nghiên cứu hiệu quả hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ ap trong ung thư vú giai đoạn iii

Các u điểm và nhợc điểm của hóa trị bổ trợ trớc mổ Bắt đầu điều trị toàn thân sớm Làm chậm điều trị tại chỗ đối với những ngời không đáp ứng... Vị trí của hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật

Đặt vấn đề

Ung th vú là loại ung th phổ biến nhất ở phụ nữ nhiều nớc trên thế giới

Tỷ lệ mắc ung th vú chuẩn theo tuổi thay đổi từ 2 - 5/100.000 ngời ở Nhật Bản

và Mexico đến 30,4 – 39,4/100.000 ngời ở Đan Mạch, Iceland [1],[2] TạiViệt Nam, tỷ lệ mắc bệnh ở miền Bắc là 27,3/100.000 ngời, đứng đầu trongcác ung th ở nữ, trong khi ở miền Nam là 17,1/100.000 ngời, đứng thứ hai sauung th cổ tử cung [2],[3]

Ung th vú giai đoạn III với đặc điểm là bệnh lan rộng tại chỗ, di cănhạch vùng, còn đợc gọi là ung th vú tiến triển tại chỗ (locally advanced breastcancer) Hầu hết bệnh nhân ở giai đoạn này không mổ đợc Nếu cố mổ sẽkhông lấy hết đợc mô bị ung th, bệnh tái phát và tiến triển nhanh hơn

Trớc đây, ung th vú giai đoạn III không mổ đợc thờng đợc điều trị bằng xạtrị đơn thuần hoặc xạ trị kết hợp phẫu thuật Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm 5 nămchỉ đạt 20-25% [4],[5] Trong những năm gần đây, hoá trị trớc phẫu thuật trởthành một bớc tiến mới trong quản lý ung th vú giai đoạn III không mổ đợc.Hoá trị giúp nhiều bệnh nhân chuyển từ không mổ đợc thành mổ đợc, thậm chíbảo tồn đợc vú Phơng pháp này giúp giảm tỷ lệ tái phát và đặc biệt tỷ lệ sốngthêm 5 năm đạt hơn 40% với các thuốc hoá chất thế hệ trớc và lên đến 75% vớicác phác đồ thế hệ mới [6],[7],[8],[9],[10],[11]

Adriamycin là một trong các thuốc có hiệu quả cao nhất với ung th vú.Thuốc cho tỷ lệ đáp ứng trên 40% khi dùng đơn độc và 70% khi phối hợp vớithuốc khác ở bệnh nhân cha điều trị hoá chất [12],[13] Vì vậy, hầu hết cácphác đồ hoá chất cho ung th vú luôn có adriamycin Trong những năm gần

đây, paclitaxel đợc phân lập từ vỏ cây thông đỏ Thái Bình Dơng (Taxus brevifolia) đã cho hiệu quả vợt trội so với các thuốc thế hệ trớc trong điều trị

ung th vú Khi sử dụng đơn độc, thuốc có tỷ lệ đáp ứng 56-62% trên bệnhnhân cha điều trị hoá chất [14],[15] Đây là tỷ lệ đáp ứng cao nhất mà mộtthuốc có đợc đối với ung th vú Việc phối hợp hai thuốc có hoạt tính cao nhấtkhi dùng đơn độc và không kháng chéo là paclitaxel với adriamycin sẽ có thểcho kết quả tốt nhất Trong các nghiên cứu trên ung th vú di căn và trong điềutrị trớc mổ, phối hợp adriamycin với paclitaxel (phác đồ AP) cho tỷ lệ đáp ứng

đạt 58-94% với thời gian giữ đợc đáp ứng kéo dài [16],[17],[18]

Tuy nhiên, tại Việt Nam hiện cha có nghiên cứu đánh giá vai trò củaphác đồ AP trong điều trị bổ trợ trớc phẫu thuật ung th vú Đối với ung th vú

giai đoạn III không mổ đợc có những yếu tố lâm sàng, mô bệnh học, hóa mômiễn dịch dự báo khả năng đáp ứng với điều trị hoá chất [11],[19],[20], [21],[22],[23] Đây là những vấn đề mới cần đợc quan tâm nghiên cứu.

Chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu hiệu quả hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật phác đồ AP trong ung th vú giai đoạn III” với các mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật phác đồ AP trong ung th vú giai đoạn III không mổ đợc.

2 Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị.

Từ đó, so sánh với các nghiên cứu trên các phác đồ hoá chất thế hệ trớc,chúng tôi sẽ đa ra khuyến cáo, kiến nghị về áp dụng thực tiễn phác đồ APtrong điều trị bổ trợ trớc mổ ung th vú giai đoạn III Các yếu tố tiên lợng đợcphát hiện sẽ là những công cụ hữu ích để các thầy thuốc và bệnh nhân đoán tr-

ớc diễn biến của bệnh tơng đối chính xác và có các phơng án điều trị thích hợptheo các nhóm nguy cơ khác nhau

Chơng 1 Tổng quan

1.1 Dịch tễ học ung th vú

1.1.1 Tình hình mắc ung th vú trên thế giới

Ung th vú (UTV) là loại bệnh ung th phổ biến nhất và gây tử vong caonhất ở phụ nữ, chiếm 25% tỷ lệ chết do ung th ở các nớc phát triển [1],[24],[25] Nhìn chung trên thế giới, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Châu Âu, tỷ lệ mắcthấp nhất ở các nớc Châu Phi và Châu á (Hình 1.1)

Hình 1.1 Tỷ lệ mắc trên 100.000 ngời ở các vùng trên thế giới [26].

Ung th vú có xu hớng tăng nhanh ở nhiều nớc Ngời ta nhận thấy tỷ lệmắc UTV tăng gấp 2 lần so với những năm 50 của thế kỷ XX ở một số nớc cónền công nghiệp phát triển mạnh trong các năm qua nh Nhật Bản, Singapore,một số thành phố của Trung Quốc [2]

Mặc dù tỷ lệ mắc tăng nhng tỷ lệ tử vong vẫn giữ ở mức ổn định donhững tiến bộ về sàng lọc phát hiện sớm và những thành tựu đạt đợc trong

điều trị, đặc biệt là điều trị toàn thân [2]

ở những nơi đợc sàng lọc thờng xuyên bằng chụp X quang tuyến vú,UTV giai đoạn III hiếm khi vợt quá 5% số bệnh nhân đợc phát hiện Nhữngvùng có điều kiện y tế kém, UTV ở giai đoạn này chiếm từ 30% đến 50% sốbệnh nhân [27] Ung th vú viêm với tính chất lan toả nhanh nên phần lớn ởgiai đoạn III, chiếm từ 1% đến 3% các trờng hợp UTV mới chẩn đoán [28]

1.1.2 Tình hình mắc ung th vú tại Việt Nam

Tại Việt Nam, UTV cũng đứng đầu trong các ung th ở nữ về tỷ lệ mắc.Theo ghi nhận ung th ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc UTVnăm 2003 ớc tính khoảng 17,4/100.000 ngời [2],[3]

Đối với UTV giai đoạn III vẫn còn ít tác giả quan tâm nghiên cứu, hiệnchúng tôi cha có số liệu về tỷ lệ bệnh nhân trong giai đoạn này

1.2 Bệnh sinh ung th vú

Đa số các trờng hợp UTV xâm nhập phát sinh từ tế bào biểu mô lót mặttrong thuỳ hoặc ống dẫn sữa của tuyến vú Các ung th xuất phát từ các thànhphần khác của tuyến vú rất hiếm gặp Do vậy, khi nhắc đến UTV là nói đếnung th biểu mô (UTBM) của vú Các tế bào biểu mô này bị ung th hoá, nhânlên với tốc độ khoảng 60 ngày một chu kỳ Ban đầu, các tế bào nhân lên nhng

cha phá vỡ ra ngoài màng đáy Nếu bệnh đợc phát hiện ở giai đoạn này, ngời

ta gọi là UTBM tại chỗ Về sau, khối u phát triển phá vỡ màng đáy, trở thànhung th xâm nhập Từ ổ ung th nguyên phát, bệnh lan rộng bằng các cách sau:

 Xâm lấn trực tiếp: sự xâm lấn trực tiếp thờng phân nhánh, chohình ảnh hình sao đặc trng khi phẫu tích bệnh phẩm và trên phim chụp X-quang vú Nếu không điều trị, u sẽ phát triển ra da ở nông và cân cơ ngực ởsâu

 Phát triển dọc theo các ống trong tuyến vú: có thể gây tổn thơngtoàn bộ vú, điển hình là UTV viêm

 Theo đờng bạch huyết: nhờ mạng lới mạch bạch huyết dày đặc,UTV lan tới các chặng hạch trong đó hạch nách là vị trí hay gặp bởi là vị tríchính dẫn lu dịch, bạch huyết của vú Từ đây tế bào ung th tiếp tục đi lên cáchạch thợng đòn rồi đi vào hệ tĩnh mạch Các hạch vú trong cũng thờng bị dicăn, sau đó tới các hạch trung thất

 Theo đờng máu: thờng tới xơng, phổi, gan, não Khoảng 20-30%các bệnh nhân hạch nách âm tính nhng có di căn xa chứng tỏ di căn theo đờngmáu là chủ yếu ở các bệnh nhân này

1.3 Xếp giai đoạn ung th vú

1.3.1 Hệ thống xếp giai đoạn theo khối u, hạch và di căn (TNM)

Bảng 1.1 là hệ thống xếp giai đoạn mới nhất (năm 2009) của Hiệp hộiPhòng chống Ung th Quốc tế (UICC) do Uỷ ban Liên kết chống Ung th Hoa

T4 U x©m lÊn thµnh ngùc hoÆc da bÊt kÓ kÝch thíc nµo (thµnh

ngùc gåm x¬ng sên, c¬ gian sên, c¬ r¨ng ca tríc, kh«ng tÝnh c¬ ngùc)

IV T bất kỳ, N bất kỳ, M1

1.3.3 Ung th vú giai đoạn III mổ đợc và không mổ đợc

Phân chia giai đoạn nói trên có ý nghĩa nhiều trong tiên lợng bệnh Tuyvậy, đối với UTV giai đoạn III, cách phân chia trên cha sát với thực tế điều trị.Trong điều trị, các trờng hợp UTV giai đoạn III cần chia ra loại mổ đợc vàkhông mổ đợc Ngời ta còn gọi UTV giai đoạn III không mổ đợc là UTV tiếntriển tại chỗ

Haagensen và Stout đã phân định những trờng hợp mà phẫu thuật cắttuyến vú triệt căn có kết quả thấp, nguy cơ tái phát cao [31] Các đặc điểm củaUTV giai đoạn III không mổ đợc nh sau:

+ Tất cả các trờng hợp T4a, T4c, T4d, N bất kỳ, M0

+ Các trờng hợp T4b có phù, loét da rộng, có nhiều nốt vệ tinh trên da vớitổn thơng da rộng hơn 1/3 vú, N bất kỳ, M0

 Tổn thơng tại hạch không cho phép mổ

+ Tất cả các trờng hợp T bất kỳ, N2b, N3, M0

+ Các trờng hợp T bất kỳ, N2a, M0 có hạch cố định hoặc đờng kính khốihạch ≥ 2,5cm hoặc gây phù cánh tay

- Giai đoạn III mổ đợc: u nguyên phát và hạch đều không dính với môxung quanh, gồm một số trờng hợp giai đoạn IIIA: T3N1 M0 và các trờng hợpchọn lọc trong số N2a (T0N2aM0, T1N2aM0, T2N2aM0, T3N2aM0) có các hạch náchdính nhau nhng di động, kích thớc khối hạch dới 2,5cm Các trờng hợp khối uxâm lấn da ít (1/3 vú), có thể khâu kín vết mổ sau cắt bỏ và hạch nách di độngcũng có thể mổ đợc Các trờng hợp này đợc chọn lọc trong số T4bN0M0,

