Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu
4.1. Đặc điểm bệnh nhân 1. Tuổi
4.1.7. Mô bệnh học Thể mô học
Thể mô học phổ biến nhất của UTBM vú l UTBM à ống xâm nhập, một thuật ngữ được sử dụng bởi Viện Bệnh học Quân đội Mỹ v l thuà à ật ngữ đã
được chấp nhận trong phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới trước đó. Mặc dù từ ống l m nhà ớ lại một quan niệm truyền thống l nhà ững u n y xuà ất phát từ biểu mô ống của vú, để phân biệt với những UTBM tiểu thùy, được coi là phát sinh trong các tiểu thùy, bằng chứng hiện nay chỉ ra rằng cả hai thể UTBM đều phát sinh từ đơn vị ống tận tiểu thùy.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ UTBM thể ống xâm nhập là 82,5%, thể tiểu thuỳ xâm nhập là 12,5%. Ung th biểu mô thể ống xâm nhập luôn là thể thờng gặp nhất do đó cũng là thể chủ yếu trong quần thể bệnh nhân trong
nghiên cứu này. Các tác giả nghiên cứu trên UTV của phụ nữ Việt Nam ở mọi giai đoạn cũng thấy thể mô bệnh học này chiếm từ 75-90%. Nghiên cứu của Nguyễn Thanh H (2004) cho thà ấy UTBM ống xâm nhập loại không đặc biệt chiếm tỷ lệ cao nhất (87,1%), sau đó l UTBM tià ểu thuỳ xâm nhập (6,5%), các loại khác chiếm tỷ lệ thấp [98]. Trong nghiên cứu của Tô Anh Dũng (1996) trên 615 bệnh nhân UTV đợc điều trị tại Bệnh viện K từ 1987 đến 1990 có 72,5% l UTBM thà ể ống xâm nhập [99]. Kết quả nghiên cứu mô
bệnh học UTV của Nguyễn Đăng Đức (1998) cho thấy UTBM ống x©m nhập không đặc biệt chiếm tỷ lệ cao nhất (75,7%), sau đó l UTBM à ống xâm nhập có th nh phà ần nội ống trội (10,5%) [100]. Các tác giả nớc ngoài tổng kết cũng thấy tỷ lệ UTBM thể ống xâm nhập chiếm khoảng 75%, UTBM thể tiểu thuỳ xâm nhập chiếm 5-10% [101].
Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập được định nghĩa l mà ột UTBM xâm nhập kết hợp với UTBM tiểu thùy tại chỗ v bao gà ồm những tế b o khôngà giống nhau hoặc sắp xếp th nh mà ột h ng duy nhà ất trong mô đệm. Thể này chiếm 5% đến 15% tất cả các UTBM vú xâm nhập. Tuy nhiên, việc sử dụng những tiêu chuẩn ít chặt chẽ hơn v vià ệc nhận biết các biến thể của UTBM tiểu thùy xâm nhập như tuyến nang, đặc v à đa hình thái đã l m tà ăng các trường hợp được chẩn đoán l UTBM tià ểu thùy xâm nhập lên đến 10%-15%
tất cả các UTV [102].
Độ mô học
Có nhiều hệ thống chia độ mô học nhưng cho đến nay, hệ thống của Scaff, Bloom v Richardson à được Elston v Ellis cà ải biên tỏ ra có hiệu quả nhất trong tiên lượng bệnh, hiện được áp dụng rộng rãi trên thế giới. Bằng cách đánh giá n y, qua nghiên cà ứu 612 trường hợp UTBM tuyến vú, Contesso v CS (1987) đã tìm thà ấy 17% u có độ mô học 1, 37% l àđộ 2 v 46% l à à độ 3 [44]. Tạ Văn Tờ (2004) nghiên cứu trên 2.207 trờng hợp UTV đợc điều trị tại Bệnh viện K cho thấy mô học độ 2 chiếm 71,4%. Độ mô học 3 chiếm
16,4% và độ mô học 1 chỉ chiếm 12,2% [103].
Trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ độ 1, 2, 3 tương ứng là 7,1%, 79,6%, 13,3%. Sự khác biệt n y có là ẽ do quần thể nghiên cứu khác nhau. Bảng 4.1 so sánh tỷ lệ các độ mô học của các tác giả khác nhau. Chúng ta thấy, trong khi độ mô học 2 ở các nghiên cứu trong nớc chiếm tỷ lệ rất lớn (từ 64,1% đến 79,6%) thì ở các nghiên cứu nớc ngoài chỉ chiếm 34% đến 42,2%. Các nghiên cứu nớc ngoài có tỷ lệ độ mô học 3 chiếm khá lớn (46%
đến 52,3%). Liệu sự khác biệt này là do UTV ở phụ nữ nớc ta có đặc điểm riêng ?
