Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng viêm phổi không điển hình do vi khuẩn ở trẻ em

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm phổi nguyên nhân mắc tử vong hàng đầu trẻ em tuổi Theo báo cáo Qũy Nhi đồng Liên hiệp quốc (UNICEF) Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) 2006, khoảng triệu trẻ em tử vong viêm phổi năm toàn giới [18] Tử vong viêm phổi chiếm 19% tổng số trẻ tử vong tuổi nước phát triển [185] Căn nguyên viêm phổi trẻ em thường vi rút, vi khuẩn sinh vật khác [188] Trong đó, tác nhân gây viêm phổi khơng điển hình chiếm vai trò quan trọng [37], [53], [208] Tuy nhiên, nước phát triển có Việt Nam chưa nghiên cứu nhiều [14],[15] Theo Forest cs, tỷ lệ mắc viêm phổi khơng điển hình số viêm phổi mắc phải cộng đồng châu Mỹ khoảng 22% tỷ lệ điều trị 91% Châu Âu tỷ lệ mắc 28%, tỷ lệ điều trị 74% Ở châu Mỹ La tinh, tỷ lệ mắc 21% tỷ lệ điều trị 57% Tại châu Á/ Phi, tỷ lệ mắc 20%, tỷ lệ điều trị 10% [73] Viêm phổi điển hình Streptococus pneumoniae, Hemophilus influenzae, Moracella catarhalis… nhạy cảm với số dòng kháng sinh cefalosporin, β lactam… viêm phổi khơng điển hình Mycoplasma pneumoniae (M pneumoniae), Chlamydia pneumoniae (C pneumoniae) Legionella pneumophila (L pneumophila) chủ yếu nhạy cảm với dòng kháng sinh nhóm macrolide, quinolone tetracycline [64], [92] [202] Chẩn đốn ngun nhân vi khuẩn gây viêm phổi khơng điển hình khó khăn phải ni cấy mơi trường đặc biệt, phương pháp huyết học cho kết muộn (sau 10-14 ngày), tỷ lệ dương tính thấp [55], [166] Sự phát triển vượt bậc kỹ thuật khuyếch đại gen (PCR) giúp chẩn đốn xác, nhanh chóng nguyên nhân vi khuẩn gây bệnh [39], [44], [63] Tại Việt Nam, kỹ thuật chẩn đoán PCR làm số bệnh viện tuyến trung ương trung tâm y tế lớn Viêm phổi không điển hình đa số phải điều trị theo kinh nghiệm Điều làm gia tăng chủng vi khuẩn kháng kháng sinh, kéo dài thời gian điều trị [7], [105] Viêm phổi khơng điển hình M pneumoniae, C pneumoniae lâm sàng nhẹ tự khỏi [105], [160] Viêm phổi L pneumophila hay gây viêm phổi nặng, tỷ lệ tử vong cao [140] Viêm phổi không điển hình nặng mơ tả trường hợp: suy đa tạng [ 56], [115], có biểu ngồi phổi như: tổn thương hệ thần kinh [37], huyết học [99], tổn thương tim, tổn thương da, rối loạn điện giải; Mắc bệnh mạn tính, suy giảm miễn dịch [66]; Đồng nhiễm với vi khuẩn khác vi rút [89], [119] Ở Việt Nam, viêm phổi khơng điển hình trẻ em có xu hướng ngày tăng, M pneumoniae [9], [14], [15] Viêm phổi C pneumoniae L pneumophila chưa quan tâm nghiên cứu Tìm hiểu đặc điểm dịch tễ học, biểu lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi khơng điển hình trẻ em nhập viện viêm phổi, áp dụng kỹ thuật chẩn đoán nguyên nhân vi khuẩn gây viêm phổi khơng điển hình phương pháp sinh học phân tử PCR đa mồi (Multiplex-PCR) có kiểm chứng kỹ thuật hấp phụ miễn dịch gắn men (ELISA) nghiên cứu có tính cấp thiết vấn đề nghiên cứu có tính phổ biến Xuất phát từ sở nêu trên, thực đề tài: “Nghiên cứu số đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn trẻ em” nhằm mục tiêu : Mô tả số đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng viêm phổi không điển hình Mycoplasma pneumoniae,Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila trẻ em điều trị Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 07/ 2010 đến 3/2012 Xác định số yếu tố liên quan đến tình trạng nặng bệnh viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn trẻ em địa điểm nghiên cứu Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Một số khái niệm liên quan tới viêm phổi khơng điển hình  Viêm phổi khơng điển hình Viêm phổi M pneumoniae công nhận từ nhiều năm trước nhận dạng chất tác nhân gây bệnh Sự thất bại việc sử dụng sulfonamides penicillin để điều