T4bN1M0 và T4bN2aM0

1.4 Điều trị ung th vú

Điều trị UTV theo khoa học hiện nay bao gồm các biện pháp sau:

1.4.1 Các phơng pháp tại chỗ, tại vùng

1.4.1.1 Phẫu thuật

- Phẫu thuật bảo tồn: chỉ cắt rộng vùng mô có u và vét hạch nách bên vútổn thơng Phẫu thuật bảo tồn chỉ đợc thực hiện khi khối u nhỏ, đơn ổ, không

ở vùng trung tâm Phơng pháp giúp giữ đợc tuyến vú, có ý nghĩa về thẩm mỹ

- Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: cắt toàn bộ tuyến vú, để lại cơngực, vét hạch nách bên vú tổn thơng Phơng pháp hạn chế tàn phá so với phẫuthuật cắt tuyến vú triệt căn theo Halsted trớc đây (cắt cả các cơ ngực tới sát x-

- Xạ trị sau phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: xạ trị thành ngực vàhạch vùng, đợc chỉ định cho các trờng hợp có u >5cm và/hoặc > 3 hạch náchdơng tính nhằm giảm thiểu tái phát tại chỗ, tại vùng Với các trờng hợp 1-3hạch nách dơng tính, ngoại trừ u > 5cm, xạ trị đợc chỉ định chỉ cho các trờnghợp <45 tuổi và có xâm lấn mạch trên vi thể

- Xạ trị sau phẫu thuật bảo tồn: sau phẫu thuật bảo tồn, nhất thiết phải xạtrị để tránh tái phát tại chỗ Thông thờng cần xạ trị toàn bộ phần tuyến vú cònlại và tăng cờng liều tại diện u Nếu có di căn hạch sẽ xạ trị hạch vùng

- Xạ trị triệu chứng: giúp chống đau, chống chảy máu v.v

1.4.2 Các phơng pháp toàn thân

Các phơng pháp này đợc sử dụng cho bệnh lan tràn ở nhiều vị trí trong cơthể mà các phơng pháp điều trị tại chỗ không còn khả năng kiểm soát Do vậy,ban đầu ngời ta chỉ áp dụng đối với các trờng hợp bệnh di căn Sau này, cácnghiên cứu đã cho thấy các ổ vi di căn đã tồn tại ở bệnh nhân UTV giai đoạnsớm Do vậy, hiện nay điều trị toàn thân đợc áp dụng cho hầu hết các giai

đoạn của UTV

1.4.2.1 Hoá trị

Sử dụng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt các tế bào ác tính trong cơthể ngời bệnh Hoá trị có thể đợc sử dụng theo những cách sau:

- Hoá trị bổ trợ sau phẫu thuật: sau phẫu thuật, mọi tổn thơng đại thể (u vàhạch) đã đợc lấy bỏ, hoá trị giúp tiêu diệt các ổ vi căn còn tồn tại trên cơ thểbệnh nhân, làm giảm nguy cơ tái phát, di căn sau này, cải thiện thời gian sốngcủa bệnh nhân

- Hoá trị cho bệnh di căn: làm giảm lợng tế bào u trên cơ thể bệnh nhân,giảm kích thớc các tổn thơng, do đó làm chậm quá trình tiến triển của bệnh.Hoá trị ở giai đoạn này nhằm giảm triệu chứng, cải thiện chất lợng sống vàthời gian sống của bệnh nhân

- Hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật: sử dụng hoá trị trớc mổ để làm giảm lợng

tế bào u tại chỗ, tại vùng và cả các vị trí ở xa (vi di căn xa) Kết quả là khối u

và hạch tại chỗ tại vùng thoái lui, làm cho phẫu thuật dễ dàng hơn Bên cạnh

đó cũng làm giảm nguy cơ tái phát, di căn, tăng thời gian sống cho bệnh nhânnhờ tiêu diệt cả các vi di căn Hoá trị bổ trợ trớc mổ sẽ đợc trình bày kỹ lỡng ởphần tiếp theo và là chủ đề chính trong nghiên cứu này

1.4.2.2 Điều trị nội tiết

Khoảng 70% các trờng hợp UTV nhạy cảm với điều trị nội tiết Đó là cáctrờng hợp tế bào u có thụ thể estrogen (estrogen receptor-ER) và/hoặc thụ thểprogesteron (progesteron receptor-PR) dơng tính, gọi chung là thụ thể nội tiếtdơng tính Nội tiết tố nữ của bệnh nhân gắn với thụ thể tại tế bào u và hoạt hoácác gen thúc đẩy quá trình tăng sinh tế bào Do vậy, điều trị nội tiết có thểbằng 2 cách:

- Loại bỏ nội tiết tố nữ: Cắt buồng trứng (bằng phẫu thuật hoặc xạ trị),hoặc dùng các chất đồng vận hoặc đối vận GnRH (Gonadotropin releasinghormone) để ức chế buồng trứng không sản xuất nội tiết tố nữ, hoặc dùng cácthuốc ức chế men aromatase (làm cho androgen không chuyển thành estrogen

đợc) Trong quá khứ, ngời ta còn cắt tuyến yên, cắt tuyến thợng thận để đạt

đ-ợc loại bỏ nội tiết tố nữ

- Dùng các thuốc cạnh tranh với estrogen tại thụ thể ở tế bào u

Điều trị nội tiết có thể đợc sử dụng cả điều trị bổ trợ sau phẫu thuật, bổ trợtrớc phẫu thuật và cho bệnh di căn

1.4.2.3 Điều trị sinh học

Gần đây các kháng thể đơn dòng kháng thụ thể yếu tố phát triển biểu bìngời số 2 (human epidermal growth factor receptor 2 - HER2), các thuốc ức

chế tyrosine kinase, các thuốc ức chế mTOR (mammalial target of rapamycin)giúp chúng ta có thêm các vũ khí mới chống lại UTV Các thuốc này khá đắt

so với điều kiện nớc ta hiện nay

1.5 Hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật trong ung th vú

1.5.1 Điều trị bổ trợ trớc

1.5.1.1 Định nghĩa

Điều trị bổ trợ trớc là phơng pháp điều trị trớc phơng pháp điều trị ban

đầu làm cho điều trị ban đầu dễ dàng hơn

So với điều trị bổ trợ: Điều trị bổ trợ là phơng pháp điều trị sau phơngpháp điều trị ban đầu nhằm tăng cơ hội chữa khỏi

Phơng pháp điều trị ban đầu ở đây là phơng pháp kinh điển hoặc phơngpháp chính hoặc phơng pháp quan trọng nhất đã đợc xác định Thông thờng

điều trị ban đầu trong ung th là phẫu thuật nhng cũng có thể là xạ trị nh trongung th tiền liệt tuyến

Trong điều trị UTV, một số tác giả còn gọi hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật

là “hoá trị tân bổ trợ”, “hóa trị tiền phẫu”, “hóa trị tấn công” hoặc “hoá trị ban

 Điều trị nội tiết

Đôi khi ngời ta phối hợp hai phơng pháp trong điều trị bổ trợ trớc

Các phơng pháp điều trị bổ trợ trớc khác đang đợc nghiên cứu:

 Kháng thể đơn dòng

 Các thuốc ức chế tyrosine kinase

 Các thuốc ức chế mTOR

 Hoá trị kết hợp tăng nhiệt độ tại chỗ

 Hoá trị liều cao

1.5.2 Lịch sử phát triển hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật trong ung th vú

Hóa trị bổ trợ trớc phẫu thuật đã đợc bắt đầu thử nghiệm vào cuối nhữngnăm 1960 trên những bệnh nhân UTV không mổ đợc nhng đến những năm

1970 mới có báo cáo kết quả Khi đó ngời ta đã biết tới adriamycin(doxorubicin) thuộc nhóm anthracycline là thuốc có hoạt tính mạnh trongUTV và đã thử phối hợp adriamycin với các thuốc khác Một trong những

nghiên cứu tiên phong do De Lena và cộng sự (CS) (1978) tiến hành đã chothấy tỷ lệ đáp ứng tới 70% với phác đồ AV (adriamycin và vincristine), trong

đó đáp ứng hoàn toàn 15,5%, đáp ứng một phần 54,5% và có cải thiện 19%[32]

Từ đó các báo cáo liên tiếp ra đời, ghi nhận hiệu quả của chiến lợc điềutrị này Đồng thời các nhà nghiên cứu cũng xác định đợc các phác đồ có hiệuquả nhất với thuốc quan trọng là adriamycin Các thuốc đợc sử dụng kết hợpvới adriamycin thờng là cyclophosphamide và 5 fluorouracil (5 FU) Phần lớnbệnh nhân (60% đến 80%) đã đạt đợc thoái lui u nguyên phát và hạch vùng dicăn [22],[32],[33],[34],[35],[36],[37],[38],[39],[40] Gần đây một số tác giảnghiên cứu sử dụng các thuốc thuộc nhóm taxane (hiện gồm paclitaxel vàdocetaxel) phối hợp với các thuốc hoá chất khác (thờng là anthracycline) hoặckhi bệnh đã kháng với các phác đồ nói trên hoặc sử dụng ngay từ đầu [16],[41],[42]

Chỉ một vài bệnh nhân đạt đáp ứng không đều (đáp ứng ở u nguyên phátnhng không đáp ứng ở hạch vùng hoặc ngợc lại) còn hầu hết mức độ đáp ứng

nh nhau ở tất cả các vị trí bệnh [8],[43],[44] Đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng

đạt đợc ở 10% đến 20% bệnh nhân ở hầu hết thử nghiệm [8],[33],[34], [36],[45],[46] Tỷ lệ sống 5 năm của các bệnh nhân đợc điều trị phơng pháp này

đạt hơn 40% [8],[9],[10],[11]

1.5.3 Các u nhợc điểm của hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật

Về lý thuyết, hóa trị bổ trợ trớc mổ có một số u điểm và nhợc điểm (Bảng1.3) Trên thực tế, các u điểm vợt xa các nhợc điểm, và chỉ một vài bệnh nhânbệnh vẫn tiến triển trong khi điều trị [35],[47] Hai u điểm nổi bật trên lâmsàng của chiến lợc này là:

1 Theo dõi đợc đáp ứng của bệnh với điều trị qua đo đạc u, hạch trongquá trình điều trị

2 Giảm giai đoạn bệnh giúp phẫu phuật dễ dàng, thậm chí bảo tồn vú

Bảng 1.3 Các u điểm và nhợc điểm của hóa trị bổ trợ trớc mổ

Bắt đầu điều trị toàn thân sớm Làm chậm điều trị tại chỗ đối với

những ngời không đáp ứng

các tác dụng của hoá chất lên khối u

Sinh ra hiện tợng kháng thuốc

Phải dùng hoá chất cho một khối ợng u lớn

l-Chỉ xếp giai đoạn đợc trên lâm sàng,không chính xác

Có thể làm tăng nguy cơ các biếnchứng phẫu thuật và xạ trị

1.5.4 Đánh giá đáp ứng sau hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật

1.5.4.1 Đánh giá đáp ứng trên lâm sàng

Khối u vú và hạch vùng nằm ở nông nên có thể dễ dàng đo đạc trên lâmsàng khi sử dụng thớc hoặc compa đo Kết hợp khám thực thể với chụp X-quang vú hoặc siêu âm vú để có kết quả đo đợc sát với kết quả của mô bệnhhọc cũng nh giảm tỷ lệ sai số trong quá trình theo dõi đáp ứng với hoá chất[48] Tuy nhiên chụp X-quang vú cần ép tuyến vú để dàn mỏng mô Điều nàylàm kích thớc khối u bị thay đổi Mặt khác, việc ép một tuyến vú có khối u lớnthậm chí doạ vỡ là điều khó khăn và nên hạn chế Gần đây, chụp cộng hởng từgiúp đánh giá đáp ứng chính xác hơn nh giá thành còn cao [49],[50],[51] Cácphơng pháp chẩn đoán hình ảnh khác giúp loại trừ di căn xa xuất hiện trongquá trình điều trị