Nhiều nghiên cứu đã nêu mối liên quan có ý nghĩa giữa độ mô học với thời gian sống thêm. Contesso v CS (1987) đã thà ấy tỷ lệ sống thêm 10 năm với các trờng hợp độ mô học 1 l 85% còn à độ 3 l 43% à đối với UTV mổ được [104]. Nghiên cứu của Nguyễn Đăng Đức (1998) cũng đã nêu mối liên quan ý nghĩa giữa độ mô học với tỷ lệ tái phát, di căn. Kết quả cho thấy nhóm có độ mô học 2 v 3 tái phát cao hơn nhóm có độ mô học 1 [100]. à
Bảng 4.1. Độ mô học theo các tác giả
Tác giả Độ 1 (%) Độ 2 (%) Độ 3 (%)
Contesso v CS (1987) [104]à 17 37 46
Elston v CS (1993) [105]à 19 34 47
Abu-Farsakh (1995) [106] 5,5 42,2 52,3
Tạ Văn Tờ (2004) [103] 12,2 71,4 16,4
Nguyễn Thế Thu (2008) [107] 5,8 76,3 17,4
Hứa ChÝ Minh (2008) [108] 23,8 64,1 12,1
Tạ Xu©n Sơn (2009) [109] 13,8 76,7 9,5
Chúng tôi 7,1 79,6 13,3
Thụ thể nội tiết
Các thụ thể estrogen v progesteron (ER v PR) l nhà à à ững dấu ấn hóa mô miễn dịch quan trọng nhất trong UTV. Xét nghiệm các thụ thể n y nhà ằm mục đích quyết định điều trị bổ trợ như thế n o cho bà ệnh nhân. Hiện nay, phần lớn các UTV đều được điều trị bổ trợ sau phẫu thuật trong đó điều trị nội tiết đóng một vai trò quan trọng. Từ khi kỹ thuật định lượng ER v PR à được chuẩn hoá, người ta đã chứng minh được đáp ứng lâm s ng và ới điều trị nội tiết liên quan với tình trạng thụ thể nội tiết. Nhuộm hóa mô miễn dịch để phát hiện ER v PR đã trà ở th nh xét nghià ệm thường quy của rất nhiều phòng xét nghiệm trên thế giới v à ở Việt Nam. Nghiên cứu của Allred (1998) cho thấy bệnh nhân có ER dương tính đáp ứng với điều trị nội tiết khoảng 70% trong khi
đó 85% bệnh nhân có ER âm tính không đáp ứng với điều trị nội tiết [110]. Bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch, người ta có thể xác định được những UTV phụ thuộc nội tiết v nhà ững UTV không phụ thuộc nội tiết [111].
Một câu hỏi đợc đặt ra là sau hoá trị, độ mô học và tình trạng các thụ thể có thay đổi không? Các nghiên cứu mô bệnh học thấy không có sự khác biệt về độ mô học, tình trạng thụ thể ER, PR trớc và sau hóa trị [112].
Trong nghiên cứu của chúng tôi, xét nghiệm thụ thể nội tiết đợc làm trên 126 bệnh nhân, với 70 bệnh nhân (55,6%) có ER dơng tính, và 60 bệnh nhân (47,6%) có PR dơng tính. Nghiên cứu của Kuerer v CS (1999) trên 372à bệnh nhân UTV được hóa trị tiền phẫu cũng có 23% trường hợp không xếp độ mô học v 37% sà ố bệnh nhân không đánh giá được tình trạng ER [9]. Kết quả của chúng tôi tơng đơng với các nghiên cứu khác trên các bệnh nhân UTV ở Việt Nam (Bảng 4.2).
Bảng 4.2. ER v PRà theo các tác giả
Tác giả ER dơng tính
(%)
PR dơng tính (%)
Nguyễn Đăng Đức (1998) [100] 67,4 60,4
Lê Đình Roanh (2001) [113] 60,7 61,7
Tạ Văn Tờ (2004) [103] 59,1 51,4
Nguyễn Thanh H (2004) [98]à 52,5 47,5
Nguyễn Văn Định (2010) [114] 55,7 63,1
Chúng tôi 55,6 47,6
Tình trạng HER2
Do chỉ làm đợc xét nghiệm hoá mô miễn dịch, tỷ lệ HER2 dơng tính trong nghiên cứu của chúng tôi 45,2%. Nếu đánh giá thêm bằng xét nghiệm lai tại chỗ huỳnh quang cho các trờng hợp HER2 (++) trên hoá mô miễn dịch, có lẽ tỷ lệ này sẽ thay đổi.