trị viêm phổi phân biệt tác nhân gây viêm phổi M pneumoniae hay viêm phổi điển hình phế cầu (pneumococci) Việc không đáp ứng với trị liệu kháng khuẩn nghĩ “khơng điển hình” (atypical) Thuật ngữ sử dụng rộng rãi để nói tới bệnh viêm đường hô hấp M pneumoniae người [211] Sau đó, tác nhân khác gây bệnh cảnh lâm sàng tương tự đưa vào nhóm viêm phổi khơng điển C pneumoniae, L pneumophila [11]  Đồng nhiễm Thông thường bệnh nhiễm trùng mầm bệnh gây Khi đồng thời lúc có hai hay nhiều mầm bệnh phối hợp tác động gây bệnh Khi gọi nhiễm trùng hỗn hợp hay đồng nhiễm [8]  Bội nhiễm Trong bệnh tiến triển, chưa khỏi lại có mầm bệnh khác nhờ điều kiện thuận lợi mà xâm nhập gây bệnh gọi nhiễm trùng thứ phát hay bội nhiễm [8]  Viêm phổi khơng điển hình đơn Bệnh nhân mắc viêm phổi tác nhân vi khuẩn gây viêm phổi khơng điển hình gây nên  Viêm phổi khơng điển hình đồng nhiễm nhóm Bệnh nhân mắc viêm phổi từ hai tác nhân vi khuẩn gây viêm phổi khơng điển hình gây nên  Viêm phổi khơng điển hình đồng nhiễm ngồi nhóm Tình trạng trẻ mắc viêm phổi hai hay nhiều tác nhân vi sinh gây nên, tác nhân ba vi khuẩn gây viêm phổi khơng điển hình gây nên 1.2 Lịch sử nghiên cứu viêm phổi khơng điển hình Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila 1.2.1 Viêm phổi Mycoplasma pneumoniae Vi khuẩn Mycoplasma phân lập từ môi trường ni cấy bệnh phẩm viêm phổi bò có tên Mycoplasma mycoides Nocard Roux công bố năm 1898 [159] Năm 1930, Klieneberger mô tả Mycoplasma vi khuẩn dạng L, khơng có thành tế bào, sống cộng sinh với vi khuẩn có thành tế bào khác [121] Dienes Edsall lần phân lập Mycoplasma từ ổ áp xe tuyến Bartholin người vào năm 1937 [60] Năm 1938, Reimann mô tả ca bệnh nhiễm Mycoplasma người, với thuật ngữ viêm phổi khơng điển hình tiên phát [179] Năm 1944, Eaton thành công việc gây viêm phổi chuột mẫu đờm lấy từ bệnh nhân bị viêm phổi khơng điển hình tiên phát [65] Vi sinh vật đặt tên tác nhân Eaton, lúc đầu cho virut Liu (1957) phát kháng sinh tác động lên [131] Năm 1961, Marmion Goodburn công nhận tác nhân Eaton PPLO khơng phải vi rút [ 139] Đến năm 1963, Chanock cộng thành công việc nuôi cấy tác nhân Eaton mơi trường khơng có tế bào gọi M pneumoniae [47] Trong loài Mycoplasma gây bệnh người, M pneumoniae nghiên cứu nhiều Những năm gần đây, nhiều nghiên cứu sinh học tế bào, đáp ứng miễn dịch, kỹ thuật phát M pneumoniae phòng thí nghiệm, dịch tễ học vai trò gây bệnh đường hơ hấp M pneumoniae [211] 1.2.2 Viêm phổi Chlamydia pneumoniae Năm 1965 Woolridge Grayston lần nuôi cấy vi khuẩn ổ viêm kết mạc trẻ em tham gia thử nghiệm vaccine bệnh mắt hột Đài Loan đặt tên TW 183 [220] Đến năm 1983 Grayston lần phân lập Chlamydia từ bệnh phẩm đường hô hấp với tên gọi AP-39 [87] Sau đổi tên TWAR sử dụng phòng xét nghiệm Grayston cho bệnh lưu hành dân cư từ nhiều thập kỷ trước [86] Hiện nay, tên C pneumoniae sử dụng đa số ấn phẩm khoa học [160] 1.2.3 Viêm phổi Legionella pneumophila Năm 1943 lần vi khuẩn thuộc họ Legionella ( Legionella micdadei) phân lập Tatlok [200] McDade cs (1977) sử dụng phương pháp cô lập rickettsia để phát Legionella [145] Năm 1979 chi Legionella Fraser phân lập từ ổ dịch xảy Phyladelphia – Mỹ [77] Dondero [61], Glick [82] nhận môi trường truyền bệnh qua nguồn khơng khí nhiễm, tháp làm mát, hệ thống nước Katz (1987) phát môi trường thích hợp cho nhân lên Legioella 25- 420c, tối ưu 350c [116] Năm 1996 Fields công bố Legionella vi khuẩn ký sinh nội bào nguyên sinh động vật nước động vật có vú [70] Benson (1998) phân chia Legionella thành loài typ huyết [35] 1.3 Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi khơng điển hình Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila 1.3.1 Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi Mycoplasma