Để đánh giá đáp ứng với hoá trị liệu trên lâm sàng, ngời ta sử dụng “Tiêuchuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc” (Response Evaluation Criteria In SolidTumors- RECIST) Phơng pháp đợc Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thchâu Âu, Viện ung th quốc gia Mỹ và Nhóm thử nghiệm lâm sàng Viện ung

th quốc gia Canada họp thống nhất và đề xuất Ngày nay, hầu hết các thửnghiệm lâm sàng dùng tiêu chuẩn này để đánh giá kết quả điều trị các u đặc[52]

1.5.4.2 Đánh giá đáp ứng trên mô bệnh học

Nhiều hệ thống phân loại đã đợc phát triển để tìm tơng quan giữa đápứng mô bệnh học với thời gian sống thêm Tất cả các hệ thống chia ra đáp ứnghoàn toàn và không đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học Trong hầu hết các

hệ thống, đáp ứng hoàn toàn về mô bệnh học đòi hỏi không có ung th xâmnhập ở vú Trong các hệ thống bao gồm các hạch bạch huyết, các hạch cũngphải không có ung th biểu mô mới đợc coi là đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnhhọc Số lợng của các loại đáp ứng mô bệnh học thay đổi giữa các nghiên cứu,thậm chí có hệ thống trong đó đáp ứng đợc biểu thị nh một biến số liên tục.Không có phơng pháp đánh giá đáp ứng duy nhất nào đợc chứng minh là tốthơn trong dự báo kết cục lâm sàng Sau đây chúng tôi phân tích là một số hệthống đánh giá.

Ph

ơng pháp Chevallier

Hệ thống này xếp thành 4 nhóm trong đó có một nhóm là đáp ứng mộtphần [53] Các tác giả đã phân tách ra UTBM tại chỗ còn tồn tại (nhóm 2) vớicác trờng hợp không còn UTBM (nhóm 1) Hầu hết các hệ thống đều gộp hainhóm này lại và coi là đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học Khi phân tích về

ý nghĩa tiên lợng, ngời ta thấy chỉ có nhóm 1 có tiên lợng tốt hơn các bệnhnhân ở nhóm 2 trong khi nhóm 2 có tiên lợng không cao hơn các nhóm còn lại

đáng kể

Hệ thống NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and BowelProject) B-18

Đây là hệ thống đợc sử dụng trong nghiên cứu lớn nhất về so sánh hoá trị

bổ trợ trớc phẫu thuật với hoá trị bổ trợ sau phẫu thuật có mã số NSABP B-18.Ngời ta phân ra 3 loại đáp ứng với một loại là đáp ứng một phần Di căn hạch

đợc phân tích riêng Kết quả phân tích cho thấy các loại đáp ứng liên quan vớithời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ [54]

Hệ thống xếp độ Miller-Payne

Đáp ứng đợc chia thành năm độ dựa trên việc so sánh lợng tế bào u trớc

và sau điều trị và đối chiếu với thời gian sống thêm không bệnh và sống thêmtoàn bộ [55] Nghiên cứu này chỉ ra rằng đáp ứng độ 4 (gần nh đáp ứng hoàntoàn) có tiên lợng xấu hơn so với độ 5 (đáp ứng hoàn toàn), cung cấp bằngchứng là mức độ này của đáp ứng cần đợc coi nh một nhóm riêng Tuy nhiên,

hệ thống này không bao gồm đáp ứng tại hạch cho phân loại của đáp ứng hoàntoàn trên mô bệnh học Vì vậy, những bệnh nhân với đáp ứng độ 4 có thể có utồn d trong các hạch

Hệ thống gánh nặng ung th tồn d

Hệ thống này đợc phát triển để tính gánh nặng ung th tồn d (residualcancer burden- RCB) ở 382 bệnh nhân trong hai nhóm điều trị khác nhau để

dự báo sống thêm không tái phát xa [56] Hệ thống này sử dụng lợng tế bàoung th biểu mô xâm nhập tồn d đợc phân bố trên nền u, số lợng các hạch có dicăn và kích thớc di căn lớn nhất đợc kết hợp theo thuật toán để cung cấp mộtthông số liên tục của đáp ứng Các bệnh nhân với bệnh tồn d tối thiểu (RCB-I)

có tỷ lệ sống thêm 5 năm giống với những bệnh nhân với đáp ứng hoàn toàntrên mô bệnh học (RCB-0), bất kể loại hoá chất đợc sử dụng Trái lại, bệnh tồn

d lan rộng (RCB-III) có tiên lợng xấu, đặc biệt những bệnh nhân không điềutrị nội tiết bổ trợ Đáng chú ý, những bệnh nhân có đáp ứng trung bình với hóatrị (RCB-II) lại có lợi ích sống thêm từ điều trị nội tiết sau đó Tuy nhiên, hệthống này đòi hỏi một công thức tính toán hoặc nhập thông số trên trang webcủa Trung tâm Ung th MD Anderson để tính điểm và phân loại RCB

Khoảng 2/3 số bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng có đáp ứnghoàn toàn về mô bệnh học Ngợc lại, khi hồi cứu cũng có 1/3 số bệnh nhân

đáp ứng hoàn toàn về mô học mà trên lâm sàng hoặc chẩn đoán hình ảnh

đánh giá cha đáp ứng hoàn toàn [8],[33],[34],[36],[45] Xác định cẩn thận đápứng hoàn toàn sau hoá trị tấn công là rất quan trọng bởi vì các bệnh nhântrong nhóm này có tiên lợng tốt hơn rõ so với các bệnh nhân đạt đợc đáp ứngthấp hơn hoặc không đáp ứng [9],[38],[57] Hơn nữa, những bệnh nhân nàyhoàn toàn có thể bảo tồn đợc vú, thậm chí không cần phẫu thuật

1.5.5 Thời gian cần thiết của hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật

Các nghiên cứu thờng ấn định số đợt hóa trị bổ trợ trớc phẫu thuật trongkhoảng từ 3 đến 6 đợt Tuy vậy một số nhóm nghiên cứu đã điều trị dài hơn.Swain và CS (1987) đã điều trị hoá chất trớc mổ phác đồ có anthracycline cho

đến khi đạt đợc đáp ứng tối đa Một số bệnh nhân đạt đợc thoái giảm u tối đasau 1 đợt hoá trị nhng có bệnh nhân cần tới 8 tháng điều trị để đạt đợc kết quảnày [40] Bên cạnh vấn đề đáp ứng, ngời ta cần quan tâm đến độc tính khidùng hoá chất kéo dài, đặc biệt là các anthracycline với độc tính tích luỹ trêntim Các nghiên cứu về hoá trị bổ trợ cũng đã cho thấy, nếu số đợt hoá trị cóanthracycline vợt quá 6 sẽ không làm tăng thời gian sống thêm toàn bộ củabệnh nhân trong khi tăng nguy cơ suy tim ứ huyết

1.5.6 Phác đồ sử dụng trong hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật

Nhiều phác đồ khác nhau đã đợc nghiên cứu trong hóa trị trớc mổ Tuyvậy, các thuốc thuộc nhóm anthracycline vẫn đóng vai trò quan trọng trong

phần lớn các phác đồ Nhóm anthracycline hiện gồm 4 thuốc khác nhau nhng

2 thuốc đợc sử dụng trong UTV là adriamycin và epirubicin Thông thờng

ng-ời ta phối hợp một anthracycline với cyclophosphamide và có thể thêm 5 FU.Phác đồ CMF (cyclophosphamide, methotrexate và 5 FU) cũng đã đợc sửdụng riêng, hoặc xen kẽ, hoặc kế tiếp với adriamycin [46],[58],[59] Phác đồCMF không có anthracycline nên kết quả thờng thấp hơn so với phác đồ cóanthracycline nhng ít độc hơn đặc biệt là với tim nên có thể sử dụng cho bệnhnhân cao tuổi hoặc có bệnh tim kèm theo

Paclitaxel, một thuốc mới thuộc nhóm taxane, đợc chiết xuất từ vỏ cây

thông đỏ Thái Bình Dơng (Taxus brevifolia) Với cơ chế tác dụng khác hẳn

các loại thuốc chống ung th thế hệ trớc, paclitaxel thúc đẩy tạo thành các viquản bền vững, làm cho tế bào ung th không phân chia đợc và chết theo chơngtrình Khi dùng paclitaxel đơn chất trong UTV di căn, tỷ lệ đáp ứng đạt tới56%-62%, trong khi adriamycin là thuốc có hiệu quả cao nhất ở thế hệ trớccũng chỉ cho tỷ lệ đáp ứng 40% [12],[14],[15] Thuốc không kháng chéo vớinhóm anthracycline và cho tỷ lệ đáp ứng 32%-38% khi dùng đơn chất ở cáctrờng hợp đã thất bại với anthracycline [60],[61] Trong điều trị bổ trợ trớc

mổ, paclitaxel đơn chất cho tỷ lệ đáp ứng tới 80,2%, trong khi phác đồ phốihợp 3 thuốc FAC (5 FU, adriamycin, cyclophosphamide) cũng chỉ đạt tỷ lệ

đáp ứng là 80% [62] Khi phối hợp paclitaxel với adriamycin (phác đồ AP), tỷ

lệ đáp ứng lên tới 89% [41] Trớc đây, khi cha có các thuốc nhóm taxane,phác đồ đợc nhắc đến trong UTV là FAC bởi đây là phác đồ có hiệu quả caonhất lúc đó Phác đồ AP ra đời đã cho thấy hiệu quả vợt trội so với phác đồFAC trong khi các độc tính không tăng lên đáng kể Ngoài paclitaxel, nhómtaxane còn có docetaxel cũng có hoạt tính cao trong UTV Trong điều trị bổtrợ trớc phẫu thuật, ngời ta hay phối hợp docetaxel với adriamycin (phác đồAT) hoặc docetaxel, adriamycin và 5 FU (phác đồ TAC) Mặc dù các phác đồnày cho tỷ lệ đáp ứng tơng đơng, thậm chí cao hơn AP một chút nhng các độctính, đặc biệt là giảm bạch cầu hạt có sốt, nhiễm trùng, giảm tiểu cầu, tiêuchảy, thậm chí tử vong liên quan điều trị có tỷ lệ khá cao đã làm hạn chế việc

sử dụng các phác đồ có docetaxel này

Các thuốc hoá chất khác nh carboplatin, cisplatin, vinorelbine v.v cũng

đợc nghiên cứu điều trị bổ trợ trớc phẫu thuật Tuy nhiên, các thuốc này cóhiệu quả thấp hơn nên thờng đợc áp dụng khi có chống chỉ định hoặc không

thể sử dụng các thuốc anthracycline hoặc taxane (không có sẵn tại cơ sở y

tế…) )

Trong những năm gần đây, các loại thuốc điều trị đích đã đợc đa vàonghiên cứu và ứng dụng trong điều trị bổ trợ trớc phẫu thuật Thông thờng cácthuốc này cần phải kết hợp với thuốc hóa chất Các thuốc điều trị đích có chiphí rất cao Trong điều kiện hiện nay, điều trị đích không thể áp dụng chophần lớn bệnh nhân

