nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh hemophilia và hiệu quả sử dụng hemofil m trong điều trị hemophilia a

     ! "# $%&'($) &*+,'-$. /.'($)) 01234456407Nhi khoa 89:7;<=>?=@; $AB(C.D Người hướng dẫn khoa học: (==EB F?<@?    NGÔ THỊ HƯỜNG  ! "# $%&'($) &*+,'-$. /.'($)) 01234456407Nhi khoa 89:7;<=>?=@; $ABC.D Người hướng dẫn khoa học: (==EB HÀ NỘI – 2012 $+G Nhân dịp bản luận vãn ðýợc hoàn thành, với lòng kính trọng và biết õn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm õn: Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau ðại học, trường Đại học Y Hà Nội ðã giúp ðỡ và tạo mọi ðiều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận vãn. Tôi xin tỏ lòng biết õn sâu sắc ðến các thầy cô Bộ môn Nhi, trýờng Ðại học Y Hà Nội ðã truyền ðạt cho tôi những kinh nghiệm quý báu trong suốt quá trình học tập. Với lòng kính trọng và biết õn sâu sắc tôi xin gửi lời cảm õn (= HIJ4I34, ngýời thầy không chỉ đã trực tiếp hướng dẫn tôi trong quá trình làm luận văn, mà còn luôn tận tình dạy dỗ, chỉ bảo, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian học tập và làm việc. Tôi xin chân thành cảm õn =KL45MNOPQ=NR40ST456 ðã giúp ðỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện đề tài. Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể bác sỹ, điều dưỡng, nhân viên, các bạn học viên khoa Huyết học lâm sàng và khoa Xét nghiệm huyết học Bệnh viện Nhi Trung ương ðã nhiệt tình giúp ðỡ và tạo mọi ðiều kiện cho tôi học tập, làm việc và hoàn thành luận vãn. Tôi xin ðýợc gửi lời cảm õn các anh chị, các bạn nội trú ðã luôn giúp ðỡ, chia sẻ những kinh nghiệm học tập, ðộng viên tôi trong suốt quá trình học nội trú và hoàn thành luận vãn. Tôi xin cảm ơn những bệnh nhân – những người không may mắn phải mang trên mình gánh nặng bệnh tật, họ là nguồn động lực giúp tôi luôn tìm 3 tòi trong thực hành lâm sàng cũng như nghiên cứu khoa học vì phục vụ cho lợi ích của bệnh nhân chính là mục đích cuối cùng của nghiên cứu này. Cuối cùng với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất xin gửi lời cảm ơn đến gia ðình và những ngýời thân yêu đã luôn ở bên tôi trong mọi hoàn cảnh, ðộng viên, chia sẻ và giúp ðỡ tôi rất nhiều trong cuộc sống, trong quá trình học tập và hoàn thành bản luận vãn. Gia đình sẽ mãi là chỗ dựa vững chắc và nguồn động lực to lớn giúp tôi bước đi trên con đường sự nghiệp của mình. Hà Nội, ngày 8 tháng 11 năm 2012 5U0SKV45 4 $)) Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Toàn bộ số liệu, kết quả thu được trong luận văn này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tôi xin chịu trách nhiệm về những số liệu mình đã đưa ra. Hà Nội ngày 8 tháng 11 năm 2012 5KVIW6XW1Y4ZJ4 5U0SKV45 5 )[\ APTT Activated partial thromboplastin time (thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa ) BN Bệnh nhân BU Bethesda unit BV Bệnh viện CMV Cytomegalo virut EBV Epstainbarr virut FFP Fresh frozen plasma (huyết tương tươi đông lạnh) FVIII/IX Factor VIII/IX (yếu tố VIII/IX) HCV Hepatitis C virut HIV Human immunodeficiency virus HT Huyết tương KT Kháng thể NST Nhiễm sắc thể 6 !]/ Hemophilia là rối loạn đông máu huyết tương mang tính chất di truyền, gây ra do thiếu hụt yếu tố kháng hemophilia. Thiếu yếu tố đông máu VIII gây bệnh Hemophilia A, thiếu yếu tố IX (yếu tố Christmas) gây bệnh Hemophilia B, thiếu yếu tố XI gây bệnh Hemophilia C (bệnh Rosenthal). Trong đó Hemophilia A và B là bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể (NST) giới tính X, hay gặp nhất trong các rối loạn yếu tố đông máu di truyền. Hemophilia C là bệnh di truyền gen lặn trên NST thường và hiếm gặp Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau giữa các nước trên thế giới. Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1991, tỷ lệ mắc bệnh khoảng 15 – 20/100.000 trẻ trai mới sinh[14],[ 21]. Còn tại Việt Nam theo nghiên cứu năm 1996 tỷ lệ mắc bệnh khoảng 25 – 60/1.000.000 người [4]. Qua nghiên cứu nhiều nước, dự kiến tới 2020 toàn thế giới có khoảng 550.000 người bị Hemophilia, ở Việt Nam có khoảng 5000-6000 bệnh nhân [5]. Trong đó Hemophilia A chiếm 80- 85%, Hemophilia B chiếm 15-20%, Hemophilia C chiếm tỉ lệ rất ít, phổ biến chủ yếu ở người Do Thái với tỉ lệ mắc đồng hợp tử khoảng 1-3‰ người Do Thái [7]. Triệu chứng lâm sàng chính của bệnh là chảy máu hay bầm tím ở các vị trí khác nhau: da, cơ, khớp, niêm mạc, vết thương hở, nội tạng, thường liên quan tới va chạm. Bệnh không được theo dõi và điều trị kịp thời sẽ gây ra di chứng teo cơ, cứng khớp. Trên thế giới đã có nhiều đề tài nghiên cứu về bệnh hemophilia trên nhiều khía cạnh, ở nước ta cũng đã có nghiên cứu của Nguyễn Minh Hiệp về đặc điểm lâm sàng và phân loại Hemophilia ở trẻ em từ 1997 đến 1999. Sau hơn một thập kỉ, nhờ có sự phát triển của kinh tế, nền y học có điều kiện tìm 7 hiểu sâu sắc hơn về bệnh Hemophilia nên việc kiểm soát và điều trị bệnh đã có nhiều tiến bộ. Điển hình là bên cạnh những chế phẩm điều trị như plasma tươi, plasma tươi đông lạnh (FFP), tủa lạnh yếu tố VIII, từ năm 2009 tại Bệnh viện Nhi Trung ương đã tiếp nhận chế phẩm yếu tố VIII cô đặc (Hemofil M) với nhiều ưu điểm vượt trội về độ tinh khiết và vô trùng, được đánh giá có hiệu quả cao trong điều trị. Đây là một bệnh không thể chữa khỏi hoàn toàn và hàng năm vẫn có số lượng lớn bệnh nhân phải nhập viện vì các đợt xuất huyết từ nhẹ đến nặng, có khi nguy hiểm đến tính mạng. Liệu các đặc điểm của căn bệnh như triệu chứng lâm sàng, dịch tễ học có thay đổi không? Trong khi hiện nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá lại tình hình bệnh, đặc biệt chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị của chế phẩm mới (Hemofil M) trên bệnh nhân Hemophilia A tại nước ta. Vì vậy, nhằm trả lời cho câu hỏi trên và góp phần cập nhật hiểu biết về căn bệnh, nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tỉ lệ biến chứng ở bệnh nhân Hemophilia chúng tôi thực hiện đề tài: “ Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh Hemophilia và hiệu quả sử dụng Hemofil M trong điều trị Hemophilia A” với 2 mục tiêu: 1. U^_X`^9:abPaIcXdSP0^e0fPWgX9645Z6hIi4P0j45Pkl hm40nXop0IWIl= 2. 0Y4qr^9O^0l2asI4T45a`2i1^:^No45012i^^KL459l1 aIt1^NSZuInXovIWwhm4040g4nXop0IWIl)= 8 0KL45@ x*) @=@= yIPKL45Zthm40nXop0IWIl 1.1.1. Lịch sử căn bệnh Bệnh được mô tả lần đầu ở Talmud từ thế kỉ thứ 5, liên quan đến tập tục cắt bao quy đầu của người Do Thái. Năm 1110, Bác sỹ Alza-Garavi người Ả Rập lần đầu tiên thông báo về một vài gia đình có những thành viên nam bị chảy máu không cầm sau chấn thương. Năm 1822, Nasse phát hiện đặc điểm di truyền của bệnh. Sau nhiều công trình nghiên cứu nhận thấy đàn ông mang bệnh Hemophili không thể truyền bệnh cho con trai, con gái bệnh nhân là những người mang gen và truyền cho thế hệ sau. Tới năm 1895, Schmidt nghiên cứu sinh lý bệnh của hiện tượng chảy máu trong bệnh Hemophili, sau nhiều thí nghiệm nếu máu của bệnh nhân được bổ sung dịch