pneumoniae  Tác nhân vi sinh Mycoplasma pneumoniae  Vị trí phân loại Mycoplasma pneumoniae Vào năm 1960, Mycoplasma xếp vào nhóm Mollicutes [211] Phân loại lớp Mollicutes bao gồm lớp, họ, khoảng 200 loài biết đến phát người, động vật có xương sống, động vật chân đốt thực vật M pneumoniae thành viên họ Mycoplasmataceae lớp Mycoplasmatales [20]  Hình thái học cấu trúc Mycoplasma pneumoniae • Cấu trúc tế bào Mycoplasma pneumoniae M pneumoniae loại vi sinh vật nhỏ có cấu trúc 300-500 nm Các vi khuẩn thiếu thành tế bào chúng có nhiều hình mềm dẻo Khuẩn lạc điển hình M pneumoniae ni cấy môi trường làm giàu thạch SP4 vượt q 100µm phải sử dụng kính hiển vi đa lập thể quan sát đặc điểm hình thái chúng [20], [211] Hình 1.1: Nhóm khuẩn lạc Mycoplasma pneumoniae hình cầu phát triển mơi trường thạch SP4 [211] • Cấu trúc phân tử Mycoplasma pneumoniae Bộ gen M pneumoniae Himmelreich giải trình tự vào năm 1996, bao gồm 816.394bp với 687 gen [102] Cấu trúc gen học M pneumoniae có kích thước 800-850 cặp KB, chứa gen RNA, cấu trúc RNA xếp theo thứ tự 5’-16S -23S - 5S - Trong nhân có hai loại protein quan trọng gây đáp ứng miễn dịch protein kết dính P1 protein kết dính gián tiếp lên tế bào cách nhận diện glycolypid bề mặt sialoglycosaccharide alpha 2-3 nằm glycoprotein [144] • Cấu trúc quan bám dính Mycoplasma pneumoniae Bám dính vào biểu mơ quan hơ hấp bước quan trọng để M pneumoniae lây nhiễm xâm nhập thành công Cơ quan nằm đầu vi khuẩn, bao gồm mạng protein bám dính protein cần thiết khác Protein bám dính chủ yếu (cytadhesin) tập trung dày đặc bề mặt quan protein P1 [192] Hình 1.2: Cấu trúc quan bám dính Mycoplams pneumoniae [126] Cơ chế gây bệnh Mycoplasma pneumoniae Cơ chế bệnh sinh M pneumoniae có liên quan đến nhiều thành phần, bao gồm q trình kết dính vi sinh vật tế bào, tiết chất H2O2 O, hình thành tự kháng thể [81], [122] Đại thực bào Đáp ứng miễn dịch tối thiểu bề mặt hơ hấp Ơ xy Kích hoạt Kích thích Cytokine Th2 - Type Biểu mơ hơ hấp Vận chuyển thụ động vòng tuần hồn Mạch máu Cung cấp cho quan xa Chấn thương trực tiếp – yếu Tường lửa Chất trung gian hoa học Bạch cầu trung tính Viêm mạnh Viêm phổi Hen Cytokine Th2- Type Tế bào B Điều chế miễn dịch Đặc điểm phổi( lấp mạch) Đặc điểm phổi ( gián tiếp) Gồm cytokine chỗ Đặc điểm ngồi phổi (trực tiếp) Hình 1.3: Sơ đồ sinh bệnh học viêm phổi, hen suyễn, biểu ngồi phổi nhiễm trùng Mycoplasma [154] Có đặc tính liên quan đến sinh bệnh học M pneumoniae gây bệnh người: vi khuẩn có lực chọn lọc tế bào biểu mô đường hô hấp, bám dính vào đầu sợi lơng mao biểu mơ đường hơ hấp, di chuyển nhanh, gây bong tế bào biểu mơ đường hơ hấp Ngồi ra, vi khuẩn sản xuất hydrogen peroxid, chất gây phá hủy tế bào, phá huỷ màng hồng cầu Sinh bệnh học M pneumoniae có liên quan đến hoạt động cytokin [138] Mycoplasma có yếu tố tự miễn dịch, giải thích cho biểu ngồi phổi [28], [81] Nồng độ tự kháng thể tương quan thuận với mức độ nặng bệnh [64] Phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào việc kích thích sản xuất cytokine nhiều, bệnh cảnh lâm sàng tổn thương phổi trầm trọng [114] Cơ chế sinh bệnh học biểu phổi nhiễm trùng M pneumoniae phân thành ba loại: thứ nhất, loại trực tiếp, sản xuất cytokine chỗ; thứ hai, loại gián tiếp, điều chế miễn dịch - tự miễn dịch; thứ ba, loại gây tắc mạch máu, viêm mạch, huyết khối tình trạng tăng đơng hệ thống Cuối cùng, gây loại biểu trực tiếp phổi [154]  Nguồn truyền nhiễm Mycoplasma pneumoniae M pneumoniae có khắp nơi tự nhiên, gây nhiều loại bệnh động vật Ở người, M pneumoniae khơng thuộc hệ vi khuẩn chí đường hơ hấp, việc phát vi khuẩn đường hô hấp có ý nghĩa lâm sàng có kèm theo triệu chứng viêm đường hô hấp Vi khuẩn sống họng dịch tiết hô hấp nhiều ngày trước khởi bệnh tồn nhiều