1.5.7 Vị trí của hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật trong chiến lợc điều trị ung

th vú giai đoạn III không mổ đợc

Trong UTV giai đoạn III không mổ đợc, hoá trị cần phối hợp với các

ph-ơng pháp phác nh phẫu thuật, xạ trị, nội tiết nhằm đạt hiệu quả tối đa Phẫuthuật có thể là cắt bỏ toàn bộ tuyến vú hoặc chỉ cắt rộng u kèm theo vét hạchnách Sau hoá trị tấn công, cắt toàn bộ tuyến vú đơn thuần đã đ ợc so sánh vớixạ trị đơn thuần ở một số thử nghiệm ngẫu nhiên Báo cáo ban đầu cho thấyhai chiến lợc điều trị này tơng đơng [35],[47] Cho tới nay, không có sự khácbiệt đáng kể về thời gian sống thêm ở các nghiên cứu này Kết hợp cả phẫuthuật và xạ trị có tỷ lệ kiểm soát tại chỗ cao hơn so với chỉ dùng một phơngpháp Tuy vậy, sau hoá trị tấn công không phải tất cả các bệnh nhân UTV tiếntriển tại chỗ đều cần phải phẫu thuật và xạ trị phối hợp Lợi ích của phẫu thuật

là đánh giá đáp ứng mô bệnh học, tạo điều kiện tốt hơn cho hoá trị sau mổ(nếu hóa trị trớc mổ cha đủ số đợt) và giảm liều tia của xạ trị

Xạ trị là phơng pháp hiệu quả trong việc loại bỏ hết các tế bào u còn sótlại ở mô tại vùng sau khi phẫu thuật đã lấy hết khối u về đại thể Bệnh nhânUTV giai đoạn III có nguy cơ tái phát tại chỗ tại vùng từ 30% đến 50% khiphẫu thuật hoặc xạ trị đơn thuần Đối với UTV giai đoạn III, hoá trị kết hợp xạtrị dẫn đến kiểm soát tại chỗ và thời gian sống thêm toàn bộ tốt hơn so với chỉdùng một phơng pháp [63],[64]

Để việc kiểm soát tại vùng có hiệu quả, xạ trị phải bao gồm tất cả thể tích

có nguy cơ tái phát và phải dọn sạch đợc hết tế bào u ở đó Nh vậy đối vớiUTV tiến triển tại chỗ, phải xạ trị toàn bộ phần mềm của thành ngực, tuyến vúcòn lại, da xung quanh, mô liên kết và hạch vùng (hạch vú trong, nách, thợng

đòn) [65] Nếu bệnh còn tồn tại sau hoá trị, cần xạ trị liều cao hơn và các biếnchứng trớc mắt và lâu dài cũng tăng lên Vì lý do này, nếu bệnh vẫn còn lạisau hoá trị tấn công, nên phẫu thuật, sau đó xạ trị Những vùng hạch di cănkhông vét đợc trong khi phẫu thuật cũng đợc bổ sung xạ trị

Phối hợp hóa trị bổ trợ trớc với phẫu thuật và xạ trị cho kết quả kiểm soáttại chỗ từ 80% trở lên đối với UTV giai đoạn IIIB và cao hơn đối với giai đoạnIIIA Nếu một phơng pháp trong chiến lợc chung không thực hiện đợc tốt sẽ

ảnh hởng đến hiệu quả của cả chiến lợc [66]

Điều trị nội tiết là phơng pháp đợc lựa chọn cho những bệnh nhân có thụthể nội tiết dơng tính Thuốc nội tiết thờng đợc sử dụng sau khi hoàn tất quátrình điều trị hoá chất

Ngời ta đã thử phối hợp các phơng pháp điều trị theo các trình tự khácnhau Tỷ lệ di căn xa cao ở bệnh nhân UTV giai đoạn III đã dẫn đến điều trịhoá chất tấn công sớm là hợp lý Chiến lợc phối hợp các phơng pháp phổ biếnnhất cho UTV giai đoạn III không mổ đợc là bắt đầu bằng hoá trị tấn công, th-ờng dùng phác đồ đa thuốc có anthracycline, tiếp theo bằng phẫu thuật, hoá trịsau mổ nếu trớc mổ cha đủ số đợt, xạ trị củng cố và điều trị nội tiết tuỳ theotình trạng thụ thể nội tiết

Hiện nay, hầu hết các tác giả đều thống nhất là: hoá trị bất kể trớc mổhay sau mổ cần phải liên tục Nếu sau 3 đợt hoá trị, tiến hành phẫu thuật rồihoá trị tiếp sẽ làm các tế bào ác tính có thời gian phát triển trở lại trong thờigian nghỉ để phẫu thuật (bao gồm cả đánh giá tiền phẫu và chăm sóc hậuphẫu) dẫn đến kết quả điều trị sẽ kém hơn Do đó, ngời ta khuyến cáo nên hoátrị trớc mổ đến khi đủ số đợt dự kiến (đối với các trờng hợp đáp ứng sau 2-3

đợt), sau đó phẫu thuật Sau phẫu thuật chỉ cần xạ trị và điều trị nội tiết (nếu

có chỉ định)

1.5.8 Bảo tồn vú sau hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật

Nhiều bệnh nhân UTV giai đoạn III trong đó có cả những bệnh nhânkhông mổ đợc có thể đợc điều trị bảo tồn vú sau khi đã hoá trị tấn công Nhiềuthử nghiệm về hoá trị tấn công ở các trung tâm nổi tiếng đã cho thấy nhữngbệnh nhân UTV giai đoạn III có thể hạ đợc giai đoạn tới mức mà 15% đến95% trong số họ chỉ cần xạ trị, không cần phẫu thuật [67],[68],[69] Ngoàikích thớc u, các đặc điểm khác nh tuổi, thể mô bệnh học, độ biệt hóa của u vàcác vấn đề về gia đình, xã hội là các yếu tố để xem xét điều trị bảo tồn Có rất

ít chống chỉ định tuyệt đối cho bảo tồn vú dù mỗi yếu tố đa ra có thể ảnh hởng

đến nguy cơ tái phát tại vú

Ung th vú với khối u lớn hoặc UTV tiến triển tại chỗ đợc hoá trị tấncông, sau đó phẫu thuật bảo tồn, tiếp theo bằng hoá trị và xạ trị bổ trợ có tỷ lệtái phát tại chỗ cũng chỉ ngang với điều trị bảo tồn vú ở bệnh nhân UTV giai

đoạn sớm Tỷ lệ sống thêm toàn bộ của nhóm tái phát tại chỗ tơng đơng vớicác bệnh nhân không tái phát.

1.5.9 Vai trò của vét hạch nách sau hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật

Sự cần thiết của vét hạch nách cho bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ saukhi đã hóa trị bổ trợ trớc mổ cần đợc đánh giá lại Có 4 lý lẽ phản bác việc véthạch nách thờng quy:

1 Hoá trị tấn công ở bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ và UTV mổ đợclàm hạ thấp giai đoạn từ hạch nách dơng tính xuống âm tính ở 25%

đến 44% bệnh nhân

2 Hầu hết các phơng án điều trị cho UTV tiến triển tại chỗ đều xạ trịsau mổ một cách thờng quy mà không cần phải xem xét đến số hạchnách đợc vét di căn ra sao

3 Một số nghiên cứu về UTV tiến triển tại chỗ cho thấy tỷ lệ kiểm soáttại nách nh nhau sau hoá trị tấn công tiếp theo bằng vét hạch nách đơnthuần, xạ trị hạch nách đơn thuần, hoặc kết hợp cả hai

4 Hoá trị liều cao cho các bệnh nhân UTV có nhiều hạch nách dơngtính sau khi đã hoá trị tấn công không làm tăng thời gian sống so vớihoá trị có anthracycline liều chuẩn

Tuy vậy, số hạch nách dơng tính đánh giá đợc sau mổ giúp cho tiên lợngbệnh nên nhiều tác giả vẫn đề xuất vét hạch nách hàng loạt

1.5.10 Ung th vú viêm và hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật

Mặc dù đợc xếp vào giai đoạn III nhng UTV viêm có những đặc điểm lâmsàng và bệnh học riêng Chẩn đoán dựa trên lâm sàng với đỏ da và phù (phù dacam) và có những lằn gợn Một số trờng hợp có khối u kèm theo nhng đa sốbệnh nhân biểu hiện thâm nhiễm lan toả mà không có u rõ Đối với trờng hợpUTV viêm có u, sự tiến triển nhanh (dới 3 tháng) của bệnh là là yếu tố phân biệtUTV viêm với UTV không viêm nhng có biểu hiện viêm thứ phát

Trớc khi điều trị hệ thống đợc áp dụng, UTV viêm có tiên lợng rất xấu.Với điều trị tại chỗ bằng phẫu thuật, xạ trị, hoặc cả hai, tỷ lệ sống thêm toàn

bộ 5 năm chỉ dới 5% Tái phát tại chỗ từ 50% đến 80%, di căn xa tới hơn 90%

số bệnh nhân trong vòng 2 năm [70]

Đa hoá trị tấn công vào chiến lợc điều trị đã thành một cuộc cách mạnglớn trong điều trị UTV viêm Tỷ lệ đáp ứng với hóa trị bổ trợ trớc mổ luôn đạttới 80% và sau điều trị phối hợp đa phơng pháp, 95% bệnh nhân hết bệnh tích

Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm đạt tới 50% Theo dõi lâu hơn, có tới 35%bệnh nhân sống thêm không bệnh ở thời điểm 10 năm [32],[40],[71],[72].

1.5.11 Các yếu tố tiên lợng trong ung th vú tiến triển tại chỗ

Các yếu tố tiên lợng của bệnh nhân ung th vú tiến triển tại chỗ (giai

đoạn III) nói chung giống nh các yếu tố tiên lợng của ung th vú giai đoạn sớmhơn

 Với UTV tiến triển tại chỗ đợc điều trị tại vùng đơn thuần tỷ lệ sốngthêm không bệnh và sống thêm toàn bộ giảm khi: Kích thớc u lớn, dicăn hạch nách, di căn hạch thợng đòn, phù da, ung th vú viêm, unguyên phát lan toả, tốc độ phát triển của bệnh nhanh

 Với bệnh nhân đợc hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật, các yếu tố tiên lợnggồm:

- Giai đoạn lâm sàng lúc chẩn đoán

- Đáp ứng với hoá trị là một yếu tố tiên lợng quan trọng Nhữngbệnh nhân đáp ứng nhanh và những bệnh nhân đạt đợc đáp ứnghoàn toàn có tiên lợng tốt hơn [9],[73]

- Số hạch nách dơng tính còn lại sau hóa trị [11],[20],[22]

Có một số yếu tố dự báo đáp ứng tốt với hóa trị bổ trợ trớc mổ nh: kíchthớc u nhỏ, tế bào u dị bội thể, ER âm tính, bộc lộ quá mức Bcl-2, độ mô học

3 (theo hệ thống Scarff-Bloom- Richardson) [9],[74] Trái lại khối u biểu lộquá mức HER2 dự báo kháng với hoá chất và tiên lợng xấu [19],[21],[23] Các nghiên cứu tìm yếu tố tiên lợng đối với sống thêm không bệnh vàsống thêm toàn bộ cho thấy giai đoạn TNM, kích thớc u, giai đoạn của hạchtrên lâm sàng, độ mô học và đặc biệt đáp ứng với hoá trị trớc phẫu thuật liênquan đến cả thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộkhi phân tích đơn biến Khi phân tích đa biến, độ mô học và độ của nhân, giai

đoạn của hạch cả trên lâm sàng và khi mổ, kích thớc u ban đầu và đáp ứng vớihóa trị bổ trợ trớc mổ là các yếu tố dự báo cho thời gian sống thêm khôngbệnh trong khi kích thớc u, tình trạng hạch, độ mô học và đáp ứng với hóa trị

bổ trợ trớc mổ liên quan đến thời gian sống thêm toàn bộ [21],[75]

