháng tuổi

 Từ ngày tròn 1 tuổi trở đi tính theo năm tuổi

+ Khuỷu : duỗi 0°, gâp 150°, sấp-ngửa 80°.

+ Cổ chân : gấp mu 20°; gấp lòng 50°

 Dựa vào cận lâm sàng: XQ, siêu âm, chụp cộng hưởng từ

có hình ảnh tổn thương ở màng hoạt dịch, sụn, khớp, khekhớp, xương

 Giả u: dựa vào khám lâm sàng, siêu âm hoặc chụp cắt lớp cókhối máu trong cơ hoặc xương

 Chèn ép thần kinh: dựa vào lâm sàng bệnh nhân có tê bì, rối loạncảm giác và vận động ở vùng dây thần kinh tương ứng vị trí chảymáu; siêu âm, chụp MRI hay cắt lớp có hình ảnh khối máu tụnằm trên hoặc gần đường đi của dây thần kinh

 Teo cơ: dựa vào các số đo các vòng cơ tương ứng ở người bìnhthường

- Biến chứng liên quan đến điều trị:

 Có kháng thể kháng VIII: xét nghiệm mixtest dương tính

 Định lượng kháng thể kháng yếu tố VIII, IX : dựa vào xétnghiệm Bethesda, đơn vị BU

 Tình trạng mang virut:

 Mang virut viêm gan B: HBsAg (+)

 Mang virut viêm gan C : anti HCV(+)

 Mang HIV : test nhanh(+), Elisa (+)

 Mang CMV, EBV : phản ứng elisa IgG hoặc IgM (+)

- Tiền sử gia đình : trong gia đình anh hoặc em trai ruột hoặc có cậu em

mẹ, anh em họ bên họ nhà mẹ hoặc ông ngoại bị bệnh máu khó đông

 Các chỉ số nghiên cứu và cách đánh giá về điều trị:

Các chỉ số nghiên cứu:

- Số lần truyền các chế phẩm thay thế: plasma tươi, FFP, tủa lạnh yếu tố

VIII, yếu tố VIII cô đặc, máu toàn phần

- Số lượng chế phẩm điều trị.

Cách đánh giá:

- Số lượng chế phẩm điều trị:

 Plasma, FFP, máu toàn phần tính theo đơn vị ml

 Tủa lạnh yếu tố VIII tính theo đơn vị yếu tố đông máu

 Yếu tố VIII cô đặc tính theo lọ

2.3.2 Phục vụ mục tiêu 2: Đánh giá hiệu quả điều trị của Hemofil M:

 Các chỉ số nghiên cứu:

- Lượng yếu tố VIII được tiêm cho bệnh nhân.

- Ước tính lượng yếu tố VIII tăng lên sau 30p ở bệnh nhân.

- Định lượng FVIII và xác định thời gian aptt ở 3 thời điểm: ngay trước

tiêm Hemofil M và sau tiêm 30p, 24h

 Cách đánh giá:

- Cách tính sốlọ Hemofil M tiêm chobệnh nhân:

 Bước1 : Ước tính lượng yếu tố VIII cần tiêm cho bệnh nhân theo

Trong chảy máu nặng đe dọa tính mạng, phẫu thuật là 80-100%.

 Yếu tố VIII bệnh nhân: lấy kết quả được định lượng từ lầnvào viện trước

 Bước 2 : Từ lượng yếu tố VIII cần tiêm cho bệnh nhân (được tính

trong bước 1) ta quy ra đơn vị lọ Hemofil M :

 Bước 3 : Lượng thuốc thực sự được tiêm cho bệnh nhân là kết quả làm

tròn theo đơn vị lọ tính trong bước 2, sao cho lượng thuốc tiêm vào lớnhơn hoặc bằng lượng thuốc cần tiêm

 Ví dụ : tính lượng yếu tố VIII được tiêm cho bệnh nhân 10kg để nâng

mức yếu tố VIII lên 40% với nồng độ yếu tố VIII ban đầu là 1%

B1: lượng yếu tố VIII (UI) cần tiêm là:

B2: Số lọ Hemofil M cần tiêm là:

B3: Lượng yếu tố VIII được tiêm cho bệnh nhân thực sự là 1 lọ

- Công thức ước tính nồng độ yếu tố VIII(%) tăng lên sau tiêm 30 phút là:

Với P là cân nặng bệnh nhân (kg)

- Lưu ý:

 Mẫu máu sau khi lấy được đưa ngay tới phòng xét nghiệmtrong vòng 4giờ Nếu bệnh phẩm không đưa được ngay thìphải cất giữ và vận chuyển trong đá

 Sau tiêm Hemofil M không tiêm mũi thứ 2 trong vòng 24 giờ

- Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (Activated partial

thromboplastin time = APTT):

tỉ số rAPTT =

+ APTT bình thường: APTT giây: 25- 32 giây

rAPTT = 0,8- 1,25+ APTT kéo dài: APTT gấp 1,5 lần bình thường

- Phân tích thống kê, mô tả, sử dụng giá trị trung bình và độ lệch chuẩn

- Đánh giá tương quan và mối liên quan giữa các đại lượng

2.5 Đạo đức nghiên cứu

Đề tài này đã được sự cho phép nghiên cứu của các phòng ban có liênquan của Bệnh viện Nhi Trung ương và Trường Đại học Y Hà Nội Tất cả cácđối tượng nghiên cứu được điều trị đúng phác đồ Các thông tin cá nhân củađối tượng nghiên cứu được giữ bí mật Nghiên cứu này chỉ nhằm nâng caochất lượng điều trị cho BN, không có bất kỳ mục đích nào khác

chøngAPTT

bÖnhAPTT

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TẾ HỌC CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU:

3.1.1 Đặc điểm phân bố về giới của các bệnh nhân nghiên cứu

Nhận xét:

Toàn bộ 275 bệnh nhân nghiên cứu là nam, chiếm 100% Không có bệnhnhân nào là nữ

3.1.2 Phân bố theo tuổi được chẩn đoán bệnh của các bệnh nhân nghiên cứu:

Biểu đồ 3.1: Phân bố theo tuổi được chẩn đoán (tính theo năm)

Nhận xét:

Trong 219 bệnh nhân khai thác được tiền sử thì hầu hết bệnh nhân được chẩn đoán vào thời điểm dưới 1 tuổi (67%) Tỉ lệ bệnh nhân được chẩn đoán lần đầu giảm dần theo tuổi

Biểu đồ 3.2:Phân bố tuổi được chẩn đoán trong năm đầu(tính theo tháng)

Nhận xét:

Trong 147 bệnh nhân được chẩn đoán bệnh trong năm đầu, bệnh nhânđược chẩn đoán ở mọi tháng tuổi nhưng đa số bệnh nhân được chẩn đoán

bệnh lúc 7 tháng tuổi (16,3%), ít thấy trong 1 tới 2 tháng đầu 3.1.3 Phân bố

theo khu vực địa lý:

Bảng 3.1 Sự phân bố theo khu vực địa lý

3.1.3 Phân bố theo dân tộc:

Bảng 3.2 Sự phân bố theo dân tộc