tuần sau Ở giai đoạn lui bệnh chúng diện dịch tiết hô hấp – tuần Nếu bệnh nhân ho nguồn lan truyền mầm bệnh cộng đồng [114], [211]  Phương thức lây truyền Mycoplasma pneumoniae Nhiễm khuẩn M pneumoniae lây truyền từ người sang người qua đường hô hấp từ dịch tiết đường hô hấp ho, hắt Trẻ em tuổi đến trường vật chủ trung gian quan trọng lây lan ngồi gia đình [114], [211]  Giai đoạn ủ bệnh Thời gian ủ bệnh có xu hướng âm ỉ trung bình khoảng tuần [211]  Tính cảm nhiễm miễn dịch  Tính cảm nhiễm Nhiễm trùng M pneumoniae xảy người lớn trẻ em với mức độ bệnh khu trú bệnh dịch Tỷ lệ mắc cao gặp lứa tuổi học sinh [76], [211] Những trẻ em bị suy giảm hệ thống miễn dịch hay dùng thuốc ức chế miễn dịch có nguy cao bị viêm phổi nặng nhiễm M pneumoniae [33]  Tính miễn dịch Nhiều phản ứng xảy sau nhiễm M pneumoniae Kháng thể đặc hiệu IgM xuất sớm khoảng tuần sau khởi bệnh, IgA sau IgG [211] Các kháng thể đặc hiệu protein kết dính kích thích tạo (IgM, IgA) ức chế kết dính M pneumoniae tế bào biểu mô đường hô hấp giúp hạn chế tổn thương xảy IgA dịch tiết hơ hấp có tác dụng lớn IgA huyết việc chống lại nhiễm trùng tái phát Mycoplasma Một số biến chứng phổi xảy nhiễm trùng Mycoplasma có liên quan đến chế miễn dịch, trực tiếp nhiễm khuẩn Chức miễn dịch bị biến đổi gây M pneumoniae tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm trùng với vi sinh vật khác giải thích lý đồng nhiễm dẫn đến bệnh nặng [27] Miễn dịch M pneumoniae thường tạm thời tái phát thường xuyên [208] Miễn dịch kéo dài khoảng bốn năm [69] Những người có kháng thể bảo vệ sau bị tái nhiễm M pneumoniae [211]  Phân bố lưu hành  Phân bố theo tuổi Bệnh gặp lứa tuổi, phổ biến tuổi học 5- 14 tuổi [211] 10 Hình 1.4: Tỷ lệ viêm phổi nhiễm Mycoplasma pneumoniae theo tuổi [74]  Phân bố theo mùa Bệnh xảy thời điểm năm có xu hướng bùng phát vào cuối hè mùa thu Ở nước ôn đới bệnh xảy vào đầu mùa thu đỉnh cao vào mùa đông [166], [211] Dịch tễ M pneumoniae xảy có tính chu kỳ từ - năm Xu hướng thường xuyên quần thể kín quân đội, nhà tù, trại trẻ Các dịch bệnh kéo dài 1-2 năm cộng đồng lớn [211]  Phân bố theo địa lý Dịch bệnh xuất tất quốc gia Dịch tễ học bệnh chủ yếu nghiên cứu Hoa Kỳ, châu Âu Nhật Bản [23], [69], [168], [211] Ở Mỹ, nhiễm trùng M pneumoniae chiếm từ 15 - 20% trường hợp viêm phổi mắc phải cộng đồng Đặc biệt vào mùa hè gây 50% tổng số viêm phổi mắc phải cộng đồng [211] Ở châu Âu, báo cáo từ 10 quốc gia Liên minh châu Âu, từ cuối năm 2010 đến 2012, số nước châu Âu trải qua bùng phát nhiễm M pneumoniae Một số dịch liên quan đến tình trạng kháng macrolid M pneumoniae [69] Dịch bệnh từ 4,1/100.000 dân (10/2010) tăng lên 23,1/100.000 dân (10/2011) [23], [39], [207] Ở Phần Lan từ năm 1995 đến 2011, có 22.835 trường hợp thông báo Dịch bệnh trước xảy vii nhiên, tetracycline khơng dùng cho trẻ tuổi quinolone định cân nhắc cho trẻ 15 tuổi [41] .28 1.5 Nghiên cứu viêm phổi khơng điển hình, viêm phổi khơng điển hình nặng trẻ em yếu tố liên quan 29 1.5.1 Tình hình nghiên cứu viêm phổi khơng điển hình trẻ em 29 1.5.1.1 Thế giới 29 1.5.1.2 Việt Nam 33 Tuy nhiên, dù chưa phát chủng M pneumoniae kháng thuốc nguy xuất chủng kháng thuốc ln tiềm ẩn tình trạng lạm dụng kháng sinh khó khăn chẩn đốn tác nhân gây bệnh viêm phổi khơng điển hình dẫn tới tình trạng điều trị muộn, bao vây, điều trị theo kinh nghiệm phổ biến 36 1.5.2 Nghiên cứu viêm phổi khơng điển hình nặng yếu tố liên quan 36 1.5.2.1 Căn nguyên vi khuẩn 36 Chương .40 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 Đối tượng nghiên cứu 40 2.2 Địa điểm nghiên cứu 40 - Nghiên cứu cận lâm sàng thực Phòng xét nghiệm vi khuẩn hơ hấp Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương khoa Sinh hóa, Huyết học, Sinh học phân tử Bệnh viện Nhi