1.6 Một số công trình về Hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật cho ung th vú

1.6.1 Trên thế giới

1.6.1.1 Ung th vú không mổ đợc

Conte và cs (1987) áp dụng liệu trình hoá trị - phẫu thuật - xạ trị - hoá trịtrên 39 bệnh nhân cho thấy, hóa trị trớc mổ cho tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trênlâm sàng là 38,5% và đáp ứng hoàn toàn trên mô học là 20,5% [34]

Hobar và CS (1988) nghiên cứu hóa trị bổ trợ trớc phẫu thuật trên 36bệnh nhân UTV giai đoạn III theo liệu trình hoá trị - phẫu thuật - xạ trị - hoátrị thấy có 8 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng và 11 trờng hợp đápứng hoàn toàn trên mô bệnh học [36]

Các nhà nghiên cứu tại Đại học tổng hợp Stanford, California, Hoa kỳ đãtiến hành điều trị hóa chất bổ trợ trớc mổ 6 đợt phác đồ CAF (các thuốc tơng

tự phác đồ FAC nhng liều và liệu trình khác) cho 62 bệnh nhân UTV giai

đoạn III và IV (với giai đoạn IV, chỉ lấy những bệnh nhân di căn hạch thợng

đòn cùng bên - theo cách phân loại cũ) Tiếp theo, bệnh nhân đợc xạ trị tạichỗ Những bệnh nhân đáp ứng kém với hoá chất và/hoặc xạ trị đợc phẫuthuật Sau đó, tất cả bệnh nhân đợc điều trị hoá chất củng cố phác đồ CMF từ

4 đến 8 đợt Cuối cùng, 35 bệnh nhân trong số đó đợc diều trị tamoxifen(không dựa vào thụ thể nội tiết) Kết quả đáp ứng với hóa trị bổ trợ trớc phẫuthuật tới 92% trong đó đáp ứng hoàn toàn ở 45% bệnh nhân Có mối liên quangiữa đáp ứng hoàn toàn với giai đoạn bệnh, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ở bệnhnhân giai đoạn IIIA là 61%, so với giai đoạn IIIB chỉ có 45% và giai đoạn IV25% Tỷ lệ sống thêm không bệnh 5 năm là 58% và sống thêm toàn bộ 5 năm

là 75% [7]

Cance và CS (2002) điều trị 62 bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ, UTVviêm và giai đoạn IV (thợng đòn) bằng hoá chất adriamycin trớc mổ, tiếp theobằng phẫu thuật (phẫu thuật bảo tồn nếu hạ đợc giai đoạn cho phép), hoá trịphác đồ CMF và xạ trị sau mổ Tám mơi t phần trăm số bệnh nhân đã đáp ứngvới adriamycin với 45% bệnh nhân đã đợc phẫu thuật bảo tồn thành công Đápứng hoàn toàn trên mô bệnh học ở 15% bệnh nhân Sau theo dõi trung bình 70tháng, tái phát tại chỗ xảy ra ở 14% bệnh nhân Ung th vú đối bên ở 12% bệnhnhân và di căn xa ở 31% bệnh nhân Riêng số bệnh nhân đợc phẫu thuật bảotồn có tỷ lệ tái phát tại chỗ 10% Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm đạt 76% Số

bệnh nhân phẫu thuật bảo tồn đợc có tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm đạt tới96% [6]

Tại châu á, một nhóm nghiên cứu Nhật bản sử dụng hoá trị bổ trợ trớcphẫu thuật có anthracycline trên 25 bệnh nhân UTV giai đoạn IIIB thấy tỷ lệ đápứng 60% trong đó đáp ứng hoàn toàn 4% Không có trờng hợp nào bệnh tiếntriển Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm ở những trờng hợp đáp ứng hoàn toàn caohơn những bệnh nhân không đạt đáp ứng hoàn toàn (90% so với 50%) [76].Tại vơng quốc ả rập, các nhà nghiên cứu tiến hành thử nghiệm pha IIphác đồ paclitaxel kết hợp cisplatin trớc mổ cho 126 bệnh nhân UTV cả giai

đoạn mổ đợc và tiến triển tại chỗ Kết quả có 28% bệnh nhân đạt đáp ứnghoàn toàn và 63% bệnh nhân đạt đáp ứng một phần Trên mô bệnh học, đápứng hoàn toàn tại khối u ở 24% bệnh nhân, đáp ứng hoàn toàn ở cả u và hạch16% Với 3 năm theo dõi, 71% bệnh nhân sống thêm không bệnh, 16% bệnhnhân sống với bệnh tái phát và 13% bệnh nhân đã tử vong [42]

Stearns và CS (2003) đã tiến hành một nghiên cứu gồm 29 bệnh nhânUTV tiến triển tại chỗ, điều trị hoặc 3 đợt adriamycin (A) tiếp theo bằng 3 đợtpaclitaxel (P) hoặc theo thứ tự ngợc lại Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của cả hainhóm là 42% (33% ở nhóm A P và 50% ở nhóm PA) và đáp ứng một phần

là 55% (60% ở nhóm A P và 50% ở nhóm PA) Đáp ứng hoàn toàn trênmô bệnh học ở 5 bệnh nhân (17%) Sự tăng sinh mạnh của tế bào ung th trớc

điều trị báo hiệu khả năng đáp ứng tốt với hoá chất, ER dơng tính dự báo đápứng kém với hoá chất [77]

Nghiên cứu đa trung tâm của Pháp với 200 bệnh nhân UTV có khối u lớnkhông bảo tồn đợc bắt thăm ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1, đợc hoá trị trớc mổ 4 đợthoặc adriamycin kết hợp paclitaxel (AP) hoặc adriamycin kết hợpcyclophosphamide (AC) Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (là tổng của đáp ứng hoàn toàn

và đáp ứng một phần) ở nhóm AP là 89% so với nhóm AC là 70% Tỷ lệ đápứng hoàn toàn trên lâm sàng của nhóm AP là 15% so với nhóm AC là 7% Tỷ lệ

đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học tơng ứng của hai nhóm là 8% so với 6%

Đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học có xu hớng tăng ở các trờng hợp bệnh đơn

ổ, thụ thể nội tiết âm tính và kém biệt hoá (độ 3) Phẫu thuật bảo tồn thực hiện

đợc ở 58% bệnh nhân ở nhóm AP và 45% bệnh nhân của nhóm AC Tại thời

điểm 18 tháng, tỷ lệ sống thêm không bệnh ở nhóm AP là 87% so với nhóm

AC là 79% Bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học có tỷ lệ sốngthêm không bệnh là 92% trong khi các bệnh nhân không đạt đợc đáp ứng hoàn

toàn tỷ lệ này là 69% Các độc tính huyết học và ngoài huyết học cao hơn mộtchút ở nhóm AP ngoại trừ nôn và buồn nôn cao hơn ở nhóm AC Không có tr-ờng hợp nào tử vong liên quan đến điều trị ở cả hai nhóm [41] Nhóm nghiêncứu này tiếp tục tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh 4 đợt với 6 đợthoá trị AP trớc mổ với các bệnh nhân theo tiêu chuẩn nói trên Với phân tíchtrên 232 bệnh nhân, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng là 20% ở nhóm 4 đợt

và 32% ở nhóm 6 đợt, đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học tơng ứng là 17% và24%, tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn tơng ứng là 61% và 64% Các độc tính khôngtăng lên đáng kể khi sử dụng 6 đợt AP [78] Kết quả rất nổi bật ở hai nghiêncứu hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật phác đồ AP này là cơ sở cho chúng tôi thựchiện nghiên cứu này

1.6.1.2 Ung th vú mổ đợc

Từ các kết quả thu đợc của hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật cho UTV không

mổ đợc, các nghiên cứu sau này đã mở rộng cho các giai đoạn mổ đợc nhằmmục đích thu nhỏ khối u, tạo thuận lợi cho phẫu thuật bảo tồn

Tổng kết của Bonadonna và CS (1998) tại Viện Ung th Milan trên 536bệnh nhân UTV mổ đợc, đợc hoá trị bổ trợ trớc mổ bằng các phác đồ khácnhau Sáu mơi hai phần trăm bệnh nhân đã có thể đợc phẫu thuật bảo tồn, 14bệnh nhân (3%) không còn tế bào ung th trên bệnh phẩm [79]

Các nhà nghiên cứu thuộc Trung tâm Ung th MD Anderson, Texas, Hoa

kỳ đã so sánh ngẫu nhiên 4 đợt hoá chất paclitaxel đơn thuần với 4 đợt FACtrớc mổ trên 174 bệnh nhân UTV mổ đợc (mỗi nhóm 87 bệnh nhân) Tỷ lệ

đáp ứng hoàn toàn ở nhóm paclitaxel là 27% so với nhóm FAC là 24% và tỷ lệ

đáp ứng toàn bộ ở hai nhóm tơng ứng là 80% và 79% với sự khác biệt không

có ý nghĩa thống kê Với trung vị thời gian theo dõi 23 tháng, tái phát ở nhómFAC là 10 trờng hợp trong khi ở nhóm paclitaxel là 7 trờng hợp Tái phát tạichỗ, tại vùng ở nhóm FAC là 4 bệnh nhân và nhóm paclitaxel không có bệnhnhân nào Ước tính tỷ lệ sống thêm không bệnh 2 năm ở nhóm FAC là 89%

và nhóm paclitaxel là 94% (p=0,44) Nhóm paclitaxel có tỷ lệ cao hơn vềgiảm bạch cầu hạt (53% so với 21%) và tê bì (46% so với 8%) Nhóm FAC có

tỷ lệ cao hơn về viêm miệng (16,9% so với 13%), nôn (7% so với 2%), buồnnôn (21% so với 10%) và ỉa chảy (16% so với 3%) [62]

Có nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hoá trị bổ trợ trớc

mổ và hoá trị bổ trợ sau mổ Dới đây là hai thử nghiệm điển hình:

- Thử nghiệm NSABP-18 là thử nghiệm lớn nhất với 1523 bệnh nhân bắtthăm điều trị phác đồ AC (adriamycin-cyclophosphamide) hoặc trớc mổ hoặcsau mổ Không có sự khác biệt về thời gian sống thêm không bệnh (p=0,99) vàsống thêm toàn bộ (p=0,83) giữa hai nhóm Tỷ lệ sống thêm không bệnh 5 năm

đều là 67% và sống thêm toàn bộ 5 năm đều là 80% Trong số bệnh nhân đợchoá trị trớc mổ, 80% có khối u đáp ứng với hoá chất, 36% đáp ứng hoàn toàntrên lâm sàng Trong số đáp ứng trên lâm sàng, có 26% đáp ứng hoàn toàn trênmô học Đáp ứng hoàn toàn trên mô học dự báo thời gian sống thêm khôngbệnh dài hơn Hoá trị đã làm tăng tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn lên 8% [80]

- Thử nghiệm của Van der Hage và CS (2001) với 698 bệnh nhân, so sánh

4 đợt hoá chất FEC hoặc trớc mổ hoặc sau mổ cũng không thấy có sự khácbiệt về tỷ lệ sống thêm toàn bộ (trớc mổ: 82%, sau mổ 84%; tỷ xuất nguy cơ1,16 với khoảng tin cậy 95%: 0,83-1,63), tỷ lệ sống thêm không bệnh (trớcmổ: 65%, sau mổ: 70%; tỷ xuất nguy cơ: 1,15 với khoảng tin cậy 95%: 0,89-1,48) và tái phát tại chỗ, tại vùng (trớc mổ: 21,5%, sau mổ: 17,8%; tỷ xuấtnguy cơ: 1,13 với khoảng tin cậy 95%: 0,70 – 1,81) [81]