Nghiên cứu của Von Minckwitz và CS (2012) phân tích tổng hợp 6377 bệnh nhân UTV đợc hóa trị bổ trợ trớc mổ phác đồ antharcycline –taxane cũng không có thông tin về HER2 ở 31,2% số bệnh nhân [115].
Hầu hết các nghiên cứu trên bệnh nhân UTV ở mọi giai đoạn đều có tỷ lệ HER2 dơng tính 20-30%. Tỷ lệ này ở nghiên cứu trong nớc của Tạ Văn Tờ (2004) là 35,1% [103]. Các bệnh nhân Việt Nam thờng đến bệnh viện ở giai
đoạn khá trễ và đặc biệt trong nghiên cứu của chúng tôi gồm các bệnh nhân giai đoạn III. Slamon và CS (1987) cho rằng HER2 dơng tính cao ở những bệnh nhân giai đoạn muộn, tăng lên theo tiến triển của u [116]. Có lẽ đây là cơ
sở giải thích về tỷ lệ HER2 tăng cao. Nhiều nghiên cứu chỉ ra HER2 dơng tính liên quan đến thời gian phát triển nhanh của bệnh. Các bệnh nhân khi đợc phát hiện đã ở giai đoạn muộn là do tốc độ phát triển của bệnh rất nhanh.
Thể bệnh học theo phân loại mới
Ung thư vú l mà ột bệnh không đồng nhất cao, bao gồm nhiều đơn vị bệnh khác nhau về biểu hiện lâm s ng, sinh hà ọc, đáp ứng với điều trị v tiênà lượng bệnh. Những phân tích phân tử hiện nay đã chứng minh rằng những UTV ER dương tính v âm tính l nhà à ững bệnh khác nhau về cơ bản không những về những đặc điểm của sản phẩm phiên mã m còn à ở những đặc điểm bệnh học- lâm s ng cà ũng như đáp ứng với điều trị. Ngay trong các nhóm u
ER dơng tính v ER âm tính cà ũng có sự không đồng nhất v các u khác nhauà cũng có những đặc điểm khác nhau về bất thường di truyền v di truyà ền biểu sinh (epigenetic).
Phân tích cụm theo trật tự của UTV xâm nhập sử dụng một danh sách gen nội sinh, ngời ta đã phát hiện sự tồn tại của bốn typ “nội sinh”: (1) thể lòng ống (luminal), có đặc điểm bởi sự bộc lộ ER và các gen liên quan với đ- ờng ER, (2) thể HER2 có đặc điểm là sự bộc lộ quá mức và khuếch đại gen HER2 trên nhiễm sắc thể 17q12, (3) thể giống đáy không bộc lộ thụ thể nội tiết và HER2, trong khi bộc lộ những gen đợc tìm thấy một cách bình thờng trong khoang đáy/cơ biểu mô của vú bình thờng và (4) thể giống vú bình th- ờng, có đặc điểm bộc lộ giống nh sự bộc lộ đợc tìm thấy trong mô vú và mô
mỡ bình thờng [117]. Sau đó một phơng pháp nghiên cứu tơng tự đợc áp dụng cho những nhóm lớn bệnh nhân UTV đã phát hiện là các u lòng ống/ER (+) có thể đợc phân chia ít nhất thành hai thể là lòng ống A và lòng ống B [118].
Những nghiên cứu bổ sung đã chứng minh rằng những khác biệt giữa những ung th lòng ống A và lòng ống B trớc hết liên quan với mức độ bộc lộ của các gen liên quan với sự tăng sinh [119].
Các xét nghiệm về sinh học phân tử không phải luôn thực hiện đợc trong quá trình thực hành lâm sàng hàng ngày bởi tính phức tạp cũng nh chi phí tốn kém. Ngời ta đã tìm thấy sự tơng đồng giữa các đặc điểm của sinh học phân tử với hoá mô miễn dịch. Vì vậy, hiện nay phân loại thể bệnh học có thể dựa vào các thông tin trên hoá mô miễn dịch và lai tại chỗ huỳnh quang khi cần. Do chỉ có thông tin đầy đủ về tình trạng ER, PR, HER2 ở 79 bệnh nhân nên chúng tôi mới chỉ tạm thống kê các thể mô bệnh học theo phân loại mới.
Thể HER2 (+) chiếm tỷ lệ cao nhất (31,6%), tiếp đến thể lòng ống A (29,1%).
Thể lòng ống B/HER2 (+) và ba âm tính đều chiếm 19%. Chỉ có 1 trờng hợp
đợc xác định là thể lòng ống B/HER2 (-).