Trung ương 40 2.3 Thời gian nghiên cứu: từ tháng 7/2010 đến tháng 3/2012 40 2.4 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 40 2.4.1 Ca bệnh viêm phổi: đạt đủ tiêu chuẩn sau: 40 2.4.2 Ca bệnh viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn: đạt tiêu chuẩn sau: .41 2.4.3 Ca bệnh viêm phổi khơng điển hình đồng nhiễm 41 viii 2.4.4 Ca bệnh viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn thể nặng: đạt tiêu chuẩn sau: .41 2.4.5 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu: bệnh nhân sau không đưa vào danh sách đối tượng nghiên cứu: .42 2.5 Phương pháp nghiên cứu 42 2.5.1 Thiết kế nghiên cứu 42 2.5.2 Cỡ mẫu nghiên cứu .42 2.5.3 Cách chọn mẫu vào nghiên cứu 44 Nguồn đối tượng bệnh nhân: 44 Trẻ từ 12 tháng tuổi tới 15 tuổi, với chẩn đoán ban đầu viêm phổi, vào điều trị Bệnh viện Nhi Trung ương từ địa phương khác nước 44 Cách chọn bệnh nhân cho mục tiêu .44 Với mục đích khảo sát phân bố bệnh theo mùa theo tháng .44 năm Chúng tiến hành lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu rải thời gian nghiên cứu Từ trường hợp viêm phổi vào khoa Hô hấp Bệnh viện Nhi Trung ương Tại đối tượng đưa vào danh sách nghiên cứu theo cách chọn mẫu thuận tiện, theo quy luật cách ba bệnh nhân chọn bệnh nhân (hệ số k=3, tính theo số liệu bệnh nhân viêm phổi vào viện năm trước liền kề năm nghiên cứu chia cho tổng số cỡ mẫu tối thiểu tính được) áp dụng cho nghiên cứu loạt bệnh, tiến cứu, theo dõi dọc sở hồ sơ nhập viện hàng ngày, tháng 7/2010 đến 3/2012, đạt đủ số lượng ca bệnh theo cỡ mẫu tối thiểu tính tốn 722 Với ca bệnh, sau chẩn đoán xác định viêm phổi, mẫu bệnh phẩm lấy gửi xét nghiệm Kết hợp lâm sàng cận lâm sàng, trường hợp chẩn đoán VPKĐH vi khuẩn ghi nhận đưa vào danh sách đối tượng nghiên cứu Sau đối tượng theo dõi dọc viện ix tử vong Các trường hợp viện theo dõi, đánh giá lại lâm sàng xét nghiệm mẫu máu lần vào thời điểm khoảng tháng sau ngày viện Các số nhân chủng học tiền sử sinh đẻ, bệnh tật, tiêm chủng, gia đình…được thu thập lần vào viện Các số lâm sàng, cận lâm sàng thu thập suốt trình điều trị .44 Cách chọn bệnh nhân cho mục tiêu 44 Là cách chọn thuận tiện cách lấy toàn số đối tượng bệnh nhi VPKĐH vi khuẩn, bao gồm VPKĐH vi khuẩn thể nặng Trong số 722 bệnh nhi chẩn đoán viêm phổi giai đoạn từ 7/2010 đến 3/2012, chọn trường hợp xác định VPKĐH vi khuẩn đạt đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu, kết lấy bệnh án thỏa mãn đủ tiêu chuẩn Từ trường hợp VPKĐH vi khuẩn này, qua theo dõi dọc, tiến cứu, đối chiếu với tiêu chuẩn tiếp tục chọn trường hợp VPKĐH vi khuẩn thể nặng Như vậy, có trường hợp VPKĐH vi khuẩn thể không nặng đưa vào danh sách phân tích so sánh với trường hợp VPKĐH vi khuẩn thể nặng để xác định yếu tố liên quan tới tình trạng nặng bệnh nhi VPKĐH điều trị Bệnh viện Nhi Trung ương 44 Việc thu thập số liệu thực suốt trình nghiên cứu, nhiên việc phân tích cuối để có kết luận cho cơng trình nghiên cứu thực kết thúc nghiên cứu, với đầy đủ liệu chẩn đoán lâm sàng, cận lâm sàng vi sinh tất đối tượng nghiên cứu 45 2.6 Sơ đồ nghiên cứu 45 45 Phân tích so sánh 46 2.7 Các số nghiên cứu tiêu chuẩn đánh giá số nghiên cứu 47 2.7.1 Chỉ số nghiên cứu cho mục tiêu 47 x Xét nghiệm tiến hành Phòng xét nghiệm vi khuẩn hơ hấp Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương 55 2.7.2 Các số nghiên cứu cho mục tiêu 58 2.8 Phương tiện nghiên cứu 58 Mẫu bệnh án nghiên cứu (theo phụ lục 3) 58 Phần mềm thu thập số liệu EpiData 3.1 59 Phần mềm phân loại suy dinh dưỡng WHO Anthro 2007 59 Phần mềm phân tích số liệu Stata 10, SPSS 13 59 2.9 Phương pháp xử lý số liệu nghiên cứu .59 2.9.1 Ước tính tỷ lệ mắc bệnh nghiên cứu dịch tễ học, lâm sàng .59 2.9.2 Tỷ suất chênh (OR) nghiên cứu mô tả loạt bệnh 59 2.9.3 