Phân tích tổng hợp các thử nghiệm so sánh hóa trị bổ trợ trớc mổ với bổtrợ sau mổ, Mauri và CS (2005) thấy không có sự khác biệt về nguy cơ tửvong (tỷ xuất nguy cơ: 1,00; khoảng tin cậy 95%: 0,90 – 1,12), nguy cơ táiphát (tỷ xuất nguy cơ: 0,99; khoảng tin cậy 95%: 0,91 – 1,07), di căn xa (tỷxuất nguy cơ: 0,94; khoảng tin cậy 95%: 0,83 – 1,06) Bệnh nhân ở nhóm

điều trị bổ trợ trớc phẫu thuật trong các thử nghiệm có tỷ lệ đáp ứng hoàntoàn trên lâm sàng giao động từ 7%-65%, đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học4%-29% và tỷ lệ bảo tồn đợc 28%-89% [82]

Tóm lại, cho đến thời điểm hiện tại, lợi ích chính của hoá trị bổ trợ trớcphẫu thuật cho UTV mổ đợc là tăng khả năng phẫu thuật bảo tồn tuyến vútrong khi không tăng nguy cơ tái phát tại chỗ Lợi ích đi kèm là biết đợc mộtyếu tố tiên lợng và đánh giá đợc bệnh nhân đó có đáp ứng với phác đồ hoá trị

đợc sử dụng hay không (sau mổ không còn khối u và hạch để đánh giá)

1.6.2 Trong nớc

Hiện tại, đây là phơng pháp mới áp dụng tại nớc ta trong những nămgần đây, số nghiên cứu về hóa trị bổ trợ trớc phẫu thuật còn rất ít và mới chỉtập trung vào UTV giai đoạn III không mổ đợc

Lê Thanh Đức và CS (2006) đã tiến hành nghiên cứu hoá trị bổ trợ trớcphẫu thuật phác đồ CAF hoặc AC trên 74 bệnh nhân UTV giai đoạn III không

mổ đợc Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần sau 3 đợt hoá chấtphác đồ CAF so với AC tơng ứng là 11,4% và 79,5% so với 10% và 73,3%

Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p=0,47) Tỷ lệ thoái lui của hạch

t-ơng quan chặt chẽ với tỷ lệ thoái lui của u (r= 0,802) Nhóm HER2 âm tính

có tỷ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn (90%) so với HER2 dơng tính (57,9%) Hạbạch cầu độ 1 và 2 ở các bệnh nhân điều trị phác đồ CAF là 40,9%, cao hơncác bệnh nhân điều trị phác đồ AC (30%) Hạ bach cầu hạt độ 1 và 2 ở nhómCAF tơng đơng nhóm AC (29,5% và 30%) Hạ bạch cầu hạt độ 3 ở nhómCAF cao hơn nhóm AC (4,5% so với 3,3%) Hạ tiểu cầu chủ yếu ở độ 1 với11,4% ở phác đồ CAF; 3,3% ở phác đồ AC Phác đồ AC gây nôn nhiều hơnvới độ 1, 2 và 3 tơng ứng là 40%, 30% và 3,3% so với phác đồ CAF với độ 1,

2 và 3 tơng ứng là 18,2%, 13,6% và 0% Bệnh nhân điều trị phác đồ AC đều

có biểu hiện chán ăn với 40% ở độ 1 và 60% ở độ 2 Tỷ lệ chán ăn độ 1 ởbệnh nhân dùng phác đồ CAF cao hơn (70,4%) nhng độ 2 thấp hơn (25%) sovới bệnh nhân dùng phác đồ AC Rụng tóc độ 1 ở phác đồ AC là 26,7%, ởphác đồ CAF 72,7% Rụng tóc độ 2 ở phác đồ AC 73,3% và phác đồ CAF18,2% Độc tính trên gan ở phác đồ CAF ở độ 1,2 và 3 tơng ứng là 34,1%,6,8% và 2,3% Phác đồ AC chỉ gây độc trên gan ở độ 1 với tỷ lệ 16,7%.Không có bệnh nhân nào bị viêm miệng, ỉa chảy và các độc tính trên tim,thận ở cả hai phác đồ [83],[84]

1.7 Đặc điểm các thuốc hóa chất sử dụng trong nghiên cứu

1.7.1 Adriamycin

1.7.1.1 Nguồn gốc

Adriamycin (tên khác: doxorubicin) là một kháng sinh thuộc nhóm

anthracycline đợc phân lập từ môi trờng nuôi cấy Streptomyces peucetius var caesius Hiện nay thuốc đợc tổng hợp từ daunorubicin.

1.7.1.2 Cơ chế tác dụng

Thuốc gián tiếp phá vỡ chuỗi acid deoxyribonucleic (ADN) bởi tác dụngcủa anthracycline trên topoisomerase II, xen vào giữa ADN, ức chế men trùnghợp ADN

1.7.1.3 Dợc động học

- Hấp thu và phân phối: Sau khi đợc truyền tĩnh mạch, thuốc đợc phân

bố chủ yếu ở các mô của cơ thể Thể tích phân bố khoảng 0,25 L/kg Nửa đờicủa thuốc khoảng 30 giờ Trong huyết tơng khoảng 70% adriamycin liên kếtvới protein Adriamycin qua hàng rào máu não rất ít nhng thuốc qua đợc hàngrào nhau thai

- Chuyển hoá và thải trừ: Adriamycin chuyển hoá chủ yếu ở gan tạothành doxorubicinol và các aglycon Chuyển hoá chậm ở ngời suy giảm chứcnăng gan Trong vòng 5 ngày sau khi dùng thuốc, khoảng 5% liều đào thảiqua thận, trong vòng 7 ngày khoảng 40-50% thải trừ qua mật Khi chức nănggan giảm, thải trừ chậm hơn, do đó cần giảm liều dùng

1.7.1.4 áp dụng

- Chỉ định: UTV, ung th bàng quang, gan, phổi, tiền liệt tuyến, dạ dày,tuyến giáp, các ung th mô liên kết của xơng và phần mềm, u lymphô ác tínhHodgkin và không Hodgkin, các bệnh bạch cầu cấp, u Wilm, u nguyên bàothần kinh, sarcom cơ vân ở trẻ em

 Tại chỗ tiêm truyền nếu thoát mạch có thể gây loét và hoại tử mô

 Tăng sắc tố da ở những vùng tĩnh mạch có tiêm thuốc, viêm tĩnh mạch.+ Tim: Suy tim xung huyết không hồi phục có thể gặp do tổn thơng cơtim, tuỳ thuộc liều tích luỹ thuốc Không nên dùng quá liều 550 mg/m2 (hoặc

450 mg/m2 đối với bệnh nhân đã đợc xạ trị vùng ngực hoặc dùngcyclophosphamide đồng thời) Truyền hàng tuần hoặc trong 96 giờ sẽ làmgiảm độc với tim và bệnh nhân có thể chịu đựng đợc liều tích luỹ cao Cần

đánh giá chức năng thất trái hoặc sinh thiết cơ tim Dừng thuốc nếu có cáctriệu chứng suy tim hoặc tỷ số tống máu giảm

+ Các độc tính khác:

 Nớc tiểu đỏ do thuốc và các chất chuyển hoá của thuốc

 Viêm và xơ các tĩnh mạch đợc tiêm thuốc nhiều lần

 Sốt, rét run, nổi mày đay

- Liều lợng và cách dùng:

 60-75 mg/m2 tiêm hoặc truyền tĩnh mạch, 3 tuần 1 đợt

 30 mg/m2 tiêm hoặc truyền tĩnh mạch vào ngày thứ 1 và thứ 8, 4tuần 1 đợt

 15-20 mg/m2 tiêm hoặc truyền tĩnh mạch hàng tuần

 50-60 mg/m2 nhỏ giọt bàng quang hàng tuần, trong 4 tuần, sau đó 4tuần dùng 1 đợt, và dùng 6 đợt

 Lu ý:

 Không dùng thuốc nếu bệnh nhân suy tim, đau thắt ngực, rối loạnnhịp tim, hoặc có nhồi máu cơ tim ở thời điểm gần với khi điều trị

 Không dùng quá liều tích luỹ 550 mg/m2 (450 mg/m2 khi bệnh nhân

đã đợc xạ trị vùng ngực hoặc dùng cyclophosphamide đồng thời) trừkhi các yếu tố nguy cơ gây ngộ độc thuốc thay đổi nh: chức năngtim mạch thay đổi rất ít hoặc đã hồi phục lại chức năng

 Giảm liều nếu bệnh nhân có suy chức năng gan: Bilirubin huyết

1,2-3 mg/dl thì dùng 1/2 liều thông thờng và nếu bilirubin huyết >1,2-3 mg/

1.7.2.3 Dợc động học

- Hấp thu và phân phối: Sau khi truyền qua đờng tĩnh mạch, nồng độpaclitaxel giảm đi theo 2 pha Pha đầu giảm nhanh do thuốc phân bổ vào môngoại vi, pha sau chậm hơn Thời gian bán hủy trung bình pha cuối từ 3 đến52,7 giờ và giá trị trung bình của thanh thải toàn phần từ 11,6 đến 24L/giờ/m2.Thể tích phân bố trung bình ở tình trạng cân bằng dao động từ 198-688L/m2

Sự khác biệt giữa ngời này và ngời khác khi dùng paclitaxel đờng toàn thân rất

ít Không có sự tích tụ paclitaxel khi dùng nhiều đợt điều trị liên tiếp Tỷ lệgắn với protein huyết tơng từ 89-98%

- Chuyển hoá và thải trừ: Thuốc đợc chuyển hoá tại gan và đào thải quamật là chủ yếu Tỷ lệ đào thải qua thận chỉ từ 1,3% đến 12,6% Các chấtchuyển hóa chính đợc tìm thấy dới dạng hydroxyl hóa

+ Phản ứng quá mẫn: Khó thở, hạ huyết áp (đôi khi tăng huyết áp),

co thắt phế quản, nổi mề đay, nổi rát đỏ Các phản ứng này đôikhi gặp mặc dù có sử dụng thuốc đề phòng

+ Các tác dụng phụ khác:

 Rối loạn cảm giác (30-50%)

 Hiếm khi gặp rối loạn chức năng gan

 Đôi khi gây ỉa chảy nhẹ hoặc trung bình

 Đôi khi đau cơ, khớp

 Động kinh rất hiếm gặp

 Bất thờng trên diện tâm đồ đôi khi xảy ra Nếu lâm sàng córối loạn nhịp tim thì cần ngừng thuốc, khi ổn định bắt đầu lạivới tốc độ chậm

- Chế phẩm: Thuốc đợc đóng trong hộp bao gồm 1 lọ thuốc chứa dungdịch đậm đặc hàm lợng 30mg (5mL) và 100mg (16,7mL)

+ 100 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, 2 tuần 1 đợt, để điều trịsac-côm Kaposi.