tiết của tổ chức thì máu sẽ đông nhanh hơn, ông cho rằng máu bệnh nhân đã có đủ các muối khoáng và thiếu một chất làm đông nào đó. Vào năm 1911 Addis nhận thấy sự hình thành thrombin ở trong máu bệnh nhân Hemophilia chậm hơn so với người bình thường và sự thiếu hụt này có thể được điều chỉnh bởi một lượng plasma bình thường. Từ những năm 1930 – 1940 kỹ thuật tinh chế sản phẩm được cải thiện. Trong quá trình này Brinkhous chỉ ra bệnh nhân Hemophilia bị thiếu chất chuyển prothrombin thành thrombin, là yếu tố chống hemophilia có trong plasma người bình thường 9 Tới 1959, Wright đề nghị đánh số các yếu tố đông máu và đặt tên là yếu tố VIII. Vào năm 1952 Anggler và cộng sự mô tả một bệnh nhân thiếu hụt “phức hợp thromboplastin huyết tương”, một yếu tố khác yếu tố VIII, sau này được đặt tên là yếu tố IX. Một tháng sau Bigg và cộng sự cũng mô tả một bệnh nhân tương tự và từ đó bệnh được theo tên bệnh nhân là Christmas hay bệnh Hemophilia B. Năm 1979, tại Anh, Rodeck và Mibashan lần đầu tiên tiến hành chẩn đoán bệnh Hemophilia trước sinh cho bào thai bà mẹ mang gen bệnh. 1953 Rosenthal và cộng sự nhận thấy có sự tồn tại một bệnh Hemophilia mới sau khi quan sát một gia đình gồm hai chị em gái và bác bị bệnh. Ông cũng nhận ra quy luật di truyền lặn với mức độ biểu hiện bệnh khác nhau. Những nghiên cứu sau này mới chỉ ra gen quy định yếu tố XI nằm trên nhiễm sắc thể thường. 1.1.2. Cơ chế di truyền của bệnh Hemophilia: Hemophilia A, B là bệnh di truyền lặn liên kết giới tính, do đột biến gen nằm trên NST X làm giảm tổng hợp hai yếu tố này. Yếu tố VIII là một glycoprotein có trọng lượng phân tử 250.000 đến 30.000 dalton, nồng độ bình thường là 50-200%, được tổng hợp ở gan, một lượng rất nhỏ được tổng hợp ở thận, rau thai, tuỵ, cơ, hạch. Thời gian bán hủy là 8 đến 12 giờ [19],[27]. Gen quyết định hình thành yếu tố VIII nằm ở phần đầu nhánh dài của NST X (Xq28), trọng lượng phân tử khoảng 186kb, có 26 exon chiếm 9 kb, và 25 intron. Nguồn gốc gây ra bệnh cũng như quy định mức độ bệnh được tìm thấy là các đột biến điểm hoặc đột biến đoạn. Ngày nay bằng phương pháp sinh học phân tử người ta tìm được hơn 1000 đột biến 10 [...]... (FEIBA -factor VIII inhibitor bypass active): g m prothrombin, Xa; VIIa tái tổ hợp; Phức hợp Prothrombin cô đặc (PCC-prothrombin complex concentrates ): g m VIIa, IXa, Xa 1.5 Các nghiên cứu về Hemophilia tại Việt Nam N m 1999, Nguyễn Minh Hiệp nghiên cứu đề tài Đặc đi m l m sàng và phân loại bệnh Hemophilia ở trẻ em tại viện nhi khoa” Đề tài m tả đặc đi m l m sàng, cận l m sàng, phân loại bệnh và m t. .. kh m, l m xét nghi m và thu thập các chỉ tiêu nghiên cứu theo m t m u thống nhất - Số liệu được thu thập từ bệnh án ghi cụ thể các dữ liệu c a BN 31 2.3.Nội dung nghiên cứu 2.3.1 Phục vụ m c tiêu m t: M t số đặc đi m dịch tễ học l m sàng c a bệnh Hemophilia:  Các chỉ số nghiên cứu và cách đánh giá về đặc đi m l m sàng: Các chỉ số nghiên cứu: - Tuổi chẩn đoán bệnh - Giới - Dân tộc - Đ a phương - Phân... bằng cận l m sàng 1.3 Dịch tễ học l m sàng bệnh Hemophilia 1.3.1 Dịch tễ học bệnh Hemophilia: Bệnh Hemophili A, B gặp ở m i nơi trên thế giới, không phân biệt chủng tộc hay m u da Hemophilia A chi m khoảng 80-85%, Hemophili B chi m tỉ lệ ít hơn 15-20% Bệnh gặp chủ yếu ở trẻ trai, rất hi m ở trẻ gái, những trẻ gái m c bệnh thường rất nặng 16 1.3.2 Biểu hiện l m sàng bệnh Hemophilia: Chảy m u: là biểu... C : anti HCV(+) • Mang HIV : test nhanh(+), Elisa (+) • - Mang virut vi m gan B: HBsAg (+) Mang CMV, EBV : phản ứng elisa IgG hoặc IgM (+) Tiền sử gia đình : trong gia đình anh hoặc em trai ruột hoặc có cậu em m , anh em họ bên họ nhà m hoặc ông ngoại bị bệnh m u khó đông 34  Các chỉ số nghiên cứu và cách đánh giá về điều trị: Các chỉ số nghiên cứu: Số lần truyền các chế ph m thay thế: plasma tươi,... tương tự nhau Ngoài ra cục m u đông được hình thành ở bệnh nhân Hemophilia không bền chặt, độ b m dính bề m t k m và nhạy c m cao với fibrinolysin Chính những điều này dẫn tới chảy m u khó c m và khó lành vết thương ở bệnh nhân Hemophilia M t số tài liệu cho rằng bệnh Hemophilia A nặng hơn bệnh Hemophilia B song đứng trước m t trường hợp cụ thể về l m sàng khó phân biệt được hai bệnh này và cần chẩn... ph m máu từ 2004 đến n m 2008, tuy nhiên ch a đề cập tới hiệu quả c a các phương pháp điều trị này[8] 28 Có m t số đề tài nghiên cứu các lĩnh vực khác c a Hemophilia như tổn thương khớp, đánh giá hiểu biết c a người nhà bệnh nhân về bệnh Hemophilia, … song ch a có đề tài nào nghiên cứu sâu về điều trị bệnh Hemophilia nói chung và ở bệnh nhân Hemophilia A nói riêng [5],[10] 29 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ... ngoại khoa như vi m ruột th a, vi m phúc m c Có sự tương quan tỉ lệ thuận gi a m c độ chảy m u và sự suy gi m nồng độ các yếu tố chống Hemophilia trong m u Tùy thể bệnh m kiểu chảy m u khác nhau Với m c độ bệnh nặng chảy m u thường tự phát, chảy m u khớp và tổ chức sâu Với m c độ v a chảy m u sau chấn thương nhẹ và v a, m t số trường hợp có tụ m u khớp, hi m khi chảy m u tự phát Còn với m c độ nhẹ... nhi m trùng Các bệnh truyền nhi m do truyền m u ở bệnh nhân Hemophilia: - Nhi m virut:   Human T lymphoid leukemia virut  - Các virut gây vi m gan: HBV, HCV, HDV, HEV, HIV CMV, EBV Nhi m vi khuẩn:  Nhi m Treponema Pallidum gây bệnh Giang mai do lấy m u giai đoạn c a sổ ch a có chuyển đổi huyết thanh  Nhi m vi khuẩn do quy trình thao tác không vô trùng: tụ cầu, n m, … - Nhi m kí sinh trùng: sốt... PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Tiêu chuẩn l a chọn: Đối tượng nghiên cứu là tất cả trẻ được chẩn đoán m c Hemophilia n m điều trị tại khoa Huyết học, Bệnh viện Nhi Trung ương từ 01/01/2007 đến 15/08/2012 Áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán c a Hoffman M và Roberts H.R (1995) [17] và Guideline for the management of Hemophilia (2005) [32]  L m sàng: - Hoàn cảnh: Chảy m u khó c m sau chấn... tiếp tục được ra đời với các thế hệ khác nhau, nâng cao được hiệu quả sử dụng và gi m được các tác dụng phụ không mong muốn Ngoài ra còn có m t số sản ph m được sử dụng để hỗ trợ điều trị trong m t số trường hợp như các chất ức chế tiêu fibrin (tranexamic acid), demopressin, chất hoạt động theo con đường vòng (FEIBA- factor VIII inhibitor bypassing activity), phức hợp prothrombin cô đặc, VIIa tái tổ hợp, . cao hiệu quả điều trị, gi m tỉ lệ biến chứng ở bệnh nhân Hemophilia chúng tôi thực hiện đề tài: “ Nghiên cứu m t số đặc đi m dịch tễ học l m sàng bệnh Hemophilia và hiệu quả sử dụng Hemofil M. bào thai bà m mang gen bệnh. 1953 Rosenthal và cộng sự nhận thấy có sự tồn tại m t bệnh Hemophilia m i sau khi quan sát m t gia đình g m hai chị em gái và bác bị bệnh. Ông cũng nhận ra quy luật. cũng m tả m t bệnh nhân tương tự và từ đó bệnh được theo tên bệnh nhân là Christmas hay bệnh Hemophilia B. N m 1979, tại Anh, Rodeck và Mibashan lần đầu tiên tiến hành chẩn đoán bệnh Hemophilia