Khoảng tin cậy (CI) tỷ suất chênh OR 60 2.9.4 Kiểm định giả thuyết dùng OR .60 2.9.5 Trắc nghiệm xác Fisher’s 60 2.9.6 Mơ hình hồi quy đa biến Logistic 60 2.10 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu 61 2.11 Hạn chế đề tài .61 Nghiên cứu thực Bệnh viện Nhi Trung ương, chủng vi khuẩn sàng lọc nhờ kỹ thuật Multiplex –PCR kỹ thuật đại, phức tạp, thực trung tâm y tế lớn mà chưa áp dụng rộng rãi cộng đồng 61 Trẻ vào viện hầu hết điều trị dùng kháng sinh tuyến dưới, tỷ lệ đồng nhiễm khơng phản ánh thực tế Hơn khó phân biệt tình trạng đồng nhiễm hay bội nhiễm hầu hết trẻ nhập viện có thời gian nằm điều trị tuyến trước Vì vậy, vi khuẩn tìm vào Bệnh viện Nhi Trung ương coi đồng nhiễm mang tính tương đối 61 xi Nghiên cứu tiến hành bệnh viện, kết nghiên cứu kết luận cho quần thể trẻ mắc viêm phổi điều trị Bệnh viện Nhi Trung ương, không ngoại suy cho cộng đồng 61 Chương .62 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 62 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 62 3.2 Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng bệnh viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn trẻ em 63 3.2.1 Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn64 Vi khuẩn 65 M.pneumoniae 65 30 65 C.pneumoniae 65 65 L.pneumophila 65 65 M.pneumoniae 65 C.pneumoniae 65 65 Tổng số 65 42 65 S pneumoniae 65 65 H influenzae 65 65 M catarhalis 65 65 xii Khác 65 65 Vi rút 65 M.pneumoniae 65 16 65 C pneumoniae 65 65 L.pneumophila 65 65 M.pneumoniae 65 C.pneumoniae 65 65 Tổng số 65 23 65 Rhinovirus 65 65 Adenovirus .65 65 Cúm 65 65 RSV 65 65 3.2.2 Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi không điển hình nhóm viêm phổi khơng điển hình đồng nhiễm ngồi nhóm .69 3.2.2.1 Phân bố bệnh viêm phổi khơng điển hình nhóm viêm phổi khơng điển hình đồng nhiễm ngồi nhóm theo đặc điểm gia đình 69 xiii 3.2.2.2 Phân bố bệnh viêm phổi khơng điển hình nhóm viêm phổi khơng điển hình đồng nhiễm ngồi nhóm theo đặc điểm mơi trường sống 71 3.2.3 Đặc điểm dịch tễ học bệnh viêm phổi khơng điển hình đơn phân tích theo tác nhân vi khuẩn 82 3.2.3.1 Phân bố VPKĐH đơn theo đặc điểm gia đình mơi trường sống 82 3.2.4 Kết điều trị .90 Trong 215 bệnh nhân VPKĐH vi khuẩn, số ca viêm phổi nặng 97 (45,12%), số ca viêm phổi không nặng 118 (54,88%) Thời gian ốm trước vào viện nhóm viêm phổi khơng nặng ngày (1-60), nhóm viêm phổi nặng ngày (1-60) Thời gian điều trị đặc hiệu trung bình nhóm viêm phổi khơng nặng 12 ngày (1 - 60), nhóm viêm phổi nặng 11 ngày (1-60) Thời gian nằm viện trung bình nhóm viêm phổi khơng nặng ngày (2-36); nhóm viêm phổi nặng 11 ngày ( - 69) Tỷ lệ phẫu thuật 5,58% (12/215) Tỷ lệ tử vong 1,4% (3/215) 90 3.3 Một số yếu tố liên quan đến tình trạng nặng viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn 90 3.3.1 Liên quan yếu tố tuổi, giới với mức độ nặng viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn .90 3.3.2 Liên quan tiền sử sản khoa, tiền sử nuôi dưỡng phát triển với mức độ nặng viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn 91 3.3.3 Liên quan nguyên vi sinh với mức độ nặng VPKĐH vi khuẩn 92 3.3.4 Liên quan đặc điểm cận lâm sàng mức độ nặng viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn .92 xiv 3.3.5 Liên quan thời gian bị bệnh kháng sinh điều trị trước nhập viện với mức độ nặng viêm phổi không điển hình vi khuẩn .94 3.3.6 Phân tích yếu tố liên quan viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn thể nặng .94 Chương .95 BÀN LUẬN 95 4.1 Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn trẻ em điều trị Bệnh viện Nhi Trung ương .95 4.1.1 Tỷ lệ nhiễm viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn bệnh viện .96 4.1.2 Tình trạng đồng nhiễm 97 4.1.3 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 