+ 80-100 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, hàng tuần

+ Thuốc có thể dùng đơn thuần hay phối hợp với các thuốc khác

- Chuẩn bị điều trị: Để hạn chế tác dụng phụ, đặc biệt các phản ứngquá mẫn, ngời ta sử dụng các thuốc sau trớc khi dùng paclitaxel:

+ Dexametasone 20 mg, uống 12 giờ và 6 giờ trớc điều trị Trớc khitruyền hóa chất 30-60 phút, dexamethasone 20 mg, tiêm tĩnhmạch

+ Cimetidine 300 mg tiêm tĩnh mạch 30-60 phút trớc hoá chất(hoặc thuốc kháng thụ thể H2 khác)

+ Diphenhydramine 50 mg tiêm tĩnh mạch 30-60 phút trớc khi

điều trị

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

+ Khối u vú xâm lấn thành ngực (không di động đợc khi khám), gồm tấtcả các trờng hợp T4a, T4c

+ Thể viêm, gồm tất cả các trờng hợpT4d

+ Có các nốt vệ tinh trên da hoặc phù da lan rộng hoặc khối u xâm lấn daquá rộng trên 1/3 vú, cắt bỏ sẽ không khâu kín đợc vết mổ, chọn lọctrong các trờng hợp T4b

+ U cạnh xơng ức có nhiều khả năng di căn hạch vú trong

+ Hạch nách cùng bên xâm lấn mô xung quanh (cố định khi khám), hoặckhối hạch kích thớc ≥ 2,5cm, hoặc có phù cánh tay, chọn lọc trong cáctrờng hợp N2a

+ Di căn tới hạch vú trong cùng bên (N2b, N3b)

+ Di căn hạch hạ đòn cùng bên (N3a)

+ Di căn hạch thợng đòn (N3c) cùng bên

- Cha đợc điều trị đặc hiệu (phẫu thuật, xạ trị, hoá trị, nội tiết) cho UTV

- Chỉ số toàn trạng  60% theo thang Karnofsky hoặc  2 theo thangECOG (Eastern Cooperative Oncology Group-Nhóm Ung th Hợp tácphía Đông) Chi tiết xin xem phụ lục 1

- Không có bệnh chống chỉ định với các thuốc anthracycline: Các bệnhtim nặng nh suy tim, viêm cơ tim, nhồi máu cơ tim, v.v

- Các chỉ số về huyết học, sinh hoá cho phép hoá trị:

+ Bạch cầu  3,5 G/L, bạch cầu hạt  1,5 G/L, tiểu cầu  100 G/L.+ Aspartat-amino-transferase (AST)  100 U/L, alanin-amino-transferase (ALT)  100 U/L, creatinin huyết  300 mol/L, urê huyết

 19,5 mmol/L, bilirubin  55,5 mol/L

- Siêu âm tim: tỷ số tống máu thất trái (left ventricular ejection LVEF)  40%

fraction Có đủ hồ sơ bệnh án lu trữ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Loại những bệnh nhân không đủ các điều kiện trên

- Ung th vú hai bên

- Giai đoạn 0, I, II, IV theo hệ thống xếp giai đoạn của UICC 2009

- Mắc các bệnh khác có nguy cơ tử vong trong thời gian gần

- Có tiền sử suy gan, thận từ trớc làm ảnh hởng tới quá trình điều trị

- Dị ứng với thuốc hoá chất trong phác đồ nghiên cứu

- Không theo đầy đủ, đúng thời gian liệu trình

2.2 Phơng pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Can thiệp lâm sàng không đối chứng

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu đợc tính theo công thức:

2

2 2 / 1

d

PQ Z

Với tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm cải thiện 25% do hoá trị trớc mổ với các thuốc thế hệ mới ở các nghiên cứu trớc, ta có P = 0,25 Với α = 0,05 thì

Z1- α/2 =1,96 Đặt lực mẫu 90%, ta có d = 0,1 Cỡ mẫu tính đợc theo công thức trên là 73 bệnh nhân

2.2.3 Các bớc tiến hành nghiên cứu

2.2.3.1 Chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu

Những bệnh nhân nữ, mới đợc chẩn đoán sơ bộ tại phòng khám của Bệnh viện K là UTV (qua lâm sàng, tế bào học, có thể thêm X-quang vú hoặc siêu âm vú), vào khoa điều trị sẽ đợc:

+ Khai thác bệnh sử, tiền sử, khám lâm sàng lại kỹ lỡng

+ Chụp X-quang ngực, siêu âm ổ bụng, chụp X-quang vú đối bên, chụpxạ hình xơng toàn thân nhằm loại trừ di căn xa Loại trừ cả các bệnh nhânUTV hai bên

+ Sinh thiết u vú bằng kim có nòng để có chẩn đoán mô bệnh học, cáctrờng hợp sinh thiết kim âm tính sẽ sinh thiết mở (phẫu thuật lấy một mảnh u)hoặc sinh thiết hạch (lấy nách hoặc thợng đòn), chọn các trờng hợp UTBM thểxâm nhập

+ Trên cơ sở chẩn đoán xác định là UTV qua mô bệnh học Dựa trênlâm sàng và các phơng pháp chẩn đoán hình ảnh, tiến hành xếp giai đoạnbệnh, chọn bệnh nhân UTV giai đoạn III Phân chia ra các trờng hợp mổ đợc

và không mổ đợc (nh trong phần tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân đã trình bày)

Chọn các trờng hợp không mổ đợc và các bệnh nhân có chỉ số toàntrạng  60% theo thang Karnofsky hoặc  2 theo thang ECOG

Làm các xét nghiệm:

+ Huyết học: công thức máu, nhóm máu

+ Sinh hoá: urê máu, creatinin máu, AST, ALT, bilirubin máu

+ Xét nghiệm nồng độ chất chỉ điểm u CA15-3

+ Đánh giá chức năng tim: điện tim, siêu âm tim

Các bệnh nhân có đủ các tiêu chuẩn lựa chọn sẽ đợc điều trị hoá chất

2.2.3.2 Đánh giá trớc điều trị

- Đo đờng kính lớn nhất (ĐKLN) các tổn thơng (u, hạch) trên lâm sàng bằng thớc hoặc compa (calipers) chia đến milimét (mm) ngay trớc khi điều trị.Những tổn thơng da đợc chụp ảnh màu có đặt thớc đo trên tổn thơng

- Nghiên cứu mô bệnh học:

Trên mẫu mô bệnh học có đợc qua sinh thiết kim hoặc sinh thiết mở (tại

u hoặc hạch), bệnh phẩm đợc cố định bằng formalin 10%, đúc trong paraffin

và nhuộm hematoxylin và eosin, xác định thể mô bệnh học, xếp độ mô học

Nhuộm hoá mô miễn dịch bệnh phẩm theo phơng pháp phức hợpAvidin Biotin (Hình 2.1)

Bệnh phẩm đ ợc cố định formol

Hình 2.1 Sơ đồ mô tả kỹ thuật miễn dịch phức hợp Avidin Biotin

Các kháng thể sử dụng, kiểu bắt màu và cách đánh giá kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch

+

Đối với ER, PR

Sử dụng các kháng thể đơn dòng chuột kháng ngời (mouse anti-human)

ER 1D5 (Dako), nồng độ pha loãng tối u 1:50 và PR 636 (Dako), nồng độ phaloãng tối u 1:400

Kiểu bắt màu nhuộm khi dơng tính: nhuộm nhân

Đánh giá kết quả theo tiêu chuẩn của Allred và nhà sản xuất Dako dựavào tỷ lệ và cờng độ bắt màu của tế bào u nh sau:

Hình 2.2 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ biểu hiện của ER và PR

+ Đối với HER2

Sử dụng kháng thể thỏ đa dòng kháng ngời A0485 (Dako), pha loãng1:500

Kiểu bắt màu nhuộm khi dơng tính: nhuộm màng tế bào

Đánh giá kết quả: Theo tiêu chuẩn của nhà sản xuất, đợc chia từ (-) đến(+++):

(-) : Hoàn toàn không bắt màu

(+) : Không nhìn thấy hoặc nhuộm màng bào tơng dới 10% tế bào u (++) : Màng bào tơng bắt màu từ yếu đến trung bình đợc thấy trên 10%

HER2: sử dụng một tiêu bản đã chắc chắn là dơng tính làm chứng dơng.

- Kiểm chứng âm: Không phủ kháng thể thứ nhất vào tiêu bản đối vớitất cả các trờng hợp nhuộm tiêu bản chứng âm

Một số trờng hợp bệnh phẩm sinh thiết kim nhỏ hoặc có nhiều thànhphần hoại tử không đủ để xác định tình trạng ER, PR, HER2 nên chúng ta sẽkhông thể có 100% số trờng hợp có kết quả về tình trạng các thụ thể này

Xếp thể bệnh học UTV theo phân loại mới: Do thông tin về Ki67 chỉ có

ở một vài bệnh nhân nên chúng tôi tạm phân loại theo cách mà các nhà nghiêncứu Âu-Mỹ áp dụng nh sau [85]:

- Lòng ống A: ER(+) và/hoặc PR(+), HER2(-), độ 1 hoặc 2

- Lòng ống B/HER2(-): ER(+) và/hoặc PR(+), HER2 (-), độ 3

- Lòng ống B/HER2(+): ER(+) và/hoặc PR(+), HER2 (+), mọi độ mô học

- HER2(+): ER(-) và PR(-), HER2 (+), mọi độ mô học

- Ba âm tính: ER(-), PR(-) và HER2 (-), mọi độ mô học

2.2.3.3 Điều trị can thiệp và đánh giá trong khi điều trị

- Bệnh nhân có đầy đủ các tiêu chuẩn lựa chọn đợc hoá trị phác đồ AP:+ Adriamycin 50 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, pha với 200 ml dungdịch glucose 5%, truyền tĩnh mạch, ngày 1

+ Paclitaxel 175 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, pha với 300 ml dungdịch glucose 5%, truyền tĩnh mạch, bắt đầu 1 giờ sau kết thúc truyềnadriamycin, trong hơn 3 giờ, ngày 1

Chu kỳ 21 ngày, điều trị tối đa 6 đợt

- Đối với các bệnh nhân có bệnh đái tháo đờng kèm theo, sử dụngdung dịch natri chlorua 0,9% thay cho dung dịch glucose 5% nói trên

- Trớc khi truyền thuốc hoá chất 30 phút, bệnh nhân đợc dùngthuốc chống nôn ondansetron 8mg, tiêm tĩnh mạch Sau đó thuốc chống nôn

đợc nhắc lại trong một số trờng hợp để giảm nôn và buồn nôn Bệnh nhânuống dexamethason 20mg vào 12 giờ và 6 giờ trớc khi truyền paclitaxel Bốnmơi lăm phút trớc khi truyền paclitaxel, dùng dexamethasone 20mg, tiêm tĩnhmạch; diphenhydramin 50mg, tiêm bắp và cimetidin 300mg, tiêm tĩnh mạch

- Vào đầu đợt kế tiếp, bệnh nhân đợc khám lâm sàng và xétnghiệm cận lâm sàng để đánh giá các độc tính hoá chất của đợt trớc theo tiêuchuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (Bảng 2.1).

Bảng 2.1 Xếp độ các độc tính theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới

2,6-5 lầngiới hạntrên củabình thờng

5,1-20 lầngiới hạntrên củabình th-ờng

>20 lầngiới hạntrên củabình th-ờng

SGPT (ALT)

(U/L)

<40 <2,5 lần

giới hạntrên củabình thờng

2,6-5 lầngiới hạntrên củabình thờng

5,1-20 lầngiới hạntrên củabình th-ờng

>20 lầngiới hạntrên củabình th-ờng

1,5-3 lầngiới hạntrên củabình thờng

3,1-6 lầngiới hạntrên củabình th-ờng

>6 lầngiới hạntrên củabình th-ờng

Bảng 2.1 Xếp độ các độc tính theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới

đ

-Viêm miệng Không Nổi ban,

chợt, loétnhẹ

Nổi ban,phù nề,loét còn ăn

Nổi ban,phù nề,loét

Cần nuôi ỡng bằng đ-ờng tĩnh

Chức năng

tim

Bìnhthờng

Giảm LVEFkhi nghỉ

10%, <

20% giá trịbình thờng,vô triệuchứng

GiảmLVEF khinghỉ

20% giá

trị bình ờng, vô

th-triệu chứng

Suy tim

ứ huyết

đáp ứng với điều trị

Suy tim ứ huyết nặng hoặc không

đáp ứng

điều trị, cần

đặt nội khí quản

Thần kinh

(cảm giác)

Bìnhthờng

Mất phản xạgân sâuhoặc tê bì

nhng không

ảnh hởngchức năng

Mất cảmgiác hoặc

tê bì , ảnhhởng chứcnăng nhngkhông ảnhhởng hoạt

động hàngngày

Mất cảmgiáchoặc têbì , ảnhhởnghoạt

độnghàngngày

Mất cảmgiác vĩnhviễn ảnh h-ởng chứcnăng vàhoạt động

Rụng tóc Không

rụng

Rụng nhẹ Rụng gần

hết hoặctoàn bộ

Trong quá trình điều trị, các biện pháp hỗ trợ nhằm hạn chế tối đa các

độc tính, tăng cờng khả năng chịu đựng liệu trình điều trị đợc áp dụng nh: cácthuốc chống tiêu chảy hoặc táo bón, các yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầuhạt, máu toàn phần hoặc các sản phẩm từ máu (khối hồng cầu, khối tiểucầu ), dinh dỡng tĩnh mạch hỗ trợ với các trờng hợp ăn uống kém do chán ăn,nôn Bồi phụ nớc, điện giải cho các trờng hợp mất nớc, điện giải do nôn, tiêuchảy Kháng sinh dự phòng hoặc điều trị cho các trờng hợp giảm bạch cầu hạt,giảm bạch cầu hạt có sốt hoặc nhiễm khuẩn

- Sau 3 và 6 đợt hoá trị đánh giá lại tổng thể Các tổn thơng đợc đolại theo cùng phơng pháp trớc khi điều trị

- Tính tỷ lệ phần trăm thoái lui tổng ĐKLN của u, tổng ĐKLN củahạch và tổng ĐKLN của tất cả các tổn thơng theo công thức:

Tỷ lệ thoái lui (%) = (Tổng ĐKLN trớc điều trị - Tổng ĐKLN sau điều trị) x 100

Tổng ĐKLN trớc điều trị

- Nếu tổng ĐKLN này giảm đi sau điều trị, tỷ lệ thoái lui manggiá trị dơng Trái lại, tổng ĐKLN tăng lên sau điều trị, tỷ lệ thoái lui sẽ mang

giá trị âm

- Đánh giá đáp ứng theo “Tiêu chuẩn Đánh giá Đáp ứng cho U

đặc” (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors - RECIST) là cách đánhgiá phổ biến hiện nay Đối với UTV giai đoạn III không mổ đợc chỉ có các tổnthơng tại vú và hạch có thể áp dụng nh sau:

 Tổn th ơng đo đ ợc và tổn th ơng không đo đ ợc

- Tổn thơng đo đợc: Gồm các tổn thơng có thể đo chính xác đợc ít nhấtmột kích thớc với ĐKLN  10mm bằng compa đo trên lâm sàng Cáctổn thơng ở nông nh các nốt trên da, hạch sờ thấy đợc cũng coi là cáctổn thơng đo đợc

- Tổn thơng không đo đợc: Bao gồm các tổn thơng nhỏ với ĐKLN <10mm trên lâm sàng

 Tổn th ơng đích và tổn th ơng không phải đích

- Tổn thơng đích: Các tổn thơng đo đợc, lấy đến tối đa 2 tổn thơng trênmột cơ quan và đến 5 tổn thơng tổng cộng ở các cơ quan bị bệnh đợcgọi là các tổn thơng đích Các tổn thơng này cần đợc, đo, tính tổng

ĐKLN vào lúc ban đầu

- Tổn thơng không phải đích: Tất cả các tổn thơng (hoặc vị trí bệnh) cònlại đợc gọi là các tổn thơng không phải đích Các tổn thơng này khôngcần đo nhng cần ghi sự có mặt hoặc không có tổn thơng lúc ban đầu vàtrong suốt quá trình theo dõi

 Đánh giá tổn th ơng đích:

- Đáp ứng hoàn toàn: Biến mất tất cả các tổn thơng đích

- Đáp ứng một phần: Giảm ít nhất 30% tổng ĐKLN của các tổn thơng

đích khi đối chứng với tổng ĐKLN ban đầu

- Bệnh tiến triển: Tăng ít nhất 20% tổng ĐKLN của các tổn thơng đíchkhi đối chứng với giá trị nhỏ nhất của tổng ĐKLN từ lúc bắt đầu điềutrị, hoặc xuất hiện tổn thơng mới

- Bệnh giữ nguyên: Hoặc thu nhỏ không đủ để xếp đáp ứng một phầnhoặc tăng không đủ để xếp vào bệnh tiến triển khi đối chứng với giá trịnhỏ nhất của ĐKLN từ lúc bắt đầu điều trị

 Đánh giá tổn th ơng không phải đích:

- Đáp ứng hoàn toàn: Biến mất tất cả các tổn thơng không phải đích

- Đáp ứng không hoàn toàn/ bệnh giữ nguyên: Vẫn tồn tại một hoặcnhiều tổn thơng không phải đích.

- Bệnh tiến triển: Xuất hiện một hoặc nhiều tổn thơng mới và/ hoặc tổnthơng không phải đích tiến triển rõ

Sau khi đánh giá các tổn thơng đích và không phải đích, sẽ đánh giá đápứng tổng thể nh Bảng 2.2

Bảng 2.2 Đánh giá đáp ứng tổng thể trên bệnh nhân theo RECIST

Đáp ứng hoàn

toàn Không đánh giá đợc Không có

Đáp ứng mộtphần

Đáp ứng một

phần

Không tiến triểnhoặc không đánh giá

đợc hết

Không có Bệnh giữ

nguyênKhông đánh giá

đợc hết Không tiến triển Không có

Không đánhgiá đợcBệnh tiến triển Bất kỳ Có hoặc không Bệnh tiến triểnBất kỳ Bệnh tiến triển Có hoặc không Bệnh tiến triển

- Các trờng hợp đáp ứng (hoàn toàn hoặc một phần) sau 3 đợt sẽ

đợc hoá trị tiếp cùng phác đồ đến tối đa 6 đợt Sau 6 đợt, đánh giá khả năng

mổ đợc:

 Nếu bệnh trở thành mổ đợc, tiến hành phẫu thuật cắt tuyến vú triệtcăn cải biên hoặc phẫu thuật bảo tồn (nếu đủ điều kiện) Xạ trị sau mổ

50 Gy tại thành ngực và hạch vùng (nách, thợng, hạ đòn) và điều trịnội tiết nếu thụ thể nội tiết dơng tính

 Nếu bệnh vẫn không mổ đợc, chuyển hoá trị phác đồ khác hoặc xạ trịtiếp theo bằng phẫu thuật Sau mổ, tiến hành xạ trị bổ sung (nếu xạ trịtrớc mổ cha đủ liều) và điều trị nội tiết nếu thụ thể nội tiết dơng tính.Nếu bệnh tiến triển di căn xa, tiếp tục điều trị toàn thân (hoá trị hoặc

điều trị nội tiết), cân nhắc phẫu thuật u nguyên phát và xạ trị nếu cóloét, hoạt tử, chảy máu

- Các trờng hợp không đáp ứng (giữ nguyên hoặc tiến triển) sau 3

đợt hoá trị, xử trí nh các trờng hợp không mổ đợc sau 6 đợt

- Đánh giá mô bệnh học sau hoá trị phác đồ AP: Sử dụng bệnhphẩm sau mổ Đánh giá còn tế bào ung th hay không, tỷ lệ tế bào ác tính thoáihoá Đánh giá đáp ứng trên mô bệnh học theo tiêu chuẩn phân loại Chevallier[53]:

Nhóm 1: Biến mất toàn bộ khối u trên cả đại thể lẫn vi thể

Nhóm 2: Biểu hiện của UTBM tại chỗ, không có u xâm nhập, khôngcòn tế bào ung th ở hạch

Nhóm 3: Biểu hiện của UTBM thể xâm nhập, có những thay đổi ở mô

đệm nh hoại tử hoặc xơ hoá

Nhóm 4: Có ít thay đổi về diện mạo của khối u

2.2.3.4 Theo dõi sau điều trị

Hẹn khám lại định kỳ 3 tháng/lần bao gồm khám lâm sàng, chụp quang phổi, siêu âm ổ bụng, xét nghiệm CA 15-3 Chụp X-quang vú đối bên(cả vú bên bệnh nếu phẫu thuật bảo tồn) và chụp xạ hình xơng 1 năm/lần.Bệnh nhân cũng đợc dặn dò đi khám lại ngay nếu thấy có các biểu hiện bất th-ờng Những bệnh nhân không đến khám lại sẽ đợc theo dõi và thu thập thôngtin qua điện thoại hoặc qua th có phiếu điều tra

X-Thời gian sống thêm toàn bộ đợc tính từ khi bắt đầu hoá trị phác đồ AP

đến khi tử vong hoặc khi có thông tin cuối Thời gian sống thêm không bệnh(với các trờng hợp mổ đợc sau hoá trị) đợc tính từ khi phẫu thuật đến khi xuấthiện tái phát, di căn đầu tiên hoặc tử vong hoặc khi có thông tin cuối

2.2.4 Nội dung- các biến số nghiên cứu

2.2.4.1 Đánh giá hiệu quả hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật phác đồ AP trong ung th vú giai đoạn III

- Các đặc điểm của quần thể bệnh nhân thu thập đợc vào nghiên cứu

- Thay đổi tổng ĐKLN của u, của hạch sau hoá trị phác đồ AP so với tr ớc

- Đối chiếu đáp ứng trên lâm sàng với đáp ứng trên mô bệnh học

- Thay đổi về nồng độ chất chỉ điểm u CA 15-3 sau hoá trị

- Tần xuất các độc tính huyết học và ngoài huyết học của phác đồ AP

- Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình và tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1năm, 2 năm, 3 năm của tất cả BN trong nghiên cứu

- Thời gian sống thêm không bệnh trung bình và tỷ lệ sống thêm khôngbệnh 1 năm, 2 năm, 3 năm của các BN mổ đợc

2.2.4.2 Phân tích một số yếu tố tiên lợng lâm sàng v mô bệnh học của à mô bệnh học của ung th vú giai đoạn III.

- Mối liên quan của các yếu tố: tuổi, kích thớc u, tính chất di động của u, udính da, giai đoạn bệnh, thể mô học, độ mô học, tình trạng ER, PR, HER2, thểbệnh học theo phân loại mới với đáp ứng lâm sàng, đáp ứng mô bệnh học Tìmcác yếu tố liên quan có ý nghĩa thống kê

- Phân tích đơn biến các yếu tố: tuổi, kích thớc u, tính chất di động của u, udính da, giai đoạn bệnh, đáp ứng trên lâm sàng, đáp ứng trên mô bệnh học, thểmô học, độ mô học, tình trạng hạch nách sau mổ, tình trạng ER, PR, HER2,thể bệnh học theo phân loại mới với thời gian sống thêm toàn bộ và sống thêmkhông bệnh để tìm các yếu tố tiên lợng

- Các yếu tố có ý nghĩa thống kê trong phân tích đơn biến sẽ đợc đa vàophân tích đa biến về thời gian sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh đểtìm các yếu tố tiên lợng độc lập

2.2.5 Kỹ thuật khống chế sai số

- Tuyển chọn bệnh nhân, đánh giá trên lâm sàng, hoá trị theo phác đồnghiên cứu và theo dõi sau điều trị tại Bệnh viện K theo một quy trình thốngnhất

- Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đợc sử dụng thống nhất adriamycincủa hãng dợc phẩm Ebewe, Cộng hoà áo (biệt dợc Doxorubicin Ebewe) vàpaclitaxel của hãng Hospira, Liên bang úc (biệt dợc Anzatax)