99 4.1.4 Phân bố bệnh nhân theo giới 101 4.1.5 Phân bố bệnh theo thời gian năm 101 4.1.6 Phân bố bệnh theo vùng địa lý 102 4.1.7 Đặc điểm gia đình mơi trường sống 103 4.1.8 Đặc điểm tiền sử sản khoa, tiền sử nuôi dưỡng phát triển .105 4.2 Đặc điểm dịch tễ học VPKĐH nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm 107 4.2.1 Phân bố bệnh viêm phổi khơng điển hình nhóm viêm phổi khơng điển hình đồng nhiễm ngồi nhóm theo đặc điểm gia đình môi trường sống 107 4.2.2 Phân bố bệnh viêm phổi không điển hình nhóm viêm phổi khơng điển hình đồng nhiễm ngồi nhóm theo đặc điểm tiền sử sản khoa 108 xv 4.2.3 Phân bố bệnh viêm phổi khơng điển hình nhóm viêm phổi khơng điển hình đồng nhiễm ngồi nhóm theo đặc điểm tiền sử tiền sử nuôi dưỡng, phát triển 108 4.2.4 Điều trị trước nhập viện 109 4.2.5 Các yếu tố liên quan đến viêm phổi đồng nhiễm .109 4.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng VPKĐH nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm 109 4.3.1 Triệu chứng 109 Trong nghiên cứu, vào viện sốt ho hai triệu chứng thường gặp VPKĐH nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm 109 4.3.2 Triệu chứng thực thể phổi 110 4.3.3 Các biểu phổi 111 4.3.4 Đặc điểm cận lâm sàng .112 4.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi khơng điển hình đơn .113 4.4.1 Triệu chứng 113 4.4.2 Triệu chứng thực thể 116 4.4.3 Các biểu phổi 119 4.4.4 Cận lâm sàng 120 4.5 Kết điều trị 126 4.6 Một số yếu tố liên quan đến tình trạng nặng viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn 127 4.6.1 Về tuổi bệnh nhân 127 4.6.2 Về tiền sử sản khoa, tiền sử nuôi dưỡng phát triển trẻ trước mắc bệnh 127 4.6.3 Về nguyên vi khuẩn .129 4.6.4 Về tình trạng đồng nhiễm 129 xvi 4.6.5 Về đặc điểm cận lâm sàng 132 4.6.6 Về thời gian bị bệnh kháng sinh điều trị trước vào viện 133 4.6.7 Mô hình hồi quy đa biến logistic 134 KẾT LUẬN 136 KIẾN NGHỊ 138 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CỦA TÁC GIẢ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 139 TÀI LIỆU THAM KHẢO 140 PHỤ LỤC xvii DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng Tên bảng Trang Bảng 3.1 Đặc điểm nhân học đối tượng nghiên cứu 62 Trong 722 bệnh nhân viêm phổi chung, lứa tuổi hay gặp tuổi, đặc biệt tuổi (70%), nam nhiều nữ, tập trung chủ yếu nơng thơn thành phố (90%), 2/3 có học vấn bố mẹ từ THPT trở xuống 63 Bảng 3.2 Phân bố viêm phổi theo tác nhân gây bệnh .63 Bảng 3.3 Phân bố viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn 64 Bảng 3.4 Phân bố trường hợp viêm phổi theo tác nhân vi khuẩn gây viêm phổi không điển hình (n=215) 64 Bảng 3.5 Căn nguyên gây đồng nhiễm .64 Loại vi khuẩn đồng nhiễm hay gặp S pneumoniae, H influenzae Vi rút đồng nhiễm hay gặp Rhinovirus, Adenovirus .65 Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn theo tuổi 65 Biểu đồ 3.4 cho thấy bệnh viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn gặp quanh năm 2011, cao vào tháng 3,6,10 Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001; Fisher exact test) .67 3.2.1.7 Phân bố bệnh VPKĐH vi khuẩn theo đặc điểm gia đình 68 Bảng 3.7 Phân bố bệnh VPKĐH vi khuẩn theo đặc điểm gia đình 68 Trong tổng số 215 bệnh nhi mắc viêm phổi không điển hình vi khuẩn, có 23 bệnh nhi miền núi, chiếm tỷ lệ 10,7% (Bảng 3.7) Hầu hết bố mẹ bệnh nhân có học vấn trung học phổ thông khoảng 2/3 số bệnh nhi tiếp xúc môi trường tập thể 68 3.2.1.8 Phân bố bệnh viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn theo đặc điểm môi trường sống 68 Bảng 3.8 Phân bố bệnh VPKĐH vi khuẩn theo đặc điểm môi trường sống 68 Bảng 3.9 Phân bố bệnh VPKĐH nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm theo đặc điểm gia đình 69 Bảng 3.10 Phân bố bệnh VPKĐH nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm theo đặc điểm môi trường sống 71 xviii 3.2.2.3 Phân bố bệnh viêm phổi khơng điển hình nhóm viêm phổi khơng điển hình đồng nhiễm ngồi nhóm theo đặc điểm tiền sử sản khoa, tiền sử nuôi dưỡng, phát triển 72 Bảng 3.11 Phân bố bệnh VPKĐH nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm theo đặc điểm tiền sử sản khoa 72 Bảng 3.12 Phân bố VPKĐH nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm theo đặc điểm tiền sử nuôi dưỡng, phát triển .73 3.2.2.6 Các yếu tố liên quan đến VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm 75 Bảng 3.13 Các yếu tố liên quan đến VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm 75 3.2.2.7 Phân bố triệu chứng VPKĐH nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm 75 Bảng 3.14 Phân bố triệu chứng nhập viện bệnh nhân viêm phổi không điển hình vi khuẩn 76 3.2.2.8 Phân bố đặc điểm lâm sàng ngồi phổi VPKĐH nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm 76 Bảng 3.15 Phân bố đặc điểm lâm sàng phổi bệnh nhân 77 viêm phổi không điển hình vi khuẩn .77 Bảng 3.16 Phân bố VPKĐH đơn theo đặc điểm gia đình mơi trường sống .82 3.2.3.2 Phân bố bệnh VPKĐH đơn theo đặc điểm tiền sử sản khoa, tiền sử nuôi dưỡng phát triển 83 Bảng 3.17 Phân bố bệnh VPKĐH đơn theo đặc điểm tiền sử sản khoa 83 Bảng 3.18 Phân bố bệnh VPKĐH đơn theo đặc điểm tiền sử nuôi dưỡng phát triển 83 3.2.3.3 Đặc điểm lâm sàng viêm phổi khơng điển hình đơn 84 Bảng 3.19 Triệu chứng viêm phổi khơng điển hình đơn 84 Bảng 3.20 Triệu chứng thực thể phổi viêm phổi khơng điển hình đơn .86 Bảng 3.21 Triệu chứng lâm sàng ngồi phổi viêm phổi khơng điển hình đơn 86 3.2.3.4 Đặc điểm cận lâm sàng viêm phổi khơng điển hình đơn 87 Bảng 3.22 Đặc điểm cận lâm sàng viêm phổi khơng điển hình đơn 87 Bảng 3.23 Liên quan tuổi, giới với mức độ nặng .90 viêm phổi không điển hình vi khuẩn .90 xix Bảng 3.24 Liên quan tiền sử sản khoa, tiền sử nuôi dưỡng phát triển với mức độ nặng viêm phổi không điển hình vi khuẩn .91 Bảng 3.25 Liên quan nguyên vi sinh mức độ nặng VPKĐH vi khuẩn 92 Bảng 3.26 Liên quan cận lâm sàng mức độ nặng 92 viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn .93 Bảng 3.27 Liên quan nồng độ Ig IL6 mức độ nặng 93 viêm phổi không điển hình vi khuẩn .93 Nồng độ IgA thấp liên quan có ý nghĩa thống kê với mức độ nặng viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn( p< 0,05) ( Bảng 3.27) 94 Bảng 3.28 Liên quan thời gian bị bệnh, kháng sinh điều trị trước nhập viện với mức độ nặng bệnh viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn 94 Bảng 3.29 Yếu tố liên quan qua phân tích đa biến 94 Bảng 4.1 Tỷ lệ viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn trẻ em .96 nghiên cứu gần 96 Trong nghiên cứu này, tác nhân gây đồng nhiễm bao gồm: loại vi khuẩn đồng nhiễm hay gặp phế cầu, H influenzae Các loại vi rút đồng nhiễm hay gặp: Rhinovirus, Adenovirus, cúm ( Bảng 3.5) Kết nghiên cứu tương tự Sayed quan sát thấy 30% trường hợp đồng nhiễm M pneumoniae C pneumoniae với phế cầu Kim C nghiên cứu thấy nguyên đồng nhiễm chủ yếu Adenovirus [119] 99 xx DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 66 Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh viêm phổi điển hình khơng điển hình theo tuổi 66 (n = 722) .66 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn theo giới 66 (n = 215) .66 Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn theo mùa năm 2011 67 Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn 67 theo tháng năm 2011 67 Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ sử dụng kháng sinh trước nhập viện ( n= 215) .74 74 Biểu đồ 3.6 Nhóm kháng sinh sử dụng trước nhập viện ( n=215) 74 (*) Sự khác biệt tỷ lệ nhóm có ý